Стрептокиназа это: Стрептокиназа инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Streptokinase лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в и в/а введен. 750000 МЕ: фл. 1 шт. (13773)

Содержание

Тромболитическая терапия при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST

Опыт использования тромболитической терапии (ТЛТ) при инфаркте миокарда (ИМ) насчитывает почти 50 лет. В 1958 г. A. P. Fletcher впервые успешно осуществил введение стрептокиназы пациенту с ИМ. Дальнейшие исследования продемонстрировали пользу этого лечебного подхода на большом числе пациентов.

Рисунок 1. Составляющие системы фибринолиза и точки приложения тромболитических средств

Рисунок 2. Летальность и частота геморрагического инсульта на фоне применения стрептокиназы и альтеплазы (5).

Рисунок 3. Количество спасенных жизней на 1000 пациентов при использовании ТЛТ в зависимости от времени ее начала.

Рисунок 4. Сравнительная эффективность ранней тромболитической терапии (ТЛТ) и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) (7, 8).

Рисунок 5. Возвращение сегмента ST к изолинии через 90 минут после проведения тромболизиса альтеплазой и стрептокиназой.

Рисунок 6. Осложнения тромболитической терапии.

Первые успехи применения ТЛТ способствовали организации двух крупных многоцентровых исследований, ставших классическими. Одно из них – GISSI-1 (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi ne nell’Infarto miocardico) – было выполнено в Италии и опубликовано в 1986 г.; второе – ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) – было международным, и его результаты стали доступны в 1988 г. С начала 1990-х годов ТЛТ вошла в перечень обязательных мероприятий при ОИМ. Улучшение перфузии зоны некроза, уменьшение зоны периинфарктной ишемии за счет антеградного тока крови по артерии при удачной реперфузии, улучшение коллатерального кровообращения, уменьшение тромбообразования в левом желудочке – все это привело к снижению госпитальной летальности с 29% в 1960-е годы до 16% в 1980-е годы (1,9).

Механизм действия

Препараты для ТЛТ, используемые в настоящее время, не разрушают непосредственно фибриновый сгусток, а воздействуют на него через физиологическую систему фибринолиза (рисунок 1). Эта система разрушает нити нерастворимого фибрина до растворимых фрагментов, что приводит к лизису тромба. Физиологический процесс фибринолиза инициируется тканевыми активаторами плазминогена, которые выделяются клетками эндотелия. Активаторы плазминогена превращают плазминоген в плазмин – белок, непосредственно разрушающий фибрин путем гидролиза. Помимо фибрина, плазмин способен разрушать и другие компоненты свертывающей системы крови, такие как фибриноген, V, VIII и XII факторы, а также протромбин. Поэтому повышение уровня плазмина не только лизирует тромб, но и замедляет тромбообразование.

Тромболитические препараты влияют на систему фибринолиза при посредстве различных механизмов. Так, стрептокиназа образует комплекс с плазминогеном, в результате чего открывается его активный участок. Этот участок способствует переходу других молекул плазминогена в плазмин, что ведет к появлению комплексов стрептокиназа-плазмин, которые устойчивы к нейтрализующему воздействию a

2-антиплазмина и вызывают фибринолитический эффект.

При этом комплекс стрептокиназа-плазминоген приблизительно в одинаковой степени активирует как связанные с фибриновым тромбом, так и свободные, циркулирующие в крови молекулы плазминогена.

В отличие от стрептокиназы, рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена являются фибринспецифичными средствами, т. е. непосредственно способствуют переходу связанного с фибрином плазминогена в плазмин за счет расщепления пептидной связи.

Тромболитические препараты

В настоящее время на отечественном рынке доступны четыре тромболитических препарата: стрептокиназа (стрептаза), проурокиназа (пуролаза), альтеплаза (актилизе) и тенектеплаза (метализе). Следует отметить, что в последнее время наиболее доступный с точки зрения цены тромболитик стрептокиназа практически исчез с рынка и стал труднодоступен.

Стрептокиназа

Стрептокиназа является прямым активатором плазминогена. Это одноцепочечный полипептид, не содержащий углеводов, с молекулярной массой 47000 Д, который вырабатывается из культуры бета-гемолитического стрептококка группы С.

Период полувыведения стрептокиназы – 15-25 минут. Стрептокиназу получают из культуры бактерий, вследствие чего она обладает антигенными свойствами. В крови человека всегда обнаруживаются антитела против стрептокиназы, что связано с большой распространенностью стрептококковых инфекций в общей популяции. Титры антистрептокиназных антител быстро нарастают в течение нескольких дней после ее введения и через несколько недель достигают пика. Этот пик может в 1000 раз превышать исходные титры антител против стрептокиназы. У части больных титры антистрептокиназных антител возвращаются к исходному уровню (до ее введения) через 6 месяцев, однако во многих случаях титры этих антител остаются повышенными у больных, получавших стрептокиназу 2-4 года назад, обусловливая резистентность к повторному введению препарата, а также аллергические реакции.

Как показывают исследования, эффективность стрептокиназы может значительно варьировать, что, по-видимому, связано с различиями в титрах антистрептокиназных антител у некоторых больных. Не удивительно поэтому, что данные литературы относительно оптимальной дозы стрептокиназы у больных острым инфарктом миокарда разноречивы. В настоящее время при лечении острого ИМ стрептокиназа обычно назначается в дозе 1 500 000 ЕД, которая разводится в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы и вводится в течение 60 мин. При более быстром введении 1 500 000 ЕД препарата (за 30 мин.) эффективность тромболитической терапии, оцениваемая по частоте проходимости инфаркт-связанной коронарной артерии, увеличивается, но при этом значительно возрастает риск развития гипотонии.

По данным мета-анализа, применение стрептокиназы в первые 6 часов от момента развития ИМ спасает 30 жизней на 1000 пациентов, а при введении препарата в сроки от 7 до 12 часов – 20 жизней на 1000 пациентов (2).

Изучению эффективности стрептокиназы были посвящены 4 крупных рандомизированных исследования: GISSI-1, ISAM, ISIS-2 и EMERAS.

В исследовании GISSI-1 (3), включавшем более 11000 пациентов, было продемонстрировано, что стрептокиназа на 18% снижает госпитальную смертность при ИМ по сравнению со стандартной терапией (10,7% и 13,0% соответственно, р=0,002) и смертность в течение 1 года после ИМ (17,2% и 19,0%; р=0,008). При 10-летнем наблюдении было показано, что введение стрептокиназы спасает 19 жизней на 1000 пациентов.

В исследование ISIS-2 (4) было включено более 17000 пациентов. В группе пациентов, получавших стрептокиназу, было отмечено 25%-ное снижение смертности по сравнению с контрольной группой в течение 35 дней наблюдения. Другим важным результатом исследования было выявление положительного эффекта аспирина при его добавлении к ТЛТ стрептокиназой. В группе пациентов, получавших эти два препарата, смертность снизилась на 42% по сравнению с контрольной группой.

Проурокиназа

Проурокиназа, или одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа, обладает высокой специфичностью в отношении связанного с фибрином плазминогена (по сравнению со стрепто- и урокиназой), а также более продолжительным периодом полувыведения. Проурокиназа преимущественно активирует фибрин-связанный плазминоген, имеющий иную конформацию по сравнению с циркулирующим плазминогеном. Кроме того показано, что в области тромба проурокиназа не ингибируется специфическими ингибиторами, присутствующими в плазме крови. Сама одноцепочечная молекула проурокиназы под воздействием плазмина превращается в двухцепочечную молекулу урокиназы, более активную, чем проурокиназа. Образуется цепная реакция взаимодействия Пуролазы с плазминогеном тромба, в результате которой тромб разрушается.

Проурокиназу можно выделить из мочи и культуры клеток почек эмбриона человека, однако для клинического применения препарат обычно получают ДНК-рекомбинантным методом.

Первое сообщение о применении проурокиназы у человека сделал Van de Werf в 1986 г. В последующие годы проведен ряд крупных клинических исследований с препаратом, полученным методами генной инженерии с использованием нативной молекулы проурокиназы, – саруплазой (PASS, SESAM, COMPASS), показавших сравнимую с r-tPA эффективность.

Альтеплаза

Тканевый активатор плазминогена (альтеплаза) представляет собой сериновую протеазу с молекулярной массой 72000 Д, которая синтезируется преимущественно эндотелиальными клетками сосудов. В кровяное русло ТАП секретируется в виде одноцепочечной молекулы (молекулярная масса 70000 Д), которая превращается в двухцепочечную под действием плазмина, трипсина, калликреина или фактора Ха свертывающей системы крови. Уникальным свойством ТАП является его очень высокая избирательность в отношении связанного с фибрином плазминогена, что обеспечивает его преимущественную активацию на поверхности фибринового тромба. Правда, эта избирательность в значительной мере утрачивается, когда ТАП используется в терапевтических дозах.

ТАП не обладает антигенными свойствами и не оказывает существенного влияния на гемодинамику; пирогенные и аллергические реакции в ответ на введение ТАП встречаются редко.

Для клинического применения ТАП получают ДНК-рекомбинантным методом. Альтеплаза выпускается под патентованными названиями: активазе (activase) и актилизе (actilyse).

Экспериментальные исследования свидетельствуют о более высокой тромболитической активности ТАП по сравнению со стрепто- и урокиназой. В остром периоде ИМ комбинантный ТАП быстрее и чаще вызывает лизис окклюзирующего тромба в инфаркт-связанной коронарной артерии. ТАП более эффективно снижает раннюю смертность у больных ИМ, чем стрептокиназа, однако чаще вызывает внутричерепные кровоизлияния.

В клинической практике используется главным образом одноцепочечный рекомбинантный ТАП, или альтеплаза, период полувыведения которого составляет 4-8 минут.

Для лечения острого ИМ альтеплазу обычно назначают в общей дозе 100-150 мг в течение 3 ч, причем первые 6-10 мг препарата вводят в виде болюса в течение 2 минут. В связи с тем, что альтеплаза в общей дозе 150 мг часто вызывала геморрагические осложнения, а трехчасовая инфузия слишком поздно приводила к реканализации инфаркт-связанной коронарной артерии, в последние годы были предложены две новые схемы введения рекомбинантного ТАП.

К. Neuhaus и соавт. (1989 г.) предложили схему «ускоренного» введения рекомбинантного ТАП: 100 мг в течение 90 минут, причем первые 15 мг препарата вводят в виде болюса, затем начинают инфузию (50 мг за 30 мин. и 35 мг за остальные 60 мин.).

Схема ускоренного введения альтеплазы была успешно апробирована в одном из самых крупных из исследований по изучению эффективной тромболитической терапии при остром ИМ GUSTO-I (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries, 1993 г.). В исследовании GUSTO-I было показано, что при ускоренном введении рекомбинантного ТАП 30-дневная смертность на 15% ниже, чем при лечении стрептокиназой. На 90-й минуте после начала тромболитической терапии инфаркт-связанная коронарная артерия была проходимой у 81% больных, леченых ТАП, но лишь у 57% больных, получавших стрептокиназу, причем полная проходимость наблюдалась в 54% и 31% случаев соответственно. Учитывая, что при обычной схеме введения альтеплазы частота 90-минутной проводимости инфаркт-связанной коронарной артерии составляет в среднем 70%, результаты исследования GUSTO-I можно рассматривать как доказательство большей эффективности ускоренной схемы введения препарата.

Другая схема введения альтеплазы в остром периоде ИМ предложена J. Puruis и соавт. (1994 г.): препарат вводится в виде двух болюсов по 50 мг с интервалом между болюсами в 30 минут. При двухболюсной схеме назначения рекомбинантного ТАП 90-минутная проходимость инфаркт-связанной коронарной артерии отмечалась у 78 из 84 (93%) больных, причем полная проходимость – в 88% случаев.

Таким образом, новые схемы применения рекомбинантного ТАП при остром ИМ оказались значительно более эффективными, чем рекомендовавшаяся ранее схема трехчасового введения препарата.

При сравнительной оценке эффективности стрептокиназы и альтеплазы в исследовании GUSTO-I (5), в котором участвовало более 41000 пациентов, было показано, что на фоне применения альтеплазы 30-дневная летальность была ниже на 14% (рисунок 2) при несколько большей частоте геморрагических инсультов.

Тенектеплаза

Препарат тенектеплаза, полученный с применением рекомбинантной ДНК-технологии, является самой удачной попыткой ученых улучшить естественный человеческий ТАП за счет перемен в структуре различных участков молекулы комплиментарной ДНК. В результате структурных модификаций получена молекула с более продолжительным плазменным периодом полувыведения, повышенной специфичностью к фибрину и большей устойчивостью к ингибитору первого типа активатора плазминогена (PAI-1) по сравнению с естественным ТАП. Сравнительный анализ тенектеплазы и альтеплазы показал, что тенектеплаза не потенцирует или потенцирует в незначительной степени коллагенсенсибилизированную агрегацию тромбоцитов, вызывая снижение риска повторной окклюзии после успешного тромболизиса по сравнению с альтеплазой.

Результаты многоцентровых рандомизированных исследований ASSENT-I и ASSENT-II, опубликованные в 1999 году, показали, что оба эти тромболитичекие средства при применении у больных с инфарктом миокарда (ИМ) эквивалентно высоко эффективны. Несомненным преимуществом тенектеплазы при использовании ее у этой категории пациентов является улучшенный профиль безопасности препарата и возможность его однократного болюсного введения (9).

В исследовании ASSENT-II, в котором приняли участие 16949 пациентов с ОИМ, использовали альтеплазу в дозе 100 мг, вводимую в течение 90 минут, и тенектеплазу в дозе от 30 до 50 мг в соответствии с массой тела пациента, назначаемую в виде единичного внутривенного болюса в течение 5-10 секунд. Получены следующие результаты: показатели общей 30-дневной смертности у пациентов, получавших лечение обоими тромболитиками, практически не отличались (6,15% – при назначении альтеплазы и 6,18% – при назначении тенектеплазы), но в отношении критериев безопасности, уменьшения развития неблагоприятных побочных эффектов, риска возникновения внутричерепных кровоизлияний, нецеребральных кровотечений, лучший эффект достигнут в группе тенектеплазы, что имеет важное значение в плане улучшения эффективности и безопасности проводимой терапии.

Практическое применение тромболитической терапии

Эффективность ТЛТ сильно зависит от времени ее начала. Расширение зоны некроза при ИМ нарастает лавинообразно, поэтому так справедливо высказывание: «Время – это миокард». По данным Boersma E et al. (6), наибольшее количество жизней удается спасти при начале ТЛТ в пределах часа от возникновения симптомов ИМ (рисунок 3).

Одной из возможностей раннего начала ТЛТ является ее применение на догоспитальном этапе. Особенно это актуально в нашей стране в связи с малой распространенностью лечебных учреждений, способных выполнять экстренную ангиопластику коронарных артерий, а также в связи со значительными размерами нашей страны в сочетании со слабо развитой дорожной сетью.

Более того, несмотря на очевидные преимущества ангиопластики в сроки более 3 часов от момента возникновения симптомов ИМ, в более раннем периоде эффективность ТЛТ сопоставима с эффективностью чрескожных вмешательств на коронарных артериях, а по данным некоторых исследований, превосходит ее.

Так, по данным исследования PRAGUE-II (7) 30-дневная смертность при использовании ТЛТ в первые 3 часа от момента начала ИМ была сопоставима со смертностью пациентов, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (рисунок 4).

В исследовании CAPTIM (8) при использовании ТЛТ в первые 2 часа после начала ИМ, частота развития кардиогенного шока и 30-дневная летальность была достоверно ниже в группе ТЛТ, чем в группе ЧКВ (рисунок 4).

Таким образом, имеется реальная перспектива снижения летальности при ИМ за счет раннего использования тромболитических средств. Особенно это актуально в отношении тенектеплазы, которая может вводиться болюсно за короткий промежуток времени.

Опыт применения тромболитической терапии в отделении реанимации и интенсивной терапии Клиники кардиологии ММА им. И.М. Сеченова показывает, что даже в Москве пациентам с ИМ ТЛТ проводится в достаточно поздние сроки. Так, среди 433 пациентов, госпитализированных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в период с 2000 по 2006 год, которым была проведена ТЛТ, среднее время «боль-больница» составило 204,5±88,24 мин., а среднее время «боль-тромболизис» – 237,76±88,15 мин. При этом летальность в группе пациентов, получивших ТЛТ, составила 2,5%, а без ТЛТ – 9,7%. Следует отметить, что большинству пациентов ТЛТ не проводится именно вследствие поздней госпитализации (более 12 часов от момента начала болевого приступа).

У 34,6% пациентов в качестве тромболитика была использована стрептокиназа, у 57,5% – альтеплаза и у 7,9% – проурокиназа. При этом госпитальная летальность и частота развития ранней постинфарктной стенокардии достоверно не различалась при использовании различных препаратов (12,4% – в группе стрептокиназы и 10,0% – в группе альтеплазы). Однако полное возвращение сегмента ST к изолинии достоверно чаще наблюдалось у больных, получивших альтеплазу (рисунок 5). Следует отметить, что возвращение сегмента ST к изолинии является важным предиктором смертности пациентов с ИМ. По данным многих исследований, пациенты, у которых отсутствовала динамика сегмента ST на фоне применения ТЛТ, имели достоверно более высокую 30-дневную летальность, чем те, у кого он возвращался к изолинии.

При оценке эффективности тромболизиса в различных подгруппах было выявлено, что риск смерти и развития ранней постинфарктной стенокардии был достоверно выше у женщин, чем у мужчин (ОР 2,8; р=0,012), у пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 40% (ОР 3,5; р=0,001) и у пациентов с повторным ИМ (ОР 4,0; р=0,0001).

Осложнения ТЛТ возникали относительно редко (рисунок 6). Наиболее часто на фоне применения ТЛТ возникали геморрагические осложнения (около 6% случаев, независимо от типа тромболитика). При этом не было зарегистрировано кровотечений, потребовавших хирургического вмешательства или гемотрансфузии. Частота геморрагических инсультов была недостоверно ниже при применении альтеплазы, чем при применении стрептокиназы (0% и 2% соответственно).

Сегодня ТЛТ входит во все стандарты и рекомендации по лечению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST. И хотя в последние годы все шире внедряются чрескожные коронарные вмешательства, до повсеместного их применения в нашей стране еще очень далеко, поэтому роль ТЛТ в спасении жизни пациентов с ИМ остается главенствующей. И здесь стоит особо подчеркнуть, что помимо широкого внедрения ТЛТ в клиническую практику больниц (а на сегодняшний день далеко не все российские стационары применяют ТЛТ при ИМ), важным является как можно более раннее назначение тромболитиков. Последнее достижимо только путем использования тромболитических препаратов на догоспитальном этапе, и здесь актуально не только обучение врачей показаниям и противопоказаниям к проведению ТЛТ, но и соответствующее оснащение бригад «Скорой медицинской помощи» необходимой аппаратурой – кардиографами, дефибрилляторами и системами мониторирования.

Стрептокиназа — Streptokinase — qaz.wiki

Стрептокиназа ( СК ) — это тромболитический препарат и фермент . В качестве лекарства он используется для разрушения тромбов в некоторых случаях инфаркта миокарда (сердечного приступа), тромбоэмболии легочной артерии и артериальной тромбоэмболии . Тип сердечного приступа, при котором он используется, — это инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST). Его вводят путем инъекции в вену .

Побочные эффекты включают тошноту, кровотечение, низкое кровяное давление и аллергические реакции . Повторное использование в течение жизни не рекомендуется. Несмотря на то, что не было обнаружено никакого вреда при использовании во время беременности , он не был хорошо изучен в этой группе. Стрептокиназа относится к семейству антитромботических препаратов и работает, включая фибринолитическую систему .

Стрептокиназа была открыта в 1933 году из бета-гемолитических стрептококков . Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Его больше нет в продаже в США.

Медицинское использование

Если чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) невозможно в течение 90–120 минут после первого контакта, рекомендуется вводить стрептокиназу внутривенно как можно скорее после начала инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST). Поскольку стрептокиназа является бактериальным продуктом, организм может выработать к ней иммунитет. Поэтому рекомендуется не использовать этот препарат повторно через четыре дня после первого приема, поскольку он может быть не таким эффективным, а также может вызвать аллергическую реакцию . По этой причине его обычно назначают только при первом сердечном приступе. Дальнейшие тромботические явления можно лечить тканевым активатором плазминогена (tPA) . Передозировку стрептокиназы или tPA можно лечить с помощью аминокапроновой кислоты .

Противопоказания

Абсолютное

Любое предшествующее внутричерепное кровоизлияние
Известное структурное поражение сосудов головного мозга (например, артериовенозная мальформация )
Известный рак внутри черепа (первичный или метастатический)
Ишемический инсульт более 4,5 часов и менее 3 месяцев назад
Подозрение на расслоение аорты
Активное кровотечение или кровотечение, кроме менструации
Значительная закрытая голова или травма лица в течение 3 месяцев
Внутричерепная или интраспинальная операция в течение 2 месяцев
Сильное неконтролируемое высокое кровяное давление (не поддается неотложной терапии)
Для стрептокиназы, предшествующее лечение в течение предыдущих 6 месяцев

Родственник

История хронической, тяжелой, плохо контролируемой гипертензии
Значительная гипертензия при поступлении (САД> 180 мм рт. Ст. Или ДАД> 110 мм рт. Ст.)
История перенесенного ишемического инсульта более 3 месяцев назад
Слабоумие
Известная внутричерепная патология, не имеющая абсолютных противопоказаний.
Травматическая или длительная (> 10 мин) СЛР
Серьезная операция менее трех недель назад
Недавнее (в течение 2-4 недель) внутреннее кровотечение
Проколы сосудов без сжатия
Активная язвенная болезнь
Пероральная антикоагулянтная терапия

Механизм действия

Семейство стафилокиназ / стрептокиназ

Структура стафилокиназы, активатора плазминогена.

Идентификаторы

Условное обозначение

Стафилокиназа

Pfam

PF02821

ИнтерПро

IPR004093

SCOP2

2sak / SCOPe / SUPFAM

Доступные белковые структуры:
Pfam	структуры / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum	резюме структуры
PDB	1bml , 1bui , 1c4p , 1c76 , 1c77 , 1c78 , 1c79 , 1l4d , 1l4z , 1qqr , 1ssn , 2sak

Предлагаемый противоион для Asp740 — Lys698 создает солевой мостик. Фильм о ферментном механизме субстрата

Стрептокиназа принадлежит к группе лекарств, известных как фибринолитики , и комплексы стрептокиназы с человеческим плазминогеном могут гидролитически активировать другой несвязанный плазминоген, активируясь через разрыв связи с образованием плазмина . Есть три домена стрептокиназы, обозначенные α (остатки 1–150), β (остатки 151–287) и γ (остатки 288–414). Каждый домен связывает плазминоген, хотя ни один из них не может активировать плазминоген независимо.

Плазмин вырабатывается в крови для расщепления фибрина , основного компонента тромбов крови , тем самым растворяя сгустки после того, как они выполнили свою задачу по остановке кровотечения. Дополнительное производство плазмина, вызванное стрептокиназой, разрушает нежелательные сгустки крови, например, в легких (тромбоэмболия легочной артерии). Обычно плазминоген активируется протеолизом связи Arg561 — Val562. Аминогруппа Val562 затем образует солевой мостик с Asp740, который запускает конформационные изменения, продуцирующие активную протеазу плазмин. Когда присутствует стрептокиназа, она связывается с плазминогеном с образованием комплекса (стрептокиназа · плазминоген), который превращает субстратный плазминоген в плазмин. Остатки 1-59 стрептокиназы регулируют ее способность индуцировать активный центр в связанном плазминогене по непротеолитическому механизму и активировать субстратный плазминоген фибриннезависимым образом. Этот комплекс впоследствии перестраивается в активный комплекс, хотя связь Arg561-Val562 остается интактной. Следовательно, другой остаток должен замещать свободную аминогруппу Val562 и обеспечивать противоион для Asp740 в этом активном комплексе. Было предложено два кандидата на этот противоион: Ile1 стрептокиназы и Lys698 плазминогена. Делеция Ile1 стрептокиназы заметно подавляет его способность индуцировать активный сайт в плазминогене, что подтверждает гипотезу о том, что установление солевого мостика между Ile1 стрептокиназы и Asp740 плазминогена необходимо для стрептокиназы, чтобы индуцировать активный сайт в плазминогене по непротеолитическому механизму. . В отличие от замен Ile1, мутации Lys698 также снижали константу диссоциации стрептокиназного комплекса в 15-50 раз. Эти наблюдения предполагают, что Lys698 участвует в образовании исходного комплекса стрептокиназа-плазминоген.

Биология

Стрептокиназа естественным образом вырабатывается Streptococci spp. бактерии, которые используют этот фермент для разрушения сгустков крови, чтобы они могли распространяться из первоначального очага инфекции. Он также может активировать фибрин .

По функциям и структуре он похож на стафилокиназу (Sak), обнаруженную в Staphylococcus aureus . Стафилокиназа считается фактором вирулентности, хотя ее присутствие после возникновения инфекции фактически снижает тяжесть заболевания. Оба фермента переносятся фагами.

История

После многих лет работы вместе со своим учеником Солом Шерри Уильям С. Тиллетт открыл стрептокиназу в 1933 году. Первоначально использовавшаяся для лечения фибринозного плеврального экссудата, гемоторакса и туберкулезного менингита, ее роль в развитии острого инфаркта миокарда была случайной.

Исследование

Стрептокиназа может найти применение для предотвращения послеоперационных спаек , частого осложнения хирургических вмешательств, особенно абдоминальной хирургии ( аппендэктомия , камни в желчном пузыре , гистерэктомия и т. Д.). Одно исследование на животных моделях (крысах) показало, что при использовании с мембранным препаратом PHBV — система доставки, она была на 90 процентов эффективна в предотвращении спаек. Однако клинические испытания не показали его эффективности на людях.

Маркетинг

Он продается в Чили как Streptase компанией Alpes Selection по лицензии CSL Behring Germany.

Доступен во Вьетнаме под названием Mutose. Доступно на Кубе, Венесуэле, Эквадоре и других странах Латинской Америки под торговой маркой Heberkinasa, коммерциализируется Heber Biotech, Гавана , Куба . Доступен в Индии под названием STPase от Cadila Pharmaceuticals и Myokinase от Biocon Limited .

внешние ссылки

«Стрептокиназа» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.

Минимизация посттравматического кровотечения при тромболитической терапии путем системного введения фибрин-мономера в эксперименте | Вдовин

Актуальность. Поиск эффективных и безопасных лекарственных средств, обладающих системным кровоостанавливающим действием, актуален. Ранее мы получили экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что фибрин-мономер в низкой дозе способен минимизировать посттравматическое кровотечение, не приводя к активации свертывания крови в общей циркуляции.

Цель. Изучить системные гемостатические и гемостазиологические эффекты фибрин-мономера при его профилактическом внутривенном введении на фоне активации фибринолиза стрептокиназой.
Методы. В плацебо-контролируемом исследовании на кроликах-самцах проводили активацию фибринолиза путем внутривенного введения стрептокиназы в дозе 150 000 МЕ/кг. Фибрин-мономер вводили внутривенно в дозе 0,25 мг/кг за 1 ч до травмы печени, транексамовую кислоту в качестве препарата сравнения — в дозе 15 мг/кг за 30 мин до травмы. После нанесения дозированной травмы оценивали кровопотерю и ее темп. Учитывали данные исследования числа тромбоцитов в крови, активированного парциального тромбопластинового времени, тромбинового времени, концентрации фибриногена и результаты ротационной тромбоэластометрии крови.

Результаты. Применение фибрин-мономера и транексамовой кислоты на фоне активации фибринолиза стрептокиназой снижало объем кровопотери в 11,0 и 15,4 раза соответственно, а ее темп в 3,8 раза, по сравнению с группой плацебо, получавшей тот же фибринолитик. Введение стрептокиназы во всех случаях сопровождалось уменьшением концентрации фибриногена на 23,0–30,0% от исходного уровня, без изменения результатов активированного парциального тромбопластинового и тромбинового времени. Гемостатические эффекты фибрин-мономера и транексамовой кислоты in vivo фиксировались на фоне сохранения плотностных свойств сгустка крови (амплитуда сгустка, максимальная плотность сгустка и амплитуда тромбоэластограммы через 10 мин при тромбоэластометрии) несмотря на введение стрептокиназы, тогда как в группе с плацебо наблюдалось выраженное снижение данных параметров.

Заключение. Системные гемостатические эффекты фибрин-мономера в дозе 0,25 мг/кг при активации фибринолиза стрептокиназой близки к эффектам транексамовой кислоты. Это дает основание для рассмотрения фибрин-мономера в качестве перспективного гемостатического препарата для минимизации кровотечений, связанных с тромболизисом.

Поступила в редакцию 18 декабря 2019 г. Принята к печати 22 января 2020 г.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование выполнено за счет средств гранта РФФИ (№ 18-415-220001) и ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России.

Вклад авторов
Концепция и дизайн работы: А.П. Момот, В.М. Вдовин, И.И. Шахматов
Сбор данных: В.М. Вдовин, Д.А. Орехов, В.О. Красюкова, Н.А. Лычёва, Д.А. Момот, В.Е. Чернусь, В.В. Теряев
Анализ и интерпретация данных: А.П. Момот, В.М. Вдовин
Написание статьи: В.М. Вдовин, А.П. Момот
Редактирование статьи: А.П. Момот, В.М. Вдовин
Статистическая обработка данных: В.М. Вдовин
Утверждение окончательного варианта статьи: все авторы

Стрептокиназа инструкция по применению, цена, аналоги, показания, совместимость, отзывы

Архангельская областьАстраханская областьБрянская областьВладимирская областьВолгоградская областьВологодская областьВоронежская областьИвановская областьКалужская областьКировская областьКостромская областьКраснодарский крайКрасноярский крайКурская областьЛипецкая областьМосковская областьМурманская областьНижегородская областьНовгородская областьНовосибирская областьОмская областьОрловская областьПсковская областьРеспублика БашкортостанРеспублика КарелияРеспублика КомиРеспублика Марий ЭлРеспублика МордовияРеспублика ТатарстанРеспублика ЧувашияРязанская областьСмоленская областьТамбовская областьТульская областьЯрославская область

Архангельск Котлас Северодвинск

Брянск Новозыбков

Владимир Вязники Гусь-Хрустальный Ковров Кольчугино Муром

Волгоград Волжский Камышин

Вологда Сокол Череповец

Иваново Кинешма Родники Шуя

Калуга Обнинск

Волгореченск Кострома Нерехта

Новороссийск Туапсе

Железногорск Курск

Грязи Елец Липецк

Апатиты Мурманск Североморск

Ардатов Арзамас Балахна Богородск Бор Выкса Городец Дальнее Константиново Дзержинск Дивеево Заволжье Красные Баки Кстово Кулебаки Лысково Навашино Нижний Новгород Новинки Павлово Саров Семенов Сергач Урень Чкаловск Шахунья

Великий Новгород Старая Русса

Великие Луки Псков

Мелеуз Салават Стерлитамак Уфа

Волжск Йошкар-Ола Медведево

Ковылкино Рузаевка Саранск

Альметьевск Казань Лениногорск Нижнекамск

Алатырь Канаш Новочебоксарск Чебоксары Шумерля

Десногорск Сафоново Смоленск Ярцево

Алексин Ефремов Тула

Рыбинск Тутаев Ярославль

Выбрать

Стрептокиназа — Справочник химика 21

В качестве лекарственных средств применяют гидролазы гиа-луронидазу (она может быть микробного и животного происхождения, например, лидаза), протеазы, липазы, амилазу, из других классов — Ь-аспарагиназу, стрептазу в составе препарата стрепто-деказы, стрептокиназу и др. [c.459]

Известно, что очень активный активатор плазминогена вырабатывается гемолитическим стрептококком. Этот активатор получил название стреп-токиназы. Следует, однако, напомнить, что стрептокиназа в обычных условиях в крови отсутствует. [c.472]

Ферменты широко используют в медицине, например в заместительной терапии в составе лечебных препаратов. Пероральное введение фенилаланин-аммиак-лиазы снижает уровень фенилаланина в крови при фенилкетонурии. Протеолитические ферменты, амилазу и липазу применяют при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени. В последние годы накопились данные об эффективности пррпленения протеиназ в энзимотерапии злокачественных новообразований. Это объясняется большей проницаемостью мембран раковых клеток для гидролитических ферментов в сравнении с нормальными клетками, благодаря чему опухолевые клетки быстро лизируются при введении смеси протеиназ (препарат папайотин ). Протеолитические ферменты — плазмин и активирующие его стрептокиназу и урокиназу используют для растворения тромбов в кровеносных сосудах коллагеназу — для рассасьгаания рубцовых образований эластазу — для задержки развития атеросклероза лизоцим — для лечения конъюнктивитов дезоксирибонуклеазу из стрептококка (стрегггодорназа) — для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и роговицы глаза. [c.75]

Иммобилизованные ферменты имеют огромное значение для медицины. В частности, большой рынок сбыта занимают тромбо-литические ферменты, предназначенные для борьбы с сердечнососудистыми заболеваниями. Так, в отечественную клиническую практику внедрен препарат стрептодеказа , содержащий стрептокиназу — активатор предшественника протеиназы плазмина, предотвращающий образование тромба в кровеносной системе. [c.102]

Исследования последних лет дают основание считать, что введение плазмина в сочетании с гепарином (антитромбином) может быть эффективным не только при лечении тромбоза легочной артерии, тромбофлебитов, но и при лечении инфаркта миокарда, если вводить эти препараты в первые часы после начала болезни. В качестве фибринолитических препаратов при инфаркте миокарда можно использовать также активаторы плазминогена — урокиназу и стрептокиназу. [c.607]

Препараты фибринолизина могут быть получены путем активации профибринолизина различными ферментами (стрептокиназа, стафнлокиназа, трипсин, урокиназа). Препараты фибринолизина, получаемые за границей при активации профибринолизина стрептокиназой (специфическим ферментом, выделенным из р-гемолитического стрептококка), выпускаются в продажу под названиями Ас1азе, ТЬготЬо1уз1П и др. (Эти препараты, по-видимому, содержат частично свободную стрептокиназу). [c.136]

Предупреждение закупорки вен сгустками крови (тромбами) повлечет за собой снижение смертности от инфаркта миокарда. Из многих веществ, которые могут рассасывать тромбы, представляет интерес фермент стрептокиназа, получаемый из фильтратов обычных стрептококковых щтаммов. Его химическая структура еще досконально не выяснена. Установлено, что он особенно пригоден для терапевтического лечения свежих тромбов, однако может разрушать и застарелые сгустки крови (максимум за 4 дня). Ожидают, что около 1980 г. появятся химикалии, которые окажутся еще более эффективными при лечении старых тромбов. [c.332]

В эту товарную позицию также входят диагностические реактивы микробного происхождения, кроме оговоренных в примечании 4 (г) к данной группе — смотри товарную позицию 3006. Эта товарная позиция не включает ни ферменты (сычужный фермент, амилаза и др.), даже если они имеют микробное происхождение (стрептокиназа, стрептодорназа и др.) (товарная позиция 3507), ни мертвые одноклеточные микроорганизмы (за исключением вакцин) (товарная позиция 2102). [c.253]

Так, связывание с поверхностью полиэтилентерефталата и фторсодержащих полимеров фермента трипсина увеличивает время тромбообразования (опыты на животных) до 3-6 месяцев [102]. Предложено связывать с синтетическими полимерами — полиэтилентерефталатом, полиамидами, полиуретанами, сщитым коллагеном, полигликолевой кислотой — такие ферменты, как стрептокиназа, урокиназа, а также плазмино-ген — предшественник фермента плазмина, способного расщеплять фибрин, и др. [103]. Положительные результаты дала совместная иммобилизация трипсина и гепарина [129]. [c.70]

Фибринолизиноген нревращается в фибринолизин и при обработке сыворотки крови органическими растворителями (хлороформом и др.). Это превращение наблюдается и при физиологических условиях, например, при эмоциональном возбуждении, физических упражнениях, при введении в организм адреналина. У бактерий обнаружен фермент — стрептокиназа, активирующий превращение плазминогена в фибринолизин. [c.523]

Концентрация активаторов плазминогена повышается при ряде заболеваний, в том числе при некоторых формах рака и при шоке. Антиплазминовая активность, обусловленная а,-антитрипсином и а2-ингибитором плазмина, может снижаться при циррозе печени. Некоторые бактериальные продукты. например стрептокиназа, способны активировать плазминоген без расщепления его молекулы и могут быть ответственны за диффузные кровоизлияния, наблюдаемые иногда у больных с диссеминированными бактериальными инфекциями. [c.330]

Когда я перешел из общей терапии в кардиологию, проблема поиска антикоагулирующих и фибринолитиче-ских препаратов довольно бурно обсуждалась в научной литературе. Американские исследователи, например, искали способы активизировать фибринолизин, который в плазме крови содержится в недеятельной форме профермента . Позднее они создали такой препарат — стрептокиназу его получают из культуры определенной разновидности бактерий—стрептококков. Мне же виделся более действенным другой путь — вводить в кровяное русло пациента фибринолизин, извлеченный из донорской крови. [c.201]

Результаты начали получаться много лучше прежних, но, увы, еще не такие, какие нужны в каждом случае. Протеолитические ферменты все же слишком быстро разрушали и фибринолизин и стрептокиназу. Надо было защитить препарат от защитной реакции организма, и здесь пришлось искать помощи у современной химии и биохимии. [c.203]

В этой новой нашей лаборатории группа, которую возглавляет химик В. Торчилин, стала заниматься проблемой иммобилизации ферментов, то есть связывания — например, фибринолизина пли стрептокиназы — с поверхностью частиц специального вещества-носителя, которое защитит препарат от разрушения протеолитиче-скнми факторами. [c.204]

Оз-ингибитором плазмина, может снижаться при циррозе печени. Некоторые бактериальные продукты, например стрептокиназа, способны активировать плазминоген без расщепления его молекулы и могут быть ответственны за диффузные кровоизлияния, наблюдаемые иногда у больных с диссеминированными бактериальными инфекциями. [c.330]

При терапии злокачественных новообразований используют бактериальную L-аспарагиназу, превращающую L-аспарагин, необходимый лейкозным клеткам, в L-аспарагиновую кислоту, в результате чего рост опухоли значительно замедляется. Тром-болитическими свойствами обладают протеиназы террилитин и стрептокиназа, имеющие микробное происхождение. [c.375]

Широкое применение микробных полисахаридов в фармацевтической, парфюмерной, пищевой и других отраслях промышленности определяется их свойствами вязкостью, реологическими характеристиками, способностью к набуханию, взаимодействием с определенными структурами. В фармацевтике они используются в качестве основы для изготовления лекарственных форм как мягчители, эмульгаторы и стабилизаторы суспензий, как склеивающие агенты и разрыхлители в мазях, пилюлях, таблетках. Они обеспечивают длительную устойчивость лекарственных препаратов, стабилизируют и пролонгируют их действие. На базе некоторых микробных полисахаридов (аубазидан, декстран) созданы стабильные в течение нескольких лет лекарственные препараты бутадиона, серы, сульфаниламидов, суспензии сульфата бария для рентгеноскопии и др. Макромолекуляр-ные конъюгаты модифицированных декстранов с ферментами (стрептокиназой, трипсином, фибринолизином) пролонгируют активность ферментов и снижают их аллергизирующее действие. [c.407]

Наибольшие успехи достигнуты в двух направлениях лечении острой сердечной недостаточности и терапии раневых процессов. Еще несколько лет назад А. П. Флетчер — один из виднейших исследователей терапии процессов тромбообразования — писал, что многие осложнения, связанные с применением стрептокина-зы — активатора плазминогена, были бы сняты, если бы удалось иммобилизовать ее с сохранением физиологической активности. Большим успехом следует назвать практическое внедрение в отечественную клиническую практику препарата Стрептодеказа . Он представляет собой иммобилизованную на полисахариде стрептокиназу-белок, способствующий активации плазминогена, естественного предшественника протеиназы плазмина, предотвращающего образование тромба в кровеносной системе. Стрепто- [c.131]

Аминокислоты Пептиды Белки (1985) — [ c.428 ]

Биологическая химия Изд.3 (1998) — [ c.606 ]

Аффинная хроматография (1980) — [ c.327 ]

Полимеры медико-биологического назначения (2006) — [ c.70 ]

Биохимия Издание 2 (1962) — [ c.523 ]

Биохимия человека Т.2 (1993) — [ c.330 ]

Биохимия человека Том 2 (1993) — [ c.330 ]

Химия протеолиза Изд.2 (1991) — [ c.2 , c.67 , c.212 ]

Основы биохимии (1999) — [ c.140 ]

Клиническая фармакология (1996) — [ c.264 ]

Лекарства 20 века (1998) — [ c.106 , c.197 , c.262 ]

Лекарства для растворения тромба в легочной артерии (сгустка крови в легких)

Актуальность

Тромбоэмболия легочной артерии – это потенциально смертельное образование сгустка крови, который блокирует главную артерию легких, увеличивает нагрузку на правые отделы сердца и влияет на кровообращение в целом. Пациенты в этом состоянии подвержены риску новой эмболии (рецидива). В случае массивной тромбоэмболии легочной артерии срочно требуется лечение для восстановления кровотока. Гепарин разжижает кровь, но более новые лекарства, которые активно разрушают сгустки крови (тромболитики), могут действовать быстрее и эффективнее. Среди этих лекарств – стрептокиназа, урокиназа и рекомбинантный тканевой активатор плазминогена. Основное осложнение этого лечения – кровотечение.

Основные результаты

Авторы обзора провели поиск литературы и включили в это обновление 18 исследований (доказательства актуальны на 16 апреля 2018 года). В этих испытаниях участвовали 2197 взрослых с эмболией легочной артерии, которые в случайном порядке были распределены в группы для получения тромболитического средства с последующим применением гепарина, только гепарина, гепарина и плацебо или хирургического вмешательства. Мы смогли объединить данные 17 клинических испытаний с участием 2167 пациентов. Тромболитики, судя по всему, снижали вероятность смерти или рецидива тромбоэмболии, в сравнении с гепарином. Однако после исключения 4 исследований очень низкого качества эта польза исчезла. С другой стороны, тромболитики вызывали больше побочных эффектов, включая массивные и незначительные кровотечения (геморрагические события) и инсульт, чем один гепарин. Согласно ограниченной информации из 5 испытаний, тромболитики лучше восстанавливали кровоток в легких; в 7 включенных испытаниях было показано, что они могут улучшить функцию сердца.

Качество доказательств

Качество доказательств было низким из-за ряда важных ограничений дизайна, потенциального влияния фармацевтических компаний и небольшого размера выборок. Нам нужны более крупные и тщательные испытания, чтобы выяснить, полезна ли тромболитическая терапия при эмболии легочной артерии.

ОПТИМИЗАЦИЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ СТРЕПТОКИНАЗОЙ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

ВВЕДЕНИЕ

Тромболитическая терапия (ТЛТ) при остром инфаркте миокарда (ОИМ) была впервые применена в клинической практике почти 50 лет назад. Однако необходимость широкого клинического использования тромболитических препаратов при этой патологии была всеми признана лишь после 1989 г., когда были опубликованы и обобщены результаты ряда крупных многоцентровых клинических исследований. Основной вывод — эффективная ТЛТ позволяет снизить риск смерти на 10–50%. ТЛТ является одним из главных методов лечения при инфаркте миокарда (ИМ), что позволяет снизить летальность при ОИМ до 5–7% (Vahanian A., 1996).

Так, в рандомизированных исследованиях эффективности тромболитических препаратов по сравнению с плацебо или одного фибринолитического средства по сравнению с другим приняли участие свыше 150 000 пациентов. Благоприятное влияние фибринолитической терапии у пациентов, у которых после проявления симптомов ИМ прошло не более 12 ч, довольно убедительно. По данным метаанализа Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group (1994) у пациентов, которые поступают в клинику в течение 6 ч после проявления симптомов, с элевацией сегмента ST или блокадой ножки пучка Гиса введение тромболитических средств позволяет предотвратить приблизительно 30 случаев смерти на 1000 пролеченных пациентов, а между 7-м и 12-м часом после проявления симптомов — 20 случаев смерти на 1000 пациентов. Убедительных доказательств эффективности ТЛТ в более поздние сроки (после 12 ч) нет (Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group, 1994).

Польза ТЛТ является наибольшей, когда она осуществляется в наиболее ранние сроки после проявления симптомов. Анализ исследований с привлечением свыше 6000 пациентов свидетельствует, что при проведении тромболизиса на догоспитальном этапе ранняя смертность снижалась на 15–20%. При задержке введения тромболитиков на каждый час количество случаев смерти увеличивалось на 1,6 на 1000 леченых пациентов. Таким образом, несмотря на то что временной интервал ограничен 12 ч, более эффективным является проведение тромболизиса в более ранние сроки — желательно в течение 6 ч (van Domburg R.T. et al., 2005).

ТЛТ может сопровождаться нежелательными реакциями, вероятность возникновения которых во многом зависит от учета абсолютных и относительных противопоказаний, выбора препарата и метода терапии. Самым частым осложнением ТЛТ являются реперфузионные аритмии (отмечаются у 20–60% больных), которые одновременно косвенно свидетельствуют о ее эффективности. Наиболее тяжелыми осложнениями являются внутричерепные кровоизлияния (0,5–1%) и серьезные нецеребральные кровотечения. Также назначение тромболитиков может ассоциироваться с гипотензией, аллергическими реакциями. Реокклюзию коронарной артерии, часто протекающую бессимптомно, выявляют в 15–20% случаев. У части больных реокклюзия проявляется возобновлением ангинозной боли и ухудшением гемодинамики (Khan I.A., Gowda R.M., 2003).

Общеизвестно, что успешная реперфузия инфарктсвязанной коронарной артерии, исходя из концепции «открытой артерии», сопровождается ограничением размера ИМ, снижением степени сократительной дисфунции левого желудочка (ЛЖ) и как следствие коррелирует с благоприятным клиническим течением заболевания. В результате коронарная реперфузия стала стандартом лечения при ОИМ с подъемом сегмента ST (Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group, 1994).

Вместе с тем при проведении системного тромболизиса однозначно оценить эффективность вмешательства, необходимую для принятия правильной дальнейшей тактики лечения, часто затруднительно, поскольку рутинный ангиографический контроль состояния инфарктсвязанной артерии, так называемый золотой стандарт, невыполним по экономическим и техническим причинам. Поэтому проведено много исследований, направленных на разработку неинвазивных способов оценки успешности/неуспешности реперфузионной терапии. Наибольший интерес представляют критерии, оценка с помощью которых является незатруднительной, непродолжительной и выполнима у постели больного. Такими критериями считаются: быстрое купирование ангинозной боли, быстрая эволюция изменений электрокардиограммы (ЭКГ), в первую очередь снижение сегмента ST, ускоренное вымывание кардиоспецифических ферментов, реперфузионные аритмии (Амосова Е.Н. и соавт., 1999). По мнению большинства исследователей, разрешение элевации сегмента ST в качестве маркера успешной реперфузии является наиболее простым и удобным (Schroder R. et al., 1995).

В последние десятилетия были достигнуты значительные успехи как в изучении механизмов тромбообразования и фибринолиза, так и в разработке новых, более эффективных тромболитических, антикоагулянтных и антитромбоцитарных препаратов (Lopez-Sendon J. et al., 1995). Мы изучали эффективность ТЛТ с применением стрептокиназы (препарата Строкиназа производства «Bharat Serums & Vaccines Limited», Индия) и совершенствование ТЛТ путем дополнительного назначения ингибитора липоксигеназы кверцетина (препарата Корвитин производства Борщаговского химико-фармацевтического завода, Украина, Киев) внутривенно. Как показано в ряде экспериментальных и клинических работ, Корвитин обладает мембраностабилизирующим эффектом, угнетает фосфолипазу А2, является мощным антиоксидантом, модулирует уровень оксида азота. Наряду с защитой от ишемического и реперфузионного повреждения, препарат ограничивает повреждение миокарда (Максютіна Н.П. та співавт., 2000).

объект и методы исследования

В исследование включено 60 больных в возрасте от 37 до 70 лет (средний возраст — 55,4±0,8 года) с ОИМ и элевацией сегмента ST на ЭКГ, госпитализированных в первые 6 ч от начала развития симптомов заболевания (в среднем через 3,1± 0,12 ч). Диагноз устанавливали на основании клинической картины (типичного болевого синдрома длительностью более 20 мин), электрокардиографических (элевация сегмента ST ≥2 мм у больных с передней локализацией ИМ и ≥1 мм с задней локализацией) и биохимических критериев (повышение уровня кардиоспецифических ферментов). Всем больным проведено базисное лечение, включавшее назначение дезагрегантов, блокаторов β-адренорецепторов, антикоагулянтов, нитратов, глюкозо-инсулин-калий-магниевой смеси. У 70% больных применяли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. При наличии показаний назначали диуретики, наркотические анальгетики, антиаритмические средства. У всех больных провели ТЛТ Строкиназой в дозе 1 500 000 МЕ. Время от поступления больного в стационар до начала тромболитической терапии составляло в среднем 27,5±0,17 мин. Строкиназу вводили внутривенно в дозе 1 500 000 МЕ в 100 мл 0,9% натрия хлорида, длительность инфузии составляла 30–60 мин (в среднем 38,9± 0,14). Лимитирующим фактором скорости введения Строкиназы было снижение артериального давления.

Путем случайной выборки (в порядке последовательности поступления) сформировано 2 группы больных, не имевших статистически значимых отличий по исходным клинико-анамнестическим данным и применявшейся базисной терапии. В 1-ю группу включены 20 больных, которым дополнительно к базисной терапии вводили Корвитин: в 1-е сутки — внутривенно в дозе 0,5 г в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 15–20 мин при госпитализации, через 2 и 12 ч; на протяжении 2–3 суток Корвитин вводили 2 раза в сутки в дозе 0,5 г с интервалом 12 ч; на 4–5-е сутки — 1 раз в сутки однократно в дозе 0,25 г (патент Украины № 127111). Во 2-ю (контрольную) группу включены 40 больных, которые не получали Корвитин (табл. 1).

Таблица 1

Исходные показатели больных, включенных в исследование

Показатель	1-я группа	2-я группа	Статистическая значимость различий
Время от начала ОИМ (мин)	205,3±23,4	191,3±12,8	НЗ*
Передняя локализация ОИМ	9 (45,0%)	17 (42,5%)	НЗ
Задняя локализация ОИМ	11 (55,0%)	23 (57,5%)	НЗ

*Различия статистически незначимы.

В исследовании оценивали эффективность тканевой реперфузии по разрешению элевации сегмента ST (Ribichini F. et al., 2004). Использовали анализ одного отведения с наибольшей исходной элевацией сегмента ST (Schroder K. et al., 2003). Критерием эффективности реперфузии при инфаркте нижней стенки ЛЖ служило снижение сегмента ST на ≥70% от исходной величины, при инфаркте передней локализации — ≥50% (de Lemos J.A. et al., 2000). Указанные пороговые величины применяли для сравнения трех ЭКГ, выполненных перед началом ТЛТ, на 60-й и 180-й минутах. Методом двухмерной эхокардиографии на аппарате «Medison SonoAce-9900» в первые 10 сут заболевания изучали параметры внутрисердечной гемодинамики.

Статистический анализ материала проводили с использованием критерия Стьюдента и парного критерия Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Данные представлены в виде М±m.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среднее время госпитализации больных составило 195,8±10,3 мин от начала развития симптомов ОИМ. Исходная элевация сегмента ST составила 3,93±0,39 мм. Через 60 мин после начала проведения ТЛТ снижение сегмента ST отмечалось у 41 (68,3%) пациента, у 8 (13,3%) больных отсутствовала любая динамика, а у 11 (18,3%) сегмент ST повышался по сравнению с исходными данными. На 180-й минуте элевация сегмента ST у всех обследованных составила 1,63±0,22 мм, то есть снизилась на 58,5%. Стойкое снижение сегмента ST отмечено у 58 (96,7%) пациентов, тогда как диагностически значимое согласно приведенным выше критериям — у 32 (53,3%) больных и лишь у 2 (3,3%) динамика сегмента ST отсутствовала. Эти данные сопоставимы с результатами исследований (Ross A.M. et al., 1998), где установлено, что даже при применении агрессивных схем ТЛТ с использованием тканевого активатора плазминогена коронарный кровоток градации TIMI 3 достигается лишь у 50–60% пациентов.

Далее мы провели анализ показателей исследуемых групп. Среднее время поступления больных в стационар после развития симптомов ОИМ значимо не различалось (см. табл. 1). Исходная элевация сегмента ST в 1-й группе составила 3,82± 0,38 мм, в контрольной — 3,99±0,38 мм. Через 60 мин от начала проведения ТЛТ в 1-й группе сегмент ST снизился у 13 (65%) пациентов, отсутствовала любая динамика у 3 (15%) пациентов, повышение сегмента ST отмечалось у 4 (20%). В контрольной группе снижение сегмента ST выявлено у 28 (70%) пациентов, динамика отсутствовала у 5 (12,5%) больных, отмечалось дальнейшее повышение сегмента ST у 7 (17,5%). Диагностически значимое снижение сегмента ST в эти сроки отмечено всего лишь у 3 (15%) и 3 (7,5%) пациентов обеих групп (табл. 2).

На 180-й минуте в 1-й группе сегмент ST снизился до 1,53±0,44 мм (на 59,9%). Стойкое снижение сегмента ST отмечено у всех пациентов, диагностически значимое — у 13 (65%). В контрольной группе сегмент ST снизился до 1,68±0,24 мм (на 57,9%). Снижение сегмента ST выявлено у 38 (95%) пациентов, отсутствовали изменения у 2 (5%), диагностически значимое снижение отмечено у 19 (47,5%), что значимо ниже, чем в 1-й группе (p<0,05).

Таблица 2

Динамика сегмента ST у больных ОИМ на фоне ТЛТ

Группа	Время от начала ОИМ, мин	Исходная элевация, мм	Диагностически значимое снижение на 60-й минуте, количество пациентов	Элевация на 180-й минуте, мм	Диагностически значимое снижение на 180-й минуте, количество пациентов
Все больные (n=60)	195,8±10,3	3,93±0,39	6 (10,0%)	1,63±0,22	32 (53,3%)
1-я (n=20)	205,3±23,4	3,82±0,38	3 (15%)	1,53±0,44	13 (65%)*
2-я (n=40)	191,3±12,8	3,99±0,38	3 (7,5%)	1,68±0,24	19 (47,5%)

*Различия показателей между группами статистически значимы (p<0,05).

Другой аспект, который мы анализировали в данной работе, это влияние ТЛТ на ремоделирование полости ЛЖ сердца. Через некоторое время после развития ОИМ вследствие гибели и ишемии функционирующего миокарда возникает раннее ремоделирование ЛЖ, которое представляет собой регионарные нарушения сократительной способности сердечной мышцы, истончение и чрезмерное напряжение стенки ЛЖ. Раннее ремоделирование — важный фактор развития дилатации полости ЛЖ, сердечной недостаточности и неблагоприятного прогноза (Grossman W., Lorell B.H., 1993). Поэтому предупреждение дисфункции миокарда мы рассматриваем как важный показатель эффективности лекарственного средства или технологии лечения, обладающих кардиопротекторным действием.

В 1-е сутки конечно-диастолический (КДИ), конечно-систолический (КСИ) индекс и фракция выброса (ФВ) ЛЖ в группах исследования не отличались, что свидетельствует о сопоставимости сравниваемых групп (табл. 3). На 10-е сутки в контрольной группе отмечено значимое повышение КДИ на 17,3% (p<0,05), тенденция к повышению КСИ на 10,7% (p<0,1). ФВ ЛЖ в контрольной увеличилась на 2,85%, тогда как в 1-й группе — на 7,8% (p<0,05). Полученные данные свидетельствуют о способности Корвитина улучшать сократительные свойства миокарда в начальный период заболевания за счет сохранения его функциональной активности в условиях ишемии и реперфузии.

Таблица 3

Показатели динамической эхокардиографии у больных
с ОИМ на фоне ТЛТ

Период исследования, сутки	КДИ, мл/м2		КСИ, мл/м2		ФВ ЛЖ, %
Период исследования, сутки	1-я группа	2-я группа	1-я группа	2-я группа	1-я группа	2-я группа
1-е	54,2±2,1	52,1±2,7	25,2±1,5	27,1±1,5	50,2±1,4	49,1±1,1
10-е	57,6±3,6	61,1±6,2**	24,2±1,5	30,0±3,4*	54,1±1,7**	50,5±2,1

*р<0,1, **р<0,05 по сравнению с 1-ми сутками ОИМ.

Основной причиной летальности при ОИМ в настоящее время является развитие сердечной недостаточности. Поэтому улучшение функции ЛЖ представляет собой важную детерминанту повышения выживаемости и улучшения качества жизни больных. Полученная оценка сократительной способности миокарда путем определения общей ФВ ЛЖ (повышение ФВ ЛЖ в 1-й группе с 50,2 до 54,1%; p<0,05) согласуется с данными 10 исследований, обобщенных C.B. Granger и соавторами (1994).

Еще в 1988 г. проведена корреляция ангиографических и электрокардиографических критериев реперфузионной терапии (Берштейн Л.Л. и соавт., 2005) и показано, что значительное уменьшение подъема сегмента ST — на 74% — отмечено у больных с проходимыми после ТЛТ коронарными артериями по сравнению с 33% при их стойкой окклюзии. В итоге стало общепринятым, что снижение сегмента ST в отведении с самым высоким исходным его подъемом на 50% и более через 2–3 ч от начала ТЛТ позволяет с большой точностью предсказать проходимость инфарктсвязанной коронарной артерии (положительная предсказывающая ценность 90%), а в случае полной нормализации сегмента ST через 90 мин от начала ТЛТ вероятность регистрации проходимости артерии составляет 92–94%, оптимального эпикардиального кровотока TIMI 3 — 70–80%. Мы выбрали критерий снижения сегмента ST ≥50% для передней локализации ОИМ и более жесткий — ≥70% — для задней локализации (de Lemos J.A. et al., 2000; Tsui W. et al., 2005). Учитывая особенности фармакодинамики используемого нами фибринолитического препарата (стрептокиназы), конечной точкой для анализа выбрана 180-я минута от начала ТЛТ.

В ряде работ показано, что среди таких маркеров реперфузии, как клинические параметры (быстрое купирование болевого синдрома, реперфузионные аритмии), быстрая эволюция изменений ЭКГ, в первую очередь снижение сегмента ST, ускоренная динамика уровня кардиоспецифических ферментов, только быстрое разрешение элевации ST позволяет успешно верифицировать реперфузию как на эпикардиальном, так и на миокардиальном (тканевом) уровне (Schroder K. et al., 2003). Чем раньше произошло снижение сегмента ST, тем лучше прогноз течения заболевания после ТЛТ. Сохраняющийся подьем сегмента ST или только незначительное его снижение чаще всего свидетельствуют о персистирующей коронарной окклюзии или развитии феномена невосстановленного тканевого кровотока в случае открытия артерии (Ito H. et al., 1996), а также о возможности развития неблагоприятных клинических последствий ТЛТ — ухудшения функции ЛЖ, повышения риска смерти в ближайший и отдаленный период (French J.K. et al., 2003; Bhatia L. et al., 2004). Таким образом, повторная регистрация ЭКГ через 1 и 3 ч после начала ТЛТ может быть использована для прогнозирования течения заболевания.

В ходе исследования нами также оценивалась переносимость препарата, в том числе частота развития артериальной гипотензии (снижение систолического артериального давления менее 90 мм рт. ст.), которую регистрировали у 55% больных при проведении ТЛТ. Развитие артериальной гипотензии при введении стрептокиназы может отражать не только (и не столько) наличие антигенных свойств у данного препарата, но и выраженность системной фибринолитической активации, а также ассоциироваться с наступлением реперфузии (устранение болевого синдрома, снижение сегмента ST и появление реперфузионных аритмий). В то же время выраженная артериальная гипотензия в первые часы ОИМ может являться негативным фактором, ухудшающим коронарный кровоток и увеличивающим глубину необратимых повреждений кардиомиоцитов, конечный размер инфаркта (Sabol M.B. et al., 1994). Замедление инфузии Строкиназы, как правило, приводило к повышению артериального давления и не требовало использования прессорных аминов. В отдельных случаях (6,7%) назначали кратковременную (15–30 мин) инфузию допамина (Torres S. et al., 2001).

При проведении ТЛТ главными факторами, которые способствуют снижению летальности, являются ограничение зоны некроза, то есть размеров ОИМ, и сохранение насосной функции ЛЖ. Меньшее значение имеют улучшение процессов репарации, снижение частоты образования аневризм и тромбов в ЛЖ, повышение электрической стабильности миокарда (Берштейн Л.Л. и соавт., 2005). Ранняя реперфузионная терапия способствует предотвращению повреждения мышцы внутри зоны инфаркта и распространения ИМ. Это объясняет улучшение клинического течения заболевания, несмотря на минимальное увеличение ФВ ЛЖ (Granger C.B. et al., 1994).

Как показано в проведенных ранее исследованиях, Корвитин замедляет активность липоксигеназы, что проявляется в стойком уменьшении содержания лейкотриена С4, модулирует уровень оксида азота в крови, стабилизирует мембраны кардиомиоцитов путем ингибирования перекисного окисления липидов (Максютіна Н.П. та співавт., 2000), препятствует чрезмерной миграции лейкоцитов в зону пораженного миокарда, за счет чего способствует более благоприятному его ремоделированию (Kuzuya T. et al., 1991). Назначение Корвитина до начала введения стрептокиназы таким образом может улучшить результаты ТЛТ при ОИМ за счет оптимизации реперфузии миокарда на тканевом уровне и предупреждения процессов раннего ремоделирования полости ЛЖ.

Ограничения исследования. Выбранный нами метод оценки ЭКГ не всегда позволяет зарегистрировать истинную максимальную элевацию сегмента ST, которая может не совпадать по времени с моментом выполнения исходной ЭКГ. Это ведет к недооценке степени последующего снижения ST и эффективности реперфузии. Кроме того, эпикардиальный кровоток может значительно меняться в течение первых часов после наступления реперфузии — кровоток может как улучшиться, так и наступить реокклюзия, в том числе бессимптомная. Поэтому в настоящей работе мы не оценивали развитие реперфузии на уровне эпикардиальных артерий (для этого необходимо проведение коронарной ангиографии), а использовали суррогатный критерий адекватности восстановления тканевого (миокардиального) кровотока в зоне пораженной артерии.

ВЫВОДЫ

1. Оптимальным временем для оценки тканевой реперфузии при проведении ТЛТ стрептокиназой, по-видимому, является 180-я минута от начала тромболизиса.

2. Назначение Корвитина перед началом введения Строкиназы улучшает динамику снижения сегмента ST и предотвращает развитие раннего ремоделирования полости ЛЖ, что косвенно свидетельствует об уменьшении неблагоприятных последствий восстановления коронарного кровотока на тканевом уровне (феномен невосстановленного кровотока или реперфузионного повреждения), а также снижения перфузионного давления вследствие индуцированной фибринолизом системной гипотензии.

ЛИТЕРАТУРА

Амосова Е.Н., Дыкун Я.В., Мишалов В.Г. (1999) Руководство по тромболитической терапии. К., 162 c.
Берштейн Л.Л., Новиков В.И., Гришкин Ю.Н. (2005). Оценка эффективности реперфузии при остром инфаркте миокарда: современные концепции и методы. Рос. кардиол. журн., 1(51): 73–79.
Максютіна Н.П., Мойбенко О.О., Пархоменко О.М. та ін. (2000) Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях. Метод. рекомендації. К., 13 с.
Bhatia L., Clesham G.J., Turner D.R. (2004) Clinical implications of ST-segment non-resolution after thrombolysis for myocardial infarction. J. R. Soc. Med., 97(12): 566–570.
de Lemos J.A., Antman E.M., Giugliano R.P., McCabe C.H., Murphy S.A., Van de Werf F., Gibson C.M., Braunwald E. (2000) ST-segment resolution and infarct-related artery patency and flow after thrombolytic therapy. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 14 investigators. Am. J. Cardiol. 85(3): 299–304.
Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group (1994) Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet, 343(8893): 311–322.
French J.K., Ramanathan K., Stewart J.T., Gao W., Theroux P., White H.D. (2003) A score predicts failure of reperfusion after fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction. Am. Heart J., 145(3): 508–514.
Granger C.B., White H.D., Bates E.R., Ohman E.M., Califf R.M. (1994) A pooled analysis of coronary arterial patency and left ventricular function after intravenous thrombolysis for acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 74(12): 1220–1228.
Grossman W., Lorell B.H. (1993) Hemodynamic aspects of left ventricular remodeling after myocardial infarction. Circulation, 87(suppl. VII): 28–30.
Ito H., Maruyama A., Iwakura K., Takiuchi S., Masuyama T., Hori M., Higashino Y., Fujii K., Minamino T. (1996) Clinical implications of the «no reflow» phenomenon. A predictor of complications and left ventricular remodeling in reperfused anterior wall myocardial infarction. Circulation., 93(2): 223–228.
Khan I.A., Gowda R.M. (2003) Clinical perspectives and therapeutics of thrombolysis. Int. J. Cardiol., 91(2–3): 115–127.
Kuzuya T., Fuji H., Hoshida S., Kitabatake A., Tada M. (1991) Neutrophil-induced myocardial cell damage and active oxygen metabolites. Jpn. Circ. J., 55(11): 1127–1131.
Lopez-Sendon J., Lopez de Sa E., Bobadilla J.F., Rubio R., Bermejo J., Delcan J.L. (1995) Cardiovascular pharmacology (XIII). The efficacy of different thrombolytic drugs in the treatment of acute myocardial infarct. Rev. Esp. Cardiol., 48(6): 407–439.
Ribichini F., Ferrero V., Wijns W. (2004) Reperfusion treatment of ST-elevation acute myocardial infarction. Prog. Cardiovasc. Dis., 47(2): 131–157.
Ross A.M., Coyne K.S., Moreyra E., Reiner J.S., Greenhouse S.W., Walker P.L., Simoons M.L., Draoui Y.C., Califf R.M., Topol E.J., Van de Werf F., Lundergan C.F. (1998) Extended mortality benefit of early postinfarction reperfusion. GUSTO-I Angiographic Investigators. Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries Trial. Circulation., 97(16): 1549–1556.
Sabol M.B., Luippold R.S., Hebert J., Ball S.P., Corrao J.M., Becker R.C. (1994) Association Between Serial Measures of Systemic Blood Pressure and Early Coronary Arterial Perfusion Status Following Intravenous Thrombolytic Therapy. J. Thromb. Thrombolysis., 1(1):79–84.
Schroder K., Wegscheider K., Zeymer U., Schroder R. (2003) Prediction of long-term outcome by the extend of the existing ST-segment deviation in a single electrocardiographic lead shortly after thrombolysis in acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol., 91(4): 454–457.
Schroder R., Wegscheider K., Schroder K., Dissmann R., Meyer-Sabellek W. (1995) Extend of early ST segment elevation resolution: a strong prediction of outcome in patients with acute myocardial infarction and a sensitive measure to compare thrombolytic regimen. A substudy of the international joint efficacy comparison of thrombolysis (INJECT) trial. J. Am. Coll. Cardiol. 26(7): 1657–1664.
Torres S., Albuquerque A., Gomes L., Pimenta A. (2001) Arterial blood pressure behavior during the administration of intravenous streptokinase, in patients with acute myocardial infarction. Rev. Port. Cardiol., 20 (suppl. 5): V-147–152.
Tsui W., Pierre K., Massel D. (2005) Patient reperfusion preferences in acute myocardial infarction: mortality versus stroke, benefits versus costs, high technology versus drugs. Can. J. Cardiol., 21(5): 423–431.
Vahanian A. (1996) Thrombolytic therapy in Europe: current status. Eur. Heart J., 17(Suppl. E): 21–27.
van Domburg R.T., Sonnenschein K., Nieuwlaat R., Kamp O., Storm C.J., Bax J.J., Simoons M.L. (2005) Sustained benefit 20 years after reperfusion therapy in acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 46(1): 15–20.

Адрес для переписки:

Пархоменко Александр Николаевич

03151, Киев, ул. Народного ополчения, 5

Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины

Пархоменко Олександр Миколайович, Кожухов С Н

Резюме. У 60 хворих з гострим інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST проводили тромболітичну терапію (ТЛТ) стрептокіназою (препаратом Строкіназа). В дослідженні оцінювали ефективність реперфузії за зниженням елевації сегмента ST. Використовували аналіз одного відведення з найбільшою початковою елевацією сегмента ST. Оптимальним часом для оцінки тканинної реперфузії при проведенні ТЛТ стрептокіназою є 180-та хвилина від початку тромболізису. Призначення внутрішньовенної форми блокатора 5-ліпоксигенази кверцетину (препарату Корвітин) перед початком введення стрептокінази поліпшує динаміку зниження сегмента ST і запобігає розвиткові раннього ремодулювання порожнини лівого шлуночка.

Ключові слова:гострий інфаркт міокарда, тромболітична терапія, стрептокіназа, Строкіназа, оцінка реперфузії, кверцетин, Корвітин

Стрептокиназа — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Стрептокиназа может быть полезна при лечении и лечении острого инфаркта миокарда сегмента ST, тромбоза глубоких вен, легочной эмболии, артериального тромбоза или эмболии и артериовенузной канюли. Он относится к классу тромболитических препаратов. В этом упражнении рассматриваются показания, действие и противопоказания для стрептокиназы как ценного агента при лечении тромботических и эмболических нарушений.Это мероприятие подчеркнет механизм действия, профиль нежелательных явлений и другие ключевые факторы (например, использование не по назначению, дозирование, фармакодинамика, фармакокинетика, мониторинг, соответствующие взаимодействия), относящиеся к членам межпрофессиональной бригады здравоохранения при лечении пациентов. с тромботическими и эмболическими событиями и связанными с ними состояниями. Он больше не доступен в США.

Цели:

Определить механизм действия и введения стрептокиназы.
Опишите побочные эффекты и противопоказания стрептокиназы.
Укажите соответствующий мониторинг и токсичность стрептокиназы.
Изучите стратегии межпрофессиональной команды для улучшения координации помощи и коммуникации для продвижения стрептокиназы и улучшения результатов.

Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

Показания

Активация каскада коагуляции многофакторна.Образование сгустка может происходить из-за венозного застоя, состояний гиперкоагуляции, таких как злокачественная опухоль или повреждение эндотелия. Эти условия активируют каскад свертывания, что в конечном итоге приводит к развитию фибринового сгустка. Стрептокиназа одобрена FDA для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, артериального тромбоза или эмболии, тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и окклюзии артериовенозной канюли. Он также включен в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ (EML). В настоящее время он не продается в США.Стрептокиназа была первым тромболитическим средством, появившимся на рынке для лечения острого инфаркта миокарда. Испытание ISIS-2 с участием более 30000 пациентов продемонстрировало способность стрептокиназы снижать смертность по сравнению со стандартным лечением. Исследование показало, что стрептокиназа может лизировать более 50% тромба за 5–10 минут. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]

Механизм действия

Стрептокиназа — это полипептид, полученный из бета-гемолитических стрептококков бактерий группы C Лансфилда.Он образует комплекс с плазминогеном, который затем превращается в протеолитический фермент плазмин. Этот процесс приводит к каскаду, который в конечном итоге приводит к лизису фибриновых сгустков. Стрептокиназа вызывает системное тромболитическое состояние, которое обычно проходит в течение 48 часов после приема. Период полувыведения стрептокиназы составляет от 23 до 29 минут; однако в некоторых случаях сообщалось, что оно достигает 89 минут. [2] [4] [5] [8]

Администрация

Тромболитическую терапию следует начинать, как только появятся симптомы, но не позднее, чем через 6 часов.Клиницисты должны уделять особое внимание дозировке стрептокиназы. Дозировка варьируется в зависимости от каждой конкретной патологической ситуации.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: Рекомендуемая доза стрептокиназы при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST составляет 1,5 миллиона единиц внутривенно в течение 30–60 минут.
Легочная эмболия: Рекомендуемая доза при легочной эмболии — ударная доза 250000 единиц внутривенно в течение 30 минут.Далее следуют 100000 единиц в час в течение 24 часов.
Тромбоз глубоких вен: Рекомендуемая доза при тромбозе глубоких вен — это ударная доза 250000 единиц внутривенно в течение 30 минут. Далее следуют 100000 единиц в час в течение 72 часов.
Артериальный тромбоз или эмболия: Рекомендуемая доза при артериальном тромбозе или эмболии — это нагрузочная доза 250000 единиц внутривенно в течение 30 минут. Далее следуют 100000 единиц в час в течение от 24 до 72 часов.
Окклюзия артериовенозной канюли: Рекомендуемый курс лечения окклюзии артериовенозной канюли заключается в закапывании 250000 МЕ стрептокиназы в 2 мл раствора в закупоренную канюлю.

Пиковая концентрация в плазме достигает 175 Ед / мл, при этом объем распределения составляет 1,10 л, а клиренс стрептокиназы составляет 0,65 л / ч. Исследование GISSI показало, что введение препарата в течение 1 часа после появления симптомов привело к снижению смертности на 47%. В то время как у тех, кому вводили стрептокиназу внутривенно в течение 3 часов, смертность снизилась на 23%.В целом, введение стрептокиназы в течение 6 часов после появления симптомов снижает смертность. Рекомендуется вводить аспирин вместе со стрептокиназой, поскольку было показано, что он снижает смертность и снижает частоту повторных инфарктов. [4] [5] [9]

Побочные эффекты

Аллергические реакции и кровотечение являются частыми побочными эффектами, связанными со стрептокиназой. Исследование GISSI показало, что частота незначительных кровотечений составляет 3,4%. Исследование ISSI-2 демонстрирует 0.4% случаев значительного кровотечения. Пациенты могут испытывать преходящую брадикардию или гипотензию с частотой 10%. Стрептокиназа образуется из бактериальных белков и поэтому может вызывать аллергические реакции. Аллергические реакции отмечаются у 4,4% пациентов и могут проявляться лихорадкой, дрожью или сыпью. В редких случаях может развиться анафилаксия, которая, по-видимому, опосредована IgE. Пациентам, у которых развиваются анафилактические признаки и симптомы, следует немедленно прекратить лечение и получить адреналин.[4] [10]

Противопоказания

Тромболитическая природа стрептокиназы делает ее противопоказанием пациентам с активным внутренним кровотечением, так как у некоторых пациентов она может усугубить кровотечение. Он также противопоказан пациентам с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией, внутричерепными новообразованиями, хирургическим вмешательством в течение двух месяцев, недавно перенесенным инсультом и интраспинальной операцией.

Стрептокиназа вводится с особой осторожностью тем, кто пережил недавнюю травму, коагулопатию или гематологические заболевания, желудочно-кишечное кровотечение, инфекционный эндокардит, роды в акушерстве, диабетическую геморрагическую ретинопатию, биопсию органов или предыдущую пункцию несжимаемого сосуда.Стрептокиназа — это препарат категории С. при беременности. Воздействие стрептокиназы на плод неизвестно, и беременные пациентки должны получать только стрептокиназу, чтобы предотвратить опасные для жизни травмы. [4]

Мониторинг

Из-за тромболитических механизмов действия стрептокиназы пациенты нуждаются в наблюдении за кровотечением. Тромбиновое время пациента, протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, общий анализ крови и любые признаки кровотечения требуют тщательного наблюдения. Пациентам также необходимо контролировать признаки и симптомы повторного инфаркта или окклюзии сосудов.Сообщения о нефатальных случаях повторного инфаркта составляют от 2,8% до 6%. Пациенты также должны контролировать признаки и симптомы аллергической реакции, которая может включать лихорадку, дрожь, сыпь или, в редких случаях, анафилаксию. Пациенты, которые недавно подверглись воздействию бета-гемолитических стрептококков, могут быть устойчивыми к терапии стрептокиназой, поскольку она является производным полипептидов стрептококков. [4]

Токсичность

Стрептокиназа может вызвать аллергическую реакцию. Симптомы включают жар, дрожь и сыпь.В редких случаях у пациентов развивались нефатальные анафилактические реакции. В случае анафилаксии пациентам следует немедленно ввести адреналин и прекратить терапию стрептокиназой. Считается, что токсичность стрептокиназы обусловлена тем, что она является полипептидным производным бета-гемолитических стрептококковых бактерий. [4] [10]

Улучшение результатов команды здравоохранения

Стрептокиназа — это тромболитический агент, обладающий высокой эффективностью по способности лизировать фибриновые сгустки и восстанавливать кровоток в ишемизированных тканях.Бригаде медицинского работника требуется обучение дозировке, применению и возможным осложнениям этого тромболитика. Эта команда может состоять из парамедиков, врачей отделения неотложной помощи, медсестер отделения неотложной помощи, кардиологов, фармацевтов и других медсестер. Из-за того, что стрептокиназу необходимо вводить в течение 30–60 минут, поставщикам медицинских услуг необходимо иметь под рукой персонал, который может выделить время и ресурсы для обеспечения безопасного приема лекарства. В этот штат входят медсестры, которые будут вводить и контролировать лекарство, а также фармацевты, которые будут участвовать в дозировании и помогут решить, является ли это подходящим терапевтическим выбором.Клиницисты должны уметь уверенно вводить соответствующую дозу для каждого из отмеченных клинических показаний. Чрескожное коронарное вмешательство и другие малоинвазивные методы удаления тромбов обычно предпочтительнее тромболитической терапии. Внутривенная тромболитическая терапия по-прежнему играет решающую роль в сельских районах и развивающихся странах, где такие процедуры, как чрескожное коронарное вмешательство, недоступны. В целом стрептокиназа является безопасным и эффективным средством лизирования фибриновых сгустков и может восстановить кровоток к жизненно важным органам, чтобы предотвратить повреждение органов-мишеней из-за ишемии.Сегодня на рынке представлено несколько тромболитических препаратов. Стрептокиназа заслуживает рассмотрения при наличии клинических показаний. [4] [8] В случае предъявления иска требуется тесная координация межпрофессиональной команды для получения наилучших возможных результатов для пациентов. [Уровень 5]

Дополнительное образование / Контрольные вопросы

Ссылки

1.: Er M. Лечение тромбоэмболии легочной артерии рекомбинантным тканевым активатором плазминогена также улучшает тромбоз глубоких вен. J Investig Med.Октябрь 2018; 66 (7): 1045-1049. [PubMed: 29880534]
2.: Persson AV, Persson CA. Тромболитическая терапия тромбоза глубоких вен. Am J Surg. 1985 октябрь 08; 150 (4A): 50-3. [PubMed: 4051121]
3.: Шабир М., Ахмад А. Кампания — еще раз испытание стрептокиназы (COAST) при остром ишемическом инсульте. J Stroke Cerebrovasc Dis. Март 2018; 27 (3): 819-820. [PubMed: 29269221]
4.: Goa KL, Henwood JM, Stolz JF, Langley MS, Clissold SP. Внутривенная стрептокиназа.Переоценка его терапевтического использования при остром инфаркте миокарда. Наркотики. 1990 Май; 39 (5): 693-719. [PubMed: 2191849]
5.: Капитанеску К., Маковей Опреску А.М., Ионита Д., Динка Г.В., Туркулет С., Маноле Г., Маковей Р.А. Молекулярные процессы в тромболитической терапии стрептокиназой. J Enzyme Inhib Med Chem. 2016 декабрь; 31 (6): 1411-4. [PubMed: 26873443]
6.: Rogers WJ, Mantle JA, Hood WP, Baxley WA, Whitlow PL, Reeves RC, Soto B. Проспективное рандомизированное исследование внутривенной и внутрикоронарной стрептокиназы при остром инфаркте миокарда.Тираж. 1983 ноябрь; 68 (5): 1051-61. [PubMed: 6352081]
7.: Arnesen H, Heilo A, Jakobsen E, Ly B, Skaga E. Проспективное исследование стрептокиназы и гепарина в лечении тромбоза глубоких вен. Acta Med Scand. 1978; 203 (6): 457-63. [PubMed: 352099]
8.: Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Стрептокиназа: обзор ее клинической фармакологии, механизма действия и терапевтического использования. Наркотики. 1973; 5 (5): 357-445. [PubMed: 4580461]
9.: Kennedy JW.Стрептокиназа для лечения острого инфаркта миокарда: краткий обзор рандомизированных исследований. J Am Coll Cardiol. 1987 ноя; 10 (5 приложение B): 28B-32B. [PubMed: 3312370]
10.: Тисдейл Дж. Э., Стрингер К. А., Анталек М., Мэтьюз Г. Е.. Анафилаксия, вызванная стрептокиназой. DICP. 1989 декабрь; 23 (12): 984-7. [PubMed: 2603454]

Стрептокиназа — обзор | ScienceDirect Topics

Стрептокиназа

Стрептокиназа (SK) представляет собой одноцепочечный полипептид массой 47 кДа, полученный из β-гемолитических стрептококков группы C.Активный комплекс [SK – плазминоген] превращает циркулирующий плазминоген непосредственно в плазмин и подвергается дальнейшей активации с образованием комплекса [SK – плазмин]. Виды [SK-плазминоген], [SK-плазмин] и плазмин циркулируют вместе. ⁵² Комплекс [SK-плазмин] (не связанный с ингибитором α ₂ -антиплазмин) и свободно циркулирующий плазмин разрушают фибриноген и фибрин и инактивируют протромбин, фактор V и фактор VIII.

Кинетика выведения SK сложна.Антистрептококковые антитела, образованные в результате предшествующих инфекций, нейтрализуют введенный SK и возникают максимум через 4-7 дней после начала инфузии SK. Следовательно, дозы SK, необходимые для достижения стационарной активации плазминогена, должны быть индивидуализированы. Истощение запасов плазминогена за счет превращения в плазмин и за счет пока еще плохо изученных механизмов клиренса комплекса [SK-плазминоген] может привести к гипоплазминогенемии. Генерация плазмина ограничена как при низких, так и при высоких дозах инфузии SK из-за неадекватной конверсии плазминогена и истощения плазминогена, соответственно.

APSAC (например, анистреплаза) представляла собой конструкцию искусственного активатора, состоящую из плазминогена и SK, связанных нековалентно. Селективность фибрина зависит от свойств прикрепления фибрина кринглов плазминогена. Активность APSAC зависит от скорости деацилирования компонента ацил-плазминогена. Гидролитическая активация ацил-защищенного активного центра плазминогена позволяет SK образование плазмина внутри комплекса в присутствии фибрина. Из этих наблюдений и на основании терминала t _1/2 SK и t _1/2 для деацилирования APSAC, APSAC имеет более длительное время циркуляции, чем стрептокиназа.^53,54 Однако, несмотря на эти клинически благоприятные характеристики, APSAC не нашел своего места в лечении тромбоза сосудов.

Стрептокиназа 1500000 МЕ — Сводка характеристик продукта (SmPC)

Эта информация предназначена для медицинских работников

Биофактор стрептокиназа 1 500 000 Биофактор стрептокиназы 1 500 000 представлен в виде порошка для раствора во флаконах, содержащих 1,5 миллиона международных единиц (МЕ) очищенной стрептокиназы в качестве активного ингредиента.Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1. Высокоочищенная стрептокиназа экстрагируется из культурального фильтрата определенных штаммов стрептококка группы С. Он представлен в виде порошка от белого до слегка желтоватого цвета и содержит стабилизаторы. Порошок для приготовления раствора для инфузий. Порошок от белого до слегка желтоватого цвета. Биофактор стрептокиназа показан взрослым. Острый инфаркт миокарда: в течение 12 часов после начала со стойким подъемом сегмента ST или недавней блокадой левой ножки пучка Гиса. Примечание: нельзя делать никаких заявлений о результатах терапии для введения за пределами временного окна, указанного выше.

Позология

Педиатрическое население

Безопасность и эффективность биофактора стрептокиназы у детей недостаточно изучены. Из-за низкого уровня плазминогена у новорожденных и детей с приобретенным дефицитом плазминогена, а также из-за способности стрептокиназы вызывать аллергические / анафилактические реакции, он не рекомендуется новорожденным, младенцам и детям.

Взрослые

Системное применение: разовая доза 1.5 миллионов МЕ стрептокиназы следует вводить внутривенно в течение одного часа. Местное внутрикоронарное введение: после болюсного введения 20000 МЕ стрептокиназы следует поддерживающая инфузия от 2000 до 4000 МЕ в минуту в течение 30-90 минут в зависимости от достижения проходимости коронарной артерии. .

Способ применения

Стрептокиназа может вводиться внутривенно или внутрикоронарно. Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед введением см. В разделе 6.6.При восстановлении физиологическим раствором получается прозрачный раствор от бесцветного до желтоватого цвета. Примечание: когда необходима тромболитическая терапия и присутствует высокая концентрация антител против стрептокиназы или когда недавно была проведена терапия стрептокиназой (более 5 дней и менее годом ранее) следует использовать гомологичные фибринолитики (см. разделы 4.4 и 4.8).

Адъювантное лечение

Лечение аспирином (150 мг в день) в течение не менее 4 недель рекомендуется для профилактики острого инфаркта миокарда после терапии стрептокиназой.Первую дозу следует ввести как можно скорее после инфаркта миокарда. Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1. Противопоказания к лечению стрептокиназой биофактора из-за повышенного риска кровотечения при тромболитической терапии включают: — существующее или недавнее внутреннее кровотечение — все формы снижения свертываемости крови, в частности спонтанный фибринолиз и обширные нарушения свертывания крови — недавнее нарушение мозгового кровообращения, внутричерепное или интраспинальное хирургическое вмешательство — внутричерепное новообразование — недавняя травма головы — артериовенозная мальформация или аневризма — известное новообразование с риском кровотечения — острый панкреатит — неконтролируемая гипертензия с систолическими значениями более 200 мм рт. ст. и / или диастолическими значениями более 100 мм рт. ст. или гипертензивные изменения сетчатки III / IV степени — недавняя имплантация протеза сосуда — одновременное или недавнее лечение пероральными антикоагулянтами (МНО> 1.3) — тяжелое поражение печени или почек — эндокардит или перикардит. Отдельные случаи перикардита, ошибочно диагностированного как острый инфаркт миокарда и пролеченного стрептокиназой, привели к перикардиальным выпотам, включая геморрагический диатез, известный тампонадой — недавние крупные операции (от 6 ^th до 10 ^th послеоперационных дней, в зависимости от степени тяжести заболевания). процедура) — инвазивные операции, например недавняя биопсия органа, длительный (травматический) закрытый массаж сердца Следующие состояния обычно считаются противопоказаниями к терапии стрептокиназой, но в определенных ситуациях преимущества могут перевешивать потенциальные риски: — недавнее тяжелое желудочно-кишечное кровотечение, e.грамм. активная пептическая язва — риск сильного местного кровотечения, например в случае транслюмбальной аортографии — недавняя травма и сердечно-легочная реанимация — инвазивные операции, например недавняя интубация — пункция несжимаемых сосудов, внутримышечные инъекции, крупные артерии — недавний аборт или роды — беременность (см. раздел 4.6) — заболевания урогенитального тракта с существующими или потенциальными источниками кровотечения (имплантированный катетер в мочевой пузырь) — известное септическое тромботическое заболевание — тяжелая дегенерация артериосклеротических сосудов, цереброваскулярные заболевания — кавернозные заболевания легких, e.грамм. открытый туберкулез или тяжелый бронхит — дефекты митрального клапана или фибрилляция предсердий — расслоение аорты — диабетическая ретинопатия, повышающие риск местного кровотечения

Антистрептокиназа

Повторное лечение стрептокиназой, вводимое более чем через 5 дней и менее чем через 12 месяцев после первоначального лечения, может быть неэффективным. Это связано с повышенной вероятностью резистентности к антистрептокиназным антителам. Кроме того, терапевтический эффект может быть снижен у пациентов с недавно перенесенными стрептококковыми инфекциями, такими как стрептококковый фарингит, острая ревматическая лихорадка и острый гломерулонефрит.

Скорость инфузии и профилактика кортикостероидами

В начале терапии обычно наблюдается падение артериального давления, тахикардия или брадикардия (в отдельных случаях вплоть до шока). Поэтому в начале терапии настой следует проводить медленно. Кортикостероиды можно назначать профилактически, чтобы снизить вероятность аллергических реакций, связанных с инфузией.

Предварительная обработка гепарином или производными кумарина

Если у пациента активная гепаринизация, ее следует нейтрализовать введением протаминсульфата до начала тромболитической терапии.До начала тромболитической терапии тромбиновое время не должно превышать нормального контрольного значения более чем в два раза. У пациентов, ранее получавших производные кумарина, перед началом инфузии стрептокиназы МНО (международное нормализованное отношение) должно быть меньше 1,3.

Одновременное лечение ацетилсалициловой кислотой

Последние данные показывают, что адъювантная ацетилсалициклическая терапия с контролируемыми дозами в сочетании со стрептокиназой способна улучшить ответ при лечении острого инфаркта миокарда.См. Также раздел 4.2. Стрептокиназа , а не , показана для восстановления проходимости внутривенных катетеров. Существует повышенный риск кровотечения у пациентов, которые получают или недавно лечились антикоагулянтами, например гепарин или препараты, которые ингибируют образование или функцию тромбоцитов, например ингибиторы агрегации тромбоцитов, декстраны. Биофактор стрептокиназа противопоказан при беременности. Нет никаких доказательств безопасности препарата во время беременности, равно как и данных о том, что животные не опасны.Кровотечение и анафилактические реакции могут вызвать аборт и гибель плода, особенно если стрептокиназа вводится в течение первых 18 недель беременности. Используйте только тогда, когда нет более безопасной альтернативы. Неизвестно, выделяется ли стрептокиназа с грудным молоком. От грудного молока следует отказаться в течение первых 24 часов после тромболитической терапии. Следующие побочные реакции основаны на клинических испытаниях и постмаркетинговом опыте. Используются следующие стандартные категории:

Очень часто	более 1/10
Общий	более 1/100; менее 1/10
Необычно	более 1/1000; менее 1/100
Редко	более 1/10 000; менее 1/1000
Очень редко	менее 1/10 000 (включая единичные случаи)

Заболевания крови и лимфатической системы

Часто: кровоизлияние в месте инъекции, экхимозы, желудочно-кишечное кровотечение, мочеполовое кровотечение, носовое кровотечение Нечасто: кровоизлияния в мозг с их осложнениями и возможным летальным исходом, кровоизлияния в сетчатку, тяжелые кровотечения (также с кровотечением в печени, с летальным исходом), , кровотечение в суставы, разрыв селезенки.Переливание крови требуется редко. Очень редко: кровотечение в перикард, включая разрыв миокарда, во время тромболитического лечения острого инфаркта миокарда При серьезных геморрагических осложнениях терапию стрептокиназой следует прекратить и назначить ингибитор протеиназы, например апротинин, следующим образом. Первоначально от 500 000 KIU (блок инактиватора калликреина) до одного миллиона KIU путем медленной внутривенной инъекции или инфузии. При необходимости следует внутривенно капельно вводить 200 000 KIU каждые четыре часа до остановки кровотечения.Кроме того, рекомендуется сочетание с синтетическими антифибринолитиками. При необходимости можно заменить факторы свертывания. Сообщается, что дополнительное введение синтетических антифибринолитиков эффективно в единичных случаях кровотечений.

Расстройства иммунной системы

Очень часто: выработка антистрептокиназных антител (см. Также 4.4) Часто: аллергические анафилактические реакции, например сыпь, гиперемия, зуд, крапивница, ангионевротический отек, одышка, бронхоспазм, гипотензия Очень редко: аллергические реакции замедленного типа, e.грамм. сывороточная болезнь, артрит, васкулит, нефрит, нейроаллергические симптомы (полинейропатия, например, синдром Гийена-Барре), тяжелые аллергические реакции вплоть до шока, включая остановку дыхания. Аллергических реакций можно в значительной степени избежать, если давать настой медленно. Умеренные или легкие аллергические реакции можно контролировать с помощью сопутствующей антигистаминной и / или кортикостероидной терапии. При возникновении тяжелой аллергической реакции инфузию стрептокиназы следует немедленно прекратить и назначить пациенту соответствующее лечение.Следует соблюдать действующие медицинские стандарты шоковой терапии. Лизисную терапию следует продолжать гомологичными фибринолитиками, такими как урокиназа или tPA.

Расстройства нервной системы

Редко: неврологические симптомы (например, головокружение, спутанность сознания, паралич, гемипарез, возбуждение, судороги) в контексте кровоизлияния в мозг или сердечно-сосудистых заболеваний с гипоперфузией головного мозга.

Заболевания глаз

Очень редко: ирит / увеит / иридоциклит.

Сердечные и сосудистые заболевания

Часто: в начале терапии, артериальная гипотензия, тахикардия, брадикардия Очень редко: эмболия кристаллического холестерина Во время фибринолитической терапии стрептокиназой у пациентов с инфарктом миокарда сообщалось о следующих событиях как осложнениях инфаркта миокарда и / или симптомах реперфузии : Очень часто: гипотония, нарушения сердечного ритма и ритма, стенокардия Часто: рецидивирующая ишемия, сердечная недостаточность, повторный инфаркт, кардиогенный шок, перикардит, отек легких Нечасто : остановка сердца (приводящая к остановке дыхания), митральная недостаточность , перикардиальный выпот, тампонада сердца, разрыв миокарда, легочная или периферическая эмболия — эти сердечно-сосудистые осложнения могут быть опасными для жизни и привести к смерти.При локальном лизисе периферических артерий нельзя исключить дистальную эмболизацию.

Респираторные заболевания

Очень редко: некардиогенный отек легких после интракоронарной тромболитической терапии у пациентов с обширным инфарктом миокарда.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, диарея, боль в эпигастрии, рвота

Общие расстройства и состояния в месте введения

Часто: головная боль, боль в спине, скелетно-мышечная боль, озноб, лихорадка, астения, недомогание.

Тестирование

Часто: Преходящее повышение сывороточных трансаминаз и билирубина

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственный препарат очень важно.Это позволяет непрерывно контролировать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через веб-сайт системы желтых карточек: www.mhra.gov.uk/yellowcard . Длительная передозировка стрептокиназы может вызвать риск ретромбоза из-за длительного снижения плазминогена. См. Также разделы 4.8 и 5.1. Фармакотерапевтическая группа: Стрептокиназа (антитромботические средства, ферменты) Код ATC: B01A Биофактор D01 Стрептокиназа представляет собой высокоочищенную стрептокиназу, полученную из β-гемолитических стрептококков группы C.Активация эндогенной фибринолитической системы инициируется образованием комплекса стрептокиназа-плазминоген. Этот комплекс обладает активаторными свойствами и превращает плазминоген в протеолитический и фибринолитический активный плазмин. Чем больше плазминогена связано с этим активаторным комплексом, тем меньше плазминогена остается для преобразования в его ферментативно активную форму. Следовательно, высокие дозы стрептокиназы связаны с более низким риском кровотечения и наоборот. После внутривенного введения и нейтрализации индивидуального титра антистрептокиназы к антителам стрептокиназа немедленно становится доступной системно для активации фибринолитической системы.Стрептокиназа имеет очень короткий период полувыведения. Первый быстрый вывод из плазмы происходит из-за образования комплекса между стрептокиназой и антителом к стрептокиназе. Этот комплекс биохимически инертен и быстро выводится из кровотока. После нейтрализации антитела стрептокиназа активирует плазминоген, как описано выше. Кинетика выведения стрептокиназы носит двухфазный характер. Небольшая часть дозы связывается с антителами к стрептокиназе и метаболизируется с периодом полувыведения 18 минут, в то время как большая часть дозы образует комплекс стрептокиназа-активатор плазминогена и биотрансформируется с периодом полужизни около 80 минут.Пиковая фибринолитическая активность обнаруживается в крови примерно через 20 минут после приема препарата. Как и другие белки, стрептокиназа протеолитически метаболизируется в печени и выводится через почки. Данные на животных предполагают, что стрептокиназа может также выводиться с желчью в неизмененном виде. В тесте Эймса на биофактор стрептокиназы не было обнаружено никаких доказательств мутагенного потенциала. Никаких других доклинических исследований безопасности биофактора стрептокиназы не проводилось. Человеческий альбумин, аминоуксусная кислота (глицин), маннитол При использовании биофактора стрептокиназы в соответствии с рекомендациями о несовместимости не сообщалось.Это лекарство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Срок годности закрытых флаконов биофактора стрептокиназы 1 500 000 составляет 3 года. Не хранить при температуре выше + 25 ° C и не замораживать. Не хранить восстановленный раствор более 24 часов в холодильнике при температуре от + 2 ° C до + 8 ° C. Биофактор стрептокиназа 1 500 000 поставляется в стеклянных флаконах с резиновыми крышками и алюминиевым уплотнением с пластиковыми откидными крышками. Биофактор стрептокиназы 1 500 000 выпускается в упаковках по одному флакону.Содержимое растворить в 4-5 мл физиологического раствора или воды для инъекций. Раствор следует аккуратно перемешать, чтобы ускорить его восстановление, но следует соблюдать осторожность, чтобы не допустить вспенивания. Биофактор стрептокиназы можно вводить внутривенно в 50-200 мл физиологического раствора, 5% растворе глюкозы, 5% растворе фруктозы или растворе лактата Рингера. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Biofactor GmbH Rudolf-Huch-Str.14, D-38667 Бад-Гарцбург, Германия Факс: +49 5322 960516 Электронная почта: [адрес электронной почты защищен] 26 июня 1998 г. / 15 мая 2009 г.

аллергических реакций на стрептокиназу | SpringerLink

Совместная группа исследователей фибринолитической терапии (FTT). Показания к фибринолитической терапии при подозрении на острый инфаркт миокарда: совместный обзор результатов ранней смертности и основных заболеваний по результатам всех рандомизированных исследований с участием более 1000 пациентов. Lancet 1994; 343: 311–22

Google Scholar

Исследователи ангиографии GUSTO. Влияние тканевого активатора плазминогена, стрептокиназы или обоих на проходимость коронарных артерий, функцию желудочков и выживаемость после острого инфаркта миокарда. N Engl J Med 1993; 329: 1615–22

Статья Google Scholar

Следователи GUSTO. Международное рандомизированное исследование, сравнивающее четыре тромболитических стратегии при остром инфаркте миокарда. N Engl J Med 1993; 329: 673–82

Статья Google Scholar

Международная исследовательская группа. Госпитальная летальность и клиническое течение 20 891 пациента с подозрением на острый инфаркт миокарда, рандомизированных по альтеплазе и стрептокиназе с гепарином или без него. Lancet 1990; 336: 71–5

Статья Google Scholar

ISIS-3 (Третье международное исследование выживаемости при инфаркте), совместная группа. ISIS-3: рандомизированное сравнение стрептокиназы против тканевого активатора плазминогена против анистреплазы и аспирина плюс гепарин против только аспирина среди 41 299 случаев подозрения на острый инфаркт миокарда.Lancet 1993; 339: 753–70

Google Scholar

Rivers JT, White HD, Cross DB и др. Реинфаркт после тромболитической терапии острого инфаркта миокарда с последующим консервативным лечением: частота и эффект курения. J Am Coll Cardiol 1990; 16: 340–8

PubMed Статья CAS Google Scholar

Verstraete M, Vermylen J, Amery A, et al.Тромболитическая терапия стрептокиназой по стандартной схеме дозирования. BMJ 1966; 1: 454–6

PubMed Статья CAS Google Scholar

Джеймс DCO. Уровни антистрептокиназы в различных группах пациентов больницы. Postgrad Med J 1973 (августовское приложение): 26–9

Google Scholar

Джалихал С., Моррис Г.К. Титры антистрептокиназы после внутривенного введения стрептокиназы.Lancet 1990; 335: 184–5

PubMed Статья CAS Google Scholar

10.

Buchalter MB, Suntharalingam G, Jennings I, et al. Устойчивость к стрептокиназе: когда введение стрептокиназы может быть неэффективным? Br Heart J 1992; 68: 449–53

PubMed Статья CAS Google Scholar

11.

Патель С., Джалихал С., Дутка Д. П. и др. Титры нейтрализации стрептокиназы до 866 дней после внутривенного введения стрептокиназы при остром инфаркте миокарда.Br Heart J 1993; 70: 119–21

PubMed Статья CAS Google Scholar

12.

Ли Х.С., Кросс С., Дэвидсон Р. и др. Повышенные уровни антител к антистрептокиназе и титры нейтрализации с 4 дней до 54 месяцев после введения стрептокиназы или анистреплазы. Eur Heart J 1993; 14: 84–9

PubMed Статья CAS Google Scholar

13.

Elliott JM, Cross DB, Cederholm-Williams SA, et al.Нейтрализующие антитела к стрептокиназе через четыре года после внутривенной тромболитической терапии. Am J Cardiol 1993; 71: 640–5

PubMed Статья CAS Google Scholar

14.

Линч М., Литтлер В.А., Пентекост Б.Л. и др. Иммуноглобулиновый ответ на внутривенное введение стрептокиназы при остром инфаркте миокарда. Br Heart J 1991; 66: 139–42

PubMed Статья CAS Google Scholar

15.

Страхи Р., Феррес Х, Глазго Р. и др. Мониторинг титра резистентности к стрептокиназе у пациентов с острым инфарктом миокарда в течение 30 месяцев после введения стрептокиназы или анистреплазы и соответствующие исследования для измерения специфических антистрептокиназных IgG. Br Heart J 1992; 68: 167–70

PubMed Статья CAS Google Scholar

16.

Линч М., Пятидесятница Б., Литтлер В.А. и др. Устойчивость к стрептокиназе: когда введение стрептокиназы может быть неэффективным? [письмо].Br Heart J 1993; 70: 97–8

PubMed Статья CAS Google Scholar

17.

Мацис П., Манн С. Острые ощущения и бронхоспазм с урокиназой после стрептокиназы. Lancet 1992; 340: 1552

PubMed Статья CAS Google Scholar

18.

Fears R, Hearn J, Standring R и др. Отсутствие влияния антистрептокиназных антител до лечения на эффективность в многоцентровом сравнении проходимости внутривенных стрептокиназ и анистреплазы при остром инфаркте миокарда.Am Heart J 1992; 124: 305–14

PubMed Статья CAS Google Scholar

19.

White HD, Cross DB, Williams BF и др. Безопасность и эффективность повторного тромболитического лечения после острого инфаркта миокарда. Br Heart J 1990; 64: 177–81

PubMed Статья CAS Google Scholar

20.

Лью А.С., Нир Т., Родригес Л. и др. Клиническая неэффективность стрептокиназы из-за неожиданно высокого титра антистрептокиназных антител.J Am Coll Cardiol 1984; 4: 183–5

PubMed Статья CAS Google Scholar

21.

Брюгеманн Дж., Ван дер Меер Дж., Бом В.Дж.и др. Антитела к стрептокиназе подавляют фибринолитические эффекты анистреплазы при остром инфаркте миокарда. Am J Cardiol 1993; 72: 462–4

PubMed Статья Google Scholar

22.

Massel D, Turpie AGG, Cairns JA. Предыдущая терапия стрептокиназой (СК) подавляет последующий тромболизис СК [аннотация].Тираж 1991 г .; 84 (II доп.): II – 467

Google Scholar

23.

Линч М., Пентекост Б.Л., Литтлер В.А. и др. Почему у пациентов развиваются реакции на стрептокиназу? Clin Exp Immunol 1993; 94: 279–85

PubMed Статья CAS Google Scholar

24.

Зиберт В.Дж., Эйрес Р.В., Буллинг М.Т. и др. Заболеваемость стрептокиназой — чаще, чем считалось ранее.Aust NZ J Med 1992; 22: 129–33

Статья CAS Google Scholar

25.

Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto Miocardico. Эффективность внутривенного тромболитического лечения острого инфаркта миокарда. Lancet 1986; 1: 397–402

Google Scholar

26.

ISIS-2 (Второе международное исследование выживаемости при инфаркте), совместная группа.Рандомизированное исследование стрептокиназы для внутривенного введения, перорального аспирина, обоих или ни одного из 17 187 случаев подозрения на острый инфаркт миокарда: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349–60

Google Scholar

27.

Группа экспериментальных исследований AIMS. Долгосрочные эффекты внутривенного введения анистреплазы при остром инфаркте миокарда: окончательный отчет исследования AIMS. Lancet 1990; 335: 427–31

Статья Google Scholar

28.

Чан Н.С., Уайт Х., Масловски А. и др. Плазмацитоз и почечная недостаточность после повторного введения стрептокиназы при угрозе повторного инфаркта миокарда. BMJ 1988; 297: 717–8

PubMed Статья CAS Google Scholar

29.

Lee HS, Yule S, McKenzie A, et al. Реакции гиперчувствительности к стрептокиназе у пациентов с высокими титрами антител к антистрептокиназе и нейтрализацией до лечения. Eur Heart J 1993; 14: 1640–3

PubMed Статья CAS Google Scholar

Стрептокиназа для внутривенного и интракоронарного введения расширенная информация для пациентов

Общее название: стрептокиназа (strep-toe-KYE-nase)

Медицинское заключение компании Drugs.com. Последнее обновление: 22 июня 2020 г.

Обычно используемые торговые марки

В США

Фармакологический класс: тканевый активатор плазминогена

Использование стрептокиназы

Стрептокиназа используется для растворения тромбов, образовавшихся в кровеносных сосудах. Его используют сразу после появления симптомов сердечного приступа, чтобы улучшить выживаемость пациентов. Стрептокиназа также может использоваться для лечения тромбов в легких (тромбоэмболия легочной артерии) и ног (тромбоз глубоких вен).

Стрептокиназа также используется для растворения тромбов в трубках (катетерах), которые вставляются в кровеносные сосуды.

Стрептокиназа доступна только по рецепту вашего врача.

Перед применением стрептокиназы

Принимая решение об использовании лекарства, необходимо сопоставить риски, связанные с приемом лекарства, и пользу, которую оно принесет. Это решение будете принимать вы и ваш врач. Для стрептокиназы следует учитывать следующее:

Аллергия

Сообщите своему врачу, если у вас когда-либо была необычная или аллергическая реакция на стрептокиназу или любые другие лекарства.Также сообщите своему врачу, если у вас есть другие типы аллергии, например, на продукты питания, красители, консерванты или животных. Для продуктов, отпускаемых без рецепта, внимательно прочтите информацию на этикетке или упаковке.

Детская

Соответствующие исследования не выполнялись на отношении возраста к воздействию стрептокиназы в педиатрической популяции. Безопасность и эффективность не установлены.

Гериатрический

Нет информации о зависимости возраста от воздействия стрептокиназы у гериатрических пациентов.

Грудное вскармливание

Нет адекватных исследований у женщин для определения младенческого риска при использовании этого лекарства во время грудного вскармливания. Прежде чем принимать это лекарство во время грудного вскармливания, взвесьте потенциальные преимущества с потенциальными рисками.

Взаимодействие с лекарствами

Хотя некоторые лекарства вообще не следует использовать вместе, в других случаях два разных лекарства могут использоваться вместе, даже если может произойти взаимодействие. В этих случаях ваш врач может изменить дозу или могут потребоваться другие меры предосторожности.Когда вы принимаете стрептокиназу, особенно важно, чтобы ваш лечащий врач знал, принимаете ли вы какие-либо из перечисленных ниже лекарств. Следующие взаимодействия были выбраны на основе их потенциальной значимости и не обязательно являются всеобъемлющими.

Не рекомендуется использовать стрептокиназу с любым из следующих лекарственных средств. Ваш врач может решить не лечить вас этим лекарством или изменить некоторые другие лекарства, которые вы принимаете.

Обычно не рекомендуется использовать стрептокиназу с любым из следующих лекарственных средств, но в некоторых случаях может потребоваться.Если оба лекарства назначаются вместе, ваш врач может изменить дозу или частоту использования одного или обоих лекарств.

Аценокумарол
Альтеплаза, рекомбинантная
Анистреплаза
Апиксабан
Ардепарин
Аргатробан
Бемипарин
Betrixaban
Бивалирудин
Цертопарин
Дабигатран Этексилат
Далтепарин
Данапароид
Desirudin
Дипиридамол
Эдоксабан
Эноксапарин
Fondaparinux
Гепарин
Лепирудин
Надропарин
Парнапарин
Пентосан полисульфат натрия
Фениндион
Фенпрокумон
Белок C
Ретеплаза, рекомбинантная
Ревипарин
Ривароксабан
Тенектеплаза
Тинзапарин
урокиназа
Варфарин

Использование стрептокиназы с любым из следующих лекарств может вызвать повышенный риск определенных побочных эффектов, но использование обоих препаратов может быть лучшим лечением для вас.Если оба лекарства назначаются вместе, ваш врач может изменить дозу или частоту использования одного или обоих лекарств.

Взаимодействие с пищей / табаком / алкоголем

Некоторые лекарства не следует использовать во время или во время приема пищи или приема определенных видов пищи, поскольку могут возникнуть взаимодействия. Употребление алкоголя или табака с некоторыми лекарствами также может вызывать взаимодействия. Следующие взаимодействия были выбраны на основе их потенциальной значимости и не обязательно являются всеобъемлющими.

Другие проблемы со здоровьем

Наличие других медицинских проблем могут влиять на использование стрептокиназы. Обязательно сообщите своему врачу, если у вас есть другие проблемы со здоровьем, особенно:

Проблемы с кровотечением или кровотечение в любой части тела в анамнезе или
Нарушение свертывания крови неконтролируемое или
Заболевание или опухоль головного мозга или
Высокое кровяное давление неконтролируемое или
Инсульт, недавний (в течение двух месяцев) или
Операция или травма головного или спинного мозга, недавняя (в течение двух месяцев) — Стрептокиназу НЕ следует использовать в этих условиях.

Инфекция катетера (трубки) или
Сахарный диабет неконтролируемый или
Проблемы с глазами, вызванные диабетом (например, геморрагической ретинопатией) или высоким кровяным давлением, или
Болезнь или инфекции сердца (например, митральный стеноз или эндокардит) или
Инъекции в кровеносный сосуд или
Болезнь почек тяжелая или
Болезнь печени тяжелая или
Заболевание легких (например, туберкулез или тяжелый бронхит) или
Панкреатит или
Размещение любой трубки в корпусе или
Операция или травма любого рода, серьезная и недавняя — Вероятность серьезного кровотечения может возрасти.

Проблемы с сердечным ритмом или
Гипотония. Эти условия могут ухудшиться.

Стрептококковая инфекция, недавняя (в течение 6 месяцев) (например, боль в горле, ревматическая лихорадка)? Стрептокиназа может быть неэффективной.

Использование стрептокиназы по назначению

Врач или другой квалифицированный медицинский работник пропишет вам стрептокиназу. Стрептокиназа вводится через иглу или трубку, введенную в один из кровеносных сосудов.

Меры предосторожности при использовании стрептокиназы

Стрептокиназа может вызвать кровотечение, которое обычно не является серьезным.Однако у некоторых людей может возникнуть серьезное кровотечение. Чтобы предотвратить серьезное кровотечение, внимательно следуйте инструкциям врача. Как можно меньше двигайтесь и не вставайте с постели самостоятельно, если только ваш врач не скажет вам, что это нормально .

Следите за кровотечением или просачиванием на коже, например, вокруг места укола или в месте взятия крови из руки. Также проверьте наличие крови в моче или испражнениях. Если у вас есть кровотечение или травмы, немедленно сообщите об этом своему врачу или медсестре.

Побочные эффекты стрептокиназы

Наряду со своими необходимыми эффектами лекарство может вызывать некоторые нежелательные эффекты. Хотя не все из этих побочных эффектов могут возникнуть, в случае их возникновения может потребоваться медицинская помощь.

Немедленно обратитесь к врачу или медсестре в случае возникновения любого из следующих побочных эффектов:

Более общие

Затуманенное зрение
путаница
головокружение, обморок или дурноту при внезапном вставании из положения лежа или сидя
лихорадка
потеет
необычная усталость или слабость

Реже

Кровь в стуле
кровь в моче
кровотечение из носа
красные или пурпурные пятна на коже
необычный синяк
рвота кровью

Редкий

Боль или отек в животе
боли в спине или спине
табуреты черные дегтеобразные
жжение, зуд, покраснение или болезненность кожи
моча мутная
холодная липкая кожа
запор
кашель
кашляет кровью
затрудненное дыхание
Проблемы с глотанием
головокружение
учащенное сердцебиение
быстрый, слабый пульс
ощущение тепла
Значительно уменьшилась частота мочеиспускания или количество мочи
головные боли
ульи или ранты
большая опухоль, напоминающая улей, на лице, веках, губах, языке, горле, руках, ногах, ступнях или половых органах
легкомысленность
боль в мышцах или костях
тошнота и рвота
шумное дыхание
Отечность или припухлость век или вокруг глаз, лица, губ или языка
покраснение лица, шеи, рук, а иногда и верхней части груди
одышка
Сыпь на коже
герметичность в груди
хрипит

У некоторых пациентов могут возникать и другие побочные эффекты, не указанные в списке.Если вы заметили какие-либо другие эффекты, проконсультируйтесь с врачом.

Обратитесь к врачу за медицинской консультацией о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

Подробнее о стрептокиназе

Потребительские ресурсы

Другие бренды: Streptase

Сопутствующие лечебные руководства

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы информация, отображаемая на этой странице, соответствовала вашим личным обстоятельствам.

Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

Определение стрептокиназы по Merriam-Webster

стрепт · к · киназа | \ ˌStrep-tō-kī-nās , -ˌNāz \ : протеолитический фермент, продуцируемый гемолитическими стрептококками, который способствует растворению сгустков крови путем активации плазминогена для производства плазмина.

Разработка плазминорезистентных форм стрептокиназы и их производство в Bacillus subtilis: стрептокиназа с более длительным функциональным периодом полужизни

РЕЗЮМЕ

Короткий период полувыведения стрептокиназы in vivo ограничивает ее эффективность как эффективного агента, растворяющего тромбы.В процессе растворения сгустка стрептокиназа преобразуется плазмином в более мелкие промежуточные продукты. Двумя основными сайтами процессинга являются Lys59 и Lys386. Мы сконструировали две версии стрептокиназы, в которых один из остатков лизина был заменен на глутамин, и третью версию с обеими мутациями. Эти мутантные белки стрептокиназы (мутеины) продуцировались секрецией с дефицитным по протеазе Bacillus subtilis WB600 в качестве хозяина. Очищенные мутеины сохраняли сопоставимые кинетические параметры активации плазминогена и демонстрировали разную степень устойчивости к плазмину в зависимости от природы мутации.Мутеины с двойными мутациями имели период полужизни, который был увеличен в 21 раз при анализе в молярном соотношении 1: 1 с плазминогеном in vitro и показал лучшую активность активации плазминогена со временем в анализе радиального казеинолиза. Это исследование показывает, что процессинг, опосредованный плазмином, приводит к инактивации стрептокиназы и не требуется для преобразования стрептокиназы в ее активную форму. Формы стрептокиназы, устойчивые к плазмину, могут быть сконструированы без влияния на их активность, а блокирование сайта N-концевого расщепления имеет важное значение для создания сконструированной стрептокиназы с более длительным функциональным периодом полужизни in vitro.

Образование патологических сгустков крови, которые блокируют кровообращение в сердечной мышце, может привести к острому инфаркту миокарда (сердечному приступу). Для лечения таких пациентов обычно применяют несколько агентов, растворяющих сгустки крови, включая стрептокиназу и тканеспецифический активатор плазминогена. Многие крупномасштабные клинические испытания (10, 14, 17) продемонстрировали как краткосрочную, так и долгосрочную пользу этих агентов для спасения жизней. Для получения максимальной пользы от тромболитической терапии в восстановлении кровотока, ограничении повреждения сердечной мышцы и сохранении функций сердца особенно важно раннее лечение (14).Взаимосвязь между ранним лечением тромболизисом и снижением смертности хорошо известна (6, 11, 11a, 16, 27, 30, 33, 34, 44). Однако одним из ограничений этих агентов, растворяющих тромбы, является их короткий период полураспада in vivo. С периодом полураспада 30 минут для стрептокиназы (15) и 5 минут для tPA (19) эти агенты обычно вводятся пациентам в виде 30-90-минутной инфузии. Если период полураспада этих агентов может быть увеличен, агенты можно будет вводить в виде однократной внутривенной болюсной инъекции, и пациентов можно будет лечить по прибытии медицинского персонала.Это поможет свести к минимуму задержку доставки пациентов в больницу. Частота повторной окклюзии также может быть снижена за счет использования этих растворяющих сгустки агентов с длительным периодом полужизни.

Стрептокиназа представляет собой белок 47 кДа (414 аминокислот) из патогенных штаммов семейства Streptococcus (25). Для растворения сгустка крови стрептокиназа образует молярный комплекс 1: 1 с плазминогеном (1). Полученный комплекс (8) обладает способностью превращать плазминоген в плазмин, активную протеазу, которая расщепляет фибрин в сгустке крови.Однако плазмин также быстро превращает стрептокиназу в более мелкие фрагменты. Это может быть основным фактором, способствующим короткому периоду полужизни стрептокиназы. Путь процессинга стрептокиназы хорошо изучен (28, 38, 39). Несколько промежуточных продуктов, в том числе несколько продуктов с молекулярной массой от 37 до 44 кДа, временно накапливаются (38, 39). Промежуточные соединения массой 42-44 кДа появляются первыми и образуются с помощью C-концевого процессинга, поскольку они имеют N-концевые остатки, идентичные тем, которые наблюдаются в интактной стрептокиназе (28).Выделение короткого C-концевого пептида с N-концевой последовательностью, соответствующей Tyr402 (38), указывает на то, что одно из событий C-концевого расщепления происходит между Arg401 и Tyr402. Продукт массой 37 кДа появляется позже и является относительно стабильным (4, 28, 38, 39). N-концевое секвенирование и анализ состава позволяют предположить, что этот фрагмент имеет последовательность, соответствующую от Ser60 до Lys386 из аутентичной стрептокиназы (38). Таким образом, этот продукт генерируется посредством событий обработки как N-, так и C-терминала.Хотя этот продукт массой 37 кДа имеет высокое сродство как к плазминогену, так и к плазмину, он сохраняет только 16% активности интактной стрептокиназы в активации плазминогена (38). Дальнейшая обработка продукта массой 37 кДа в ряде сайтов расщепления (38) приводит к полному расщеплению стрептокиназы на небольшие фрагменты. Поскольку плазмин представляет собой трипсиноподобную сериновую протеазу, которая специфически расщепляет пептидную связь после лизина или аргинина (45), было бы интересно посмотреть, может ли выборочное изменение остатков лизина и аргинина в этих сайтах процессинга на другие аминокислоты (например,g., глутамин) будет генерировать резистентную к плазмину стрептокиназу, которая может иметь более длительный функциональный период полужизни. Успешное создание этих новых версий стрептокиназы в решающей степени зависит от того, является ли обработка на этих участках необходимым событием. В настоящее время неясно, являются ли эти процессы обработки просто следствием размещения остатков лизина и аргинина в гибких и открытых участках поверхности или являются существенными событиями в превращении стрептокиназы в активную форму. Было замечено, что N-концевой пептид массой 7 кДа может связываться с промежуточным звеном массой 37 кДа с образованием функционального активатора плазминогена, который обладает почти полной активностью интактной стрептокиназы (38).В аналогичной ситуации N-концевой процессинг, который приводит к удалению первых 10 аминокислот из стафилокиназы, другого активатора плазминогена из лизогенных штаммов Staphylococcus , плазмином, как показано, имеет важное значение для образования активной стафилокиназы (37 ). Чтобы определить значение события N-терминального процессинга и изучить возможность разработки сконструированных форм стрептокиназы с более длительным функциональным периодом полураспада, мы сообщаем о развитии различных форм стрептокиназы посредством сайт-направленного мутагенеза.Эти мутантные белки (сокращенно мутеины) стрептокиназы продуцировались секреторной производственной системой Bacillus subtilis (48). Биохимические характеристики и исследования обработки in vitro этих очищенных мутеинов стрептокиназы показывают, что может быть разработана резистентная к плазмину стрептокиназа. Некоторые из этих искусственно созданных мутеинов имеют более длительный период полураспада in vitro и со временем показывают лучшую активность.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Бактериальные штаммы и условия культивирования.Штамм B. subtilis , дефицитный по шести внеклеточным протеазам, WB600 ( trpC2 nprA apr epr bfp mpr :: ble nprB :: ery ) (49), был использован для рутинных исследований трансформации и экспрессии. Трансформированные клетки высевали на чашки с триптозным кровяным агаром (TBAB; Difco, Детройт, штат Мичиган), содержащими 10 мкг канамицина на мл. Клетки, несущие векторы экспрессии, культивировали в сверхбогатой среде (12) с канамицином. Все экспрессионные векторы являются производными pUB18 (43). Следовательно, WB600 (pUB18) служит отрицательным контролем для исследования продукции стрептокиназы.Начальная плотность клеток в культуре была доведена до 10 единиц Клетта (1 единица Клетта эквивалентна приблизительно 10 ⁶ клеток / мл). Когда плотность клеток достигала 100 единиц Клетта, добавляли сахарозу до конечной концентрации 2% (вес / объем), чтобы вызвать экспрессию. Супернатант культуры собирали центрифугированием через 5 ч после индукции.

Сайт-направленный мутагенез плазмиды продуцирования стрептокиназы. Плазмида pSK3 (48) представляет собой вектор экспрессии в B. subtilis , который используется для получения стрептокиназы с регуляторной областью, индуцируемой сахарозой, из B.subtilis sacB , кодирующий левансахаразу, для контроля экспрессии. В этом векторе экспрессии секреция стрептокиназы направляется сигнальной последовательностью sacB (41, 47). Чтобы изменить Lys59 на глутамин или глутаминовую кислоту, сайт-направленный мутагенез на основе метода обратной ПЦР, описанного Hemsley et al. (13). Два праймера, SKMF [5 ‘CAAGGCTTAAGTCCA (C / G) AATCAAAACC 3’] и SKMB (5 ‘CTCTGTCTTTCCTCCATGAGCAGG) использовали для ПЦР с использованием суперспиральной плазмиды pSK3 в качестве матрицы.Затем амплифицированный фрагмент подвергали репарации концов, обрабатывали киназой и рециркуляризовали лигированием. Плазмидную ДНК трансформировали в WB600. Этот метод сайт-направленного мутагенеза позволяет напрямую вводить мутации в векторы B. subtilis без использования векторов E. coli в качестве промежуточных. Ферменты рестрикции и ДНК-модифицирующие ферменты, используемые в этом исследовании, получены от New England Biolabs Canada, Ltd. (Миссиссауга, Онтарио, Канада), Pharmacia Biotech Inc. (Baie d’Urfé, Квебек, Канада) и GIBCO BRL Canada (Burlington , Онтарио, Канада).

Очистка стрептокиназы и ее производных. Стрептокиназу (или ее производные) из супернатанта культуры осаждали и концентрировали добавлением сульфата аммония до 60% насыщения. После диализа образец наносили на препаративные неденатурирующие полиакриламидные гели (7,5%, вес / объем), которые имеют тот же состав, что и для стандартного электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE), за исключением исключения SDS. Чтобы свести к минимуму присутствие свободных радикалов, которые могут модифицировать функциональные группы белков, гели предварительно прогоняли в течение 2 часов с добавлением восстановленного глутатиона в конечной концентрации 50 мкМ в буфер для электрофореза в верхнем резервуаре.Буфер для предварительного электрофореза декантировали, и для фактического опыта использовали свежий буфер, содержащий 0,1 мМ тиогликолят натрия. В конце электрофоретического прогона полоску геля вырезали и на короткое время окрашивали 1% (вес / объем) кумасси синим R-250 в течение 5 минут. Местоположение основной полосы белка было определено и использовано в качестве контрольной точки для определения местоположения стрептокиназы в неокрашенном геле. Вырезанный гель разрезали на мелкие кусочки, и белок электроэлюировали при постоянном токе (5 мА на пробирку) с трис-глициновым буфером (25 мМ трис-основания, 192 мМ глицина [pH 8.3]) в течение 8 ч при 4 ° C с помощью системы электроэлюции от Bio-Rad Laboratories Canada Ltd. (Миссиссога, Онтарио, Канада). Образец элюированного белка собирали и подвергали диализу против буфера для анализа стрептокиназы (50 мМ Трис-HCl [pH 7,2], 0,1 М NaCl, 0,001% [вес / объем] Твин 80).

Получение 37 кДа промежуточного процессинга из стрептокиназы. Для определения N-концевой последовательности 37-кДа промежуточного процессинга из стрептокиназы стрептокиназу смешивали с плазминогеном в молярном соотношении 1: 1 в буфере для анализа в течение 10 мин.Реакцию останавливали добавлением буфера для загрузки образца для SDS-PAGE, и образец наносили на 12% полиакриламидный гель, содержащий SDS. Разрешенные полосы белка затем подвергали электроблоттингу на мембране Immobilon, как описано ранее (26). Эти полосы белка на короткое время окрашивали, и полосу белка, соответствующую белку массой 37 кДа, вырезали. Первые пять аминокислотных остатков этого белка были определены в Центре микрохимии Университета Виктории.

Определение активности стрептокиназы и ее кинетических параметров для активации плазминогена.Активность стрептокиназы определяли двумя методами (48): колориметрическим методом (7) с ацетатом тозилглицилпролиллизин-4-нитроанилида (Chromozym PL; Boehringer Mannheim Canada, Laval, Quebec, Canada) в качестве субстрата и метод радиального казеинолиза (36) с агарозой, содержащей плазминоген и обезжиренное молоко. Чтобы определить кинетические параметры активации плазминогена стрептокиназой и ее мутеинами, условия, описанные Shi et al. (38), за исключением того, что Chromozym PL использовался в качестве субстрата.В этих анализах стрептокиназу или ее мутеины смешивали с плазминогеном в различных концентрациях (от 0,02 до 0,4 мкМ), а изменение оптической плотности при 405 нм отслеживали при 37 ° C с помощью спектрофотометра Beckman DU65, оборудованного камерой для кювет с постоянной температурой. Конечная концентрация стрептокиназы или ее мутеинов составляла 0,003 мкМ. Кинетические данные были проанализированы с помощью математической модели, представленной Wohl et al. (46) и изображены в виде графика Лайнуивера-Берка. Этот одностадийный анализ позволяет определить кажущуюся константу Михаэлиса ( K _m ) стрептокиназы и ее производных до плазминогена и каталитическую константу скорости ( k _p ) активации плазминогена.

Определение периода полужизни. Для определения периода полужизни различных форм стрептокиназы в процессе активации плазминогена стрептокиназу смешивали с плазминогеном в молярном соотношении 1: 1, и образцы собирали в различные моменты времени до 60 мин и добавляли в микроцентрифужные пробирки, содержащие буфер для нанесения образца для SDS-PAGE в бане с кипящей водой. SDS-PAGE и вестерн-блоттинг с антителами против стрептокиназы кролика проводили, как описано ранее (48). Чтобы гарантировать, что все белки были полностью перенесены на нитроцеллюлозный фильтр, гели, полученные методом электроблоттинга, были повторно окрашены кумасси синим.Для количественного анализа использовали блоты с полным переносом белка. Снимки вестерн-блоттинга были сделаны с помощью системы документации гелей GDS 7500 от UVP, Inc. (Сан-Габриэль, Калифорния). Интенсивность белка 47 кДа, который представляет собой интактную форму стрептокиназы (см. Рис. 2) на Вестерн-блоте, была определена количественно с помощью анализатора биоимиджинга Fuji (BAS 1000, Fuji Medical Systems USA, Стэмфорд, Коннектикут) и программного обеспечения MacBAS. .

Другие методы.Концентрации белков определяли по методу Брэдфорда (2) с реагентами от Bio-Rad Laboratories Canada Ltd.Глу-плазминоген получали из плазмы человека с использованием, по существу, метода лизин-сефарозы (9, 42). Для идентификации колоний, проявляющих стрептокиназную активность, клетки высевали на чашки с агаром TBAB, покрытые тонким слоем агарозы (0,5% [вес / объем] агарозы в физиологическом забуференном солевом растворе с 0,5 мг плазминогена и 0,1 г обезжиренного молока в конечном объеме. 10 мл). Другие химические вещества и реагенты общего назначения поставляются компанией Sigma-Aldrich Canada Ltd. (Оквилл, Онтарио, Канада).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Мутеины стрептокиназы с мутациями в N-концевой области.Чтобы определить, является ли плазмин-опосредованный процессинг стрептокиназы в N-концевой области важным шагом в генерации активной стрептокиназы, нуклеотидная последовательность AAA, которая соответствует Lys59 в природной стрептокиназе, была изменена на CAA или GAA по сайту. направленный мутагенез с использованием обратной ПЦР. Из 200 трансформантов 28 были отобраны случайным образом и нанесены на чашки с агаром TBAB, покрытые тонким слоем агарозы, содержащей как плазминоген, так и обезжиренное молоко.В зависимости от размера ореола эти трансформанты были разделены на три группы. Первая группа (14 колоний) имела самые крупные ореолы. Вторая группа (13 колоний) имела ореолы меньше, чем в группе 1, но все же немного больше, чем у штамма положительного контроля, WB600 (pSK3), который продуцирует стрептокиназу дикого типа. Третья группа (1 колония) не обнаружила ореола вокруг колонии. Нуклеотидная последовательность области EII Cla I- Bst длиной 253 п.н., которая покрывает предсказанную мутацию, была определена на пяти мутантах группы 1.Все они несли мутацию A-to-C, которая превращает Lys59 в глутамин. Никаких других мутаций в секвенированной области длиной 253 п.н. не наблюдалось. Пять случайно выбранных мутантов из группы 2 также несли мутацию A-to-G, которая превращает Lys59 в глутаминовую кислоту. Было обнаружено, что единственный мутант из группы 3 несет ту же мутацию, что и мутация, наблюдаемая у мутантов группы 1, за исключением наличия неожиданной делеции 1 нуклеотида в 5′-концевой области мутагенного праймера. Это привело к мутации сдвига рамки считывания и объяснило невозможность наблюдения активности стрептокиназы в этом клоне.Поскольку полимераза Taq не имеет функции проверки (35), она может вносить дополнительные мутации во фрагменты ДНК во время амплификации. Чтобы исключить возможность наличия дополнительных мутаций как у мутантов группы 1, так и группы 2, фрагмент EII длиной 253 п.н. Cla I- Bst EII был выделен из мутантов в обеих группах, и каждый из этих фрагментов был лигирован с 6-kb Cla I- Bst pSK3, расщепленная EII, которая никогда не подвергалась обратному мутагенезу на основе ПЦР.Сайты Cla, I и Bst, EII были выбраны для этой реакции обмена фрагментами, потому что каждый из этих сайтов уникален на pSK3 и фланкирует предсказанную мутацию. Для подтверждения успешного введения мутаций группы 1 и группы 2 в pSK3 секвенировали область EII из 253 п.н. Cla I- Bst в полученных трансформантах. Было показано, что плазмиды pSKN460 и pSKN461 несут мутации группы 1 и группы 2 соответственно. В соответствии с предыдущим наблюдением, ореолы у WB600 (pSKN460) и WB600 (pSKN461) больше, чем у WB600 (pSK3) (данные не показаны).Поскольку эти мутеины продуцировались на сопоставимом уровне по сравнению со стрептокиназой дикого типа (данные не показаны), это наблюдение показало, что эти мутеины сохраняют относительно хорошую активность в активации плазминогена. SKN460 был выбран для дальнейшей характеристики из-за его высокой активности. Показана секреторная продукция SKN-460 (рис. 1а, дорожка 5).

Рис. 1.

Производство и очистка стрептокиназы и ее мутеинов. (а) Вестерн-блот секретируемой стрептокиназы. Дорожки: 1, предварительно окрашенные маркеры, с молекулярной массой в килодальтонах, показанной слева; 2-6, 60 мкл супернатанта культуры из WB600 (pUB), WB600 (pSK3), WB600 (pSKC32), WB600 (pSKN460) и WB600 (pSKN460-C32) соответственно.(b) SDS-PAGE анализ очищенной стрептокиназы. Дорожки: 1 — маркеры молекулярной массы; От 2 до 5, 5 мкл очищенных SKN460, SKC32, SKN460-C32 и природной стрептокиназы соответственно.

Мутеины стрептокиназы с мутациями в С-концевой области. Чтобы заблокировать опосредованный плазмидой процессинг стрептокиназы в С-концевой области, Lys386 в стрептокиназе следует заменить на глутамин. Как сообщалось ранее (48), остаточные протеазы из WB600 также могут разрушать стрептокиназу дикого типа в С-концевой области и генерировать низкий процент деградированной стрептокиназы (рис.1а, дорожка 3). Чтобы исключить разрушение С-конца, гидрофобные остатки в положениях от 380 до 384 были заменены либо на полярные, либо на заряженные остатки, а Lys386 был заменен на глутамин. Полученные мутеины стрептокиназы могут быть продуцированы в WB600 в интактной форме и сохранят почти полную активность аутентичной стрептокиназы (48). Один из штаммов WB600, несущих мутированный ген стрептокиназы в векторе экспрессии (pSKC32), был использован здесь для изучения события процессинга С-конца, опосредованного плазмином.На рисунке 1а (дорожка 4) показано производство этого мутеина в интактной форме из WB600.

Мутеины стрептокиназы с мутациями как в N-, так и в C-концевых областях. Для создания мутеина стрептокиназы, проявляющего устойчивость к плазмин-опосредованному процессингу, фрагмент Bst EII- Pst I размером 1,3 т.п.н., кодирующий C- Терминальная часть стрептокиназы в pSKN460 была заменена на часть из pSKC32 для образования pSKN460-C32. Успешный обмен этим фрагментом был подтвержден нуклеотидным секвенированием.WB600 (pSKN460-C32) продуцировал этот мутеин в интактной форме (рис. 1а; дорожка 6). Этот мутеин сохраняет биологическую активность при активации плазминогена (см. Таблицу 1 и рис. 3a).

Плазмин-опосредованный процессинг стрептокиназы и ее производных. Природная стрептокиназа (SK3) и три других мутеина стрептокиназы (SKN460, SKC32 и SKN460-C32), полученные из штаммов WB600, были очищены от культурального супернатанта электрофорезом на нативном полиакриламидном геле. Очищенные белки стрептокиназы оказались гомогенными (рис.1b) и были использованы для изучения плазмин-опосредованного процессинга путем смешивания стрептокиназы с плазминогеном в молярном соотношении 1: 1. Реакцию обработки проводили при 37 ° C. Чтобы избежать осложнений из-за присутствия плазминогена и его производных в реакционной смеси, стрептокиназу и ее процессированные промежуточные продукты идентифицировали вестерн-блоттингом с поликлональными антителами, специфичными к стрептокиназе. Как показано на рис. 2а, природная стрептокиназа быстро превращалась в различные процессинговые формы с молекулярными массами около 44 кДа.Промежуточный продукт массой 37 кДа также можно было наблюдать через 1 мин реакции и стал основным продуктом через 10 мин реакции. N-концевое секвенирование первых пяти аминокислотных остатков из электроблоттингового белка 37 кДа показало последовательность Ser-Lys-Pro-Phe-Ala. Эта последовательность соответствовала последовательности в положениях от 60 до 64 в природной стрептокиназе и подтвердила, что событие N-концевого процессинга имело место между Lys59 и Ser60. Для мутеина стрептокиназы SKN460 изменение Lys59 на глутамин действительно блокировало главное событие процессинга N-конца, опосредованное плазмином.Наблюдалось накопление промежуточных продуктов процессинга от 44 до 46 кДа (фиг. 2b). Продукт массой 44 кДа был относительно стабильным и его можно было наблюдать даже через 60 мин реакции. Это не относится к стрептокиназе дикого типа. Обнаружен как минимум один новый промежуточный продукт. В относительном масштабе он мигрировал быстрее, чем стабильный промежуточный продукт массой 37 кДа, образующийся в реакции с природной стрептокиназой. Для мутеина стрептокиназы SKN460-C32 этот белок показал устойчивость к плазмину (рис. 2c).Типичные промежуточные продукты процессинга (т.е. продукты 44 и 37 кДа), наблюдаемые с природной стрептокиназой, здесь не обнаружены. Было установлено, что период полураспада природной стрептокиназы, SKN460 и SKN460-C32 в присутствии плазмина, образующегося в процессе активации плазминогена, составил 2, 6,4 и 43 мин соответственно.

Рис. 2.

Обработка стрептокиназы и ее мутеинов плазмином. Стрептокиназу и плазминоген смешивали в молярном соотношении 1: 1 и инкубировали при 37 ° C. Образцы собирали в разные моменты времени (в минутах) и анализировали вестерн-блоттингом с использованием поликлональных антител, специфичных к стрептокиназе.(а) стрептокиназа дикого типа; (б) SKN460; (c) СКН460-С32. Звездочкой отмечена новая форма промежуточного звена, созданная во время обработки SKN460.

Стабильные кинетические параметры активации плазминогена стрептокиназой и ее мутеинами. Хотя период полужизни мутеина стрептокиназы SKN460-C32 был увеличен в 21 раз в условиях in vitro, важно изучить, изменяется ли аминокислота при N- и C-концевые области влияют на сродство связывания и способность SKN460-C32 активировать плазминоген.Кинетические параметры активации плазминогена очищенной стрептокиназой и ее производными (SKN460, SKC32 и SKN460-C32) определяли в трех независимых измерениях. Как показано в Таблице 1, кажущаяся константа Михаэлиса K _m и каталитическая константа скорости k _p для этих белков стрептокиназы были сопоставимы, что указывает на то, что эти аминокислотные изменения в стрептокиназе не влияют ни на связывание, ни на активацию плазминогена. .

Таблица 1.

Установившиеся кинетические параметры стрептокиназы и ее мутеинов для активации плазминогена

Биологическая активность стрептокиназы и ее модифицированных производных, определяемая с помощью радиального казеинолиза. При определении установившихся кинетических параметров стрептокиназы и ее производных начальная скорость реакция была измерена. Влияние на увеличение времени полужизни этих производных стрептокиназы в качестве активаторов плазминогена не будет отражено в этом анализе.Ожидается, что устойчивые к плазмину производные стрептокиназы с более длительным периодом полураспада будут действовать как активаторы плазминогена в течение более длительного периода, и это должно быть отражено в анализе радиального казеинолиза, показывая большую зону просветления. В этом анализе супернатант культуры со стрептокиназой или ее производными наносили в равных количествах (подтвержденных вестерн-блоттингом) в отдельные лунки в агарозном геле, содержащем обезжиренное молоко и плазминоген. По сравнению с природной стрептокиназой в качестве эталона, сконструированные производные SKN460 и SKN460-C32 показали лучшую общую активность в качестве активаторов плазминогена.Это выразилось в увеличении размера ореола в 2,2–2,5 раза (рис. 3). Однако мутеин стрептокиназы SKC32 имеет размер ореола, подобный размеру ореола природной стрептокиназы.

Рис. 3.

Активность различных форм стрептокиназы на основе радиального казеинолиза. Каждую форму стрептокиназы в равных количествах загружали в отдельные лунки и инкубировали при 37 ° C в течение 12 часов. Цифры указывают относительную активность каждой формы стрептокиназы.

ОБСУЖДЕНИЕ

Существует несколько подходов к продлению периода полужизни агентов, растворяющих тромбы.К ним относятся получение комплекса стрептокиназа-ацилированный плазминоген, известного как APSAC (40), присоединение полиэтиленгликоля (5) или мальтозосвязывающего белка к стрептокиназе (15), химическое связывание сывороточного альбумина человека с урокиназой (3) и сайт- направленный мутагенез сайтов и доменов гликозилирования тканевого активатора плазминогена (19, 24). Хотя некоторые из этих агентов показали многообещающие результаты, другие обладают меньшей активностью или становятся неоднородными из-за химической модификации.В качестве первого шага к разработке стрептокиназы с более длительным функциональным периодом полужизни мы генно-инженерно создали резистентную к плазмину стрептокиназу. Поскольку стрептокиназа процессируется на N-конце между Lys59 и Ser60 и на C-конце между Lys386 и Asp387 с образованием интермедиата 37 кДа, который сохраняет только 16% активности интактной стрептокиназы во время процесса активации плазминогена (38), остатки лизина в этих сайтах являются логическими мишенями для сайт-направленного мутагенеза. В этом исследовании были разработаны три версии стрептокиназы.Они либо несли единственную мутацию, которая привела к превращению лизина в глутамин (SKN460 и SKC32), либо двойную мутацию, которая изменила оба остатка лизина на глутамин (SKN460-C32). Глутамин был выбран для замены лизина, потому что длина его боковой цепи сравнима с длиной цепи лизина, и поэтому он не должен существенно нарушать трехмерную структуру стрептокиназы. Он также не вносит положительный заряд в стрептокиназу. Следовательно, плазмин со специфичностью к трипсиноподобному субстрату не должен разрезать сконструированную стрептокиназу на этих участках.Это предположение было подтверждено нашим исследованием обработки (рис. 2) и наблюдаемым увеличением биологической активности SKN460 и SKN460-C32 в анализах радиального казеинолиза (рис. 3). SKN460 с заменой Lys59 на глутамин позволил событиям C-терминальной обработки продолжаться. Внешний вид промежуточных продуктов с молекулярной массой 46 кДа (фиг. 2b, полоса 1 мин) и 44 кДа (фиг. 2b, от 5 до 60 мин) соответствовал процессингу на Arg401 и Lys386 соответственно. И интактный SKN460, и эти промежуточные соединения были более стабильными, и их можно было наблюдать даже через 60 мин реакции.Это можно объяснить отменой быстрого N-терминального процессинга на Lys59. Ожидается, что эти промежуточные соединения массой 44-46 кДа сохранят хорошую активность в отношении активации плазминогена, поскольку делеция на С-конце 31 аминокислотного остатка стрептокиназы не оказывает значительного влияния на активность активации плазминогена (18, 20). Это ожидание подтверждается наблюдением увеличения общей активности SKN460 в 2,2 раза в анализе радиального казеинолиза. Слабая полоса белка с молекулярной массой около 36 кДа (рис.2b), возможно, может быть фрагментом с последовательностью, соответствующей от Ile1 до Lys332 интактного SKN460. Он был образован процессингом 44-кДа интермедиата в Lys332, и его можно было наблюдать как временно накопленный интермедиат из-за блокирования сайта N-концевого процессинга. Если это действительно так, то этот промежуточный продукт вряд ли будет активным, поскольку остатки 244-352 (31) и 332-386 (38) в стрептокиназе играют важную роль в обеспечении прочного связывания с плазминогеном, а остатки 332, 334 и 369 — с плазминогеном. 373 важны для активации плазминогена (20, 23, 32, 50).

Чтобы заблокировать C-концевой процессинг стрептокиназы плазмином в Lys386, не только этот остаток лизина в SKC32 был изменен на глутамин, но также гидрофобные аминокислоты, расположенные между остатками 380 и 384, были преобразованы в аминокислоты с гидрофильными боковыми цепями. Эти модификации устраняют протеолитические расщепления в области от 382 до 384 остаточными протеазами из B. subtilis WB600 во время секреторной продукции стрептокиназы. Как было показано ранее (48), эти модификации существенно не влияют на активность стрептокиназы.Это дополнительно подтверждается определением стационарных кинетических параметров, наблюдаемых в настоящем исследовании (таблица 1).

Конструкция SKN460-C32 позволяет генерировать резистентную к плазмину стрептокиназу и производить ее в интактной форме из секреторной производственной системы B. subtilis . Когда оба критических остатка лизина были заменены на глутамин, период полужизни интактной стрептокиназы во время процесса активации плазминогена был значительно увеличен, и SKN460-C32, по-видимому, подвергался процессингу на других второстепенных сайтах процессинга без образования каких-либо временно стабильных промежуточных продуктов.Хотя кажущаяся константа Михаэлиса и константа каталитической скорости у этого мутеина не изменились по сравнению с таковыми для природной стрептокиназы, радиальный казеинолиз показал, что SKN460-C32 был лучшим активатором плазминогена. Это можно объяснить длительным периодом полужизни SKN460-C32 как функционального активатора плазминогена. Измерение кинетических параметров не отражало какого-либо эффекта продленного полужизни SKN460-C32, поскольку в этом типе анализа определялась только начальная скорость.Хотя замена Lys59 и Lys386 глутамином не влияет ни на связывание, ни на каталитическую активность стрептокиназы, некоторые остатки лизина в стрептокиназе важны для ее функции. Остатки лизина в положениях 256 и 257 стрептокиназы важны для связывания с плазминогеном, а остатки лизина 332 и 334 необходимы для каталитической активности (23).

Наши результаты показали, что только преобразование Lys59 в глутамин было важным для увеличения функционального периода полужизни стрептокиназы.Это согласуется с идеей, что C-концевой процессинг в Lys368 не влияет на активность 44-кДа промежуточного соединения, которое функционирует как эффективный активатор плазминогена. Многие свидетельства указывают на то, что первые 59 аминокислот выполняют несколько функциональных ролей для стрептокиназы. Сайт-направленный мутагенез Val19 (22) и Gly24 (21) инактивирует стрептокиназу. Предполагается, что остатки между Phe37 и Lys51 функционируют как сайт связывания плазминогена (29). Предполагается, что первые 59 остатков также необходимы для стабилизации конформации стрептокиназы (38, 50).Без этих N-концевых аминокислот фрагмент стрептокиназы (остатки от 60 до 414) имеет гораздо более низкую активность и показывает неупорядоченную вторичную структуру (50). Наше исследование также показывает, что протеолитическая деградация стрептокиназы, опосредованная плазмином, приводит только к инактивации стрептокиназы как активатора плазминогена. Эти расщепления не требуются для превращения стрептокиназы в активную форму, чтобы опосредовать процесс активации плазминогена. Это противоположно случаю со стафилокиназой, другим активатором бактериального плазминогена.В этой ситуации удаление первых 10 аминокислотных остатков с N-конца стафилокиназы необходимо для генерации активного активатора плазминогена (37). Наша следующая цель — изучить период полувыведения и биораспределение SKN460-C32 in vivo в экспериментальной системе животных и его эффективность в лизисе сгустка.

БЛАГОДАРНОСТИ

Мы благодарим Красный Крест Канады в Калгари за гепаринизированную кровь и Дэвида А. Харта (Департамент микробиологии и инфекционных заболеваний Университета Калгари) за советы по приготовлению человеческого глю-плазминогена.Мы очень ценим определение последовательности некоторых мутировавших генов стрептокиназы Луизой Тран.

Эта работа была поддержана стратегическим грантом Совета по естественным наукам и инженерным исследованиям Канады. С.-Л. Вонг — старший научный сотрудник Фонда медицинских исследований Альберты.

СНОСКИ

Получено 4 августа 1997 г.
Categories: Разное

Тромболитическая терапия при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST

Стрептокиназа — Streptokinase — qaz.wiki

Медицинское использование

Противопоказания

Абсолютное

Родственник

Механизм действия

Биология

История

Исследование

Маркетинг

Рекомендации

внешние ссылки

Минимизация посттравматического кровотечения при тромболитической терапии путем системного введения фибрин-мономера в эксперименте | Вдовин

Стрептокиназа инструкция по применению, цена, аналоги, показания, совместимость, отзывы

Стрептокиназа — Справочник химика 21

Лекарства для растворения тромба в легочной артерии (сгустка крови в легких)

ОПТИМИЗАЦИЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ СТРЕПТОКИНАЗОЙ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

Таблица 1

Исходные показатели больных, включенных в исследование

Таблица 2

Таблица 3

Стрептокиназа — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Показания

Механизм действия

Администрация

Побочные эффекты

Противопоказания

Мониторинг

Токсичность

Улучшение результатов команды здравоохранения

Дополнительное образование / Контрольные вопросы

Ссылки

Стрептокиназа — обзор | ScienceDirect Topics

Стрептокиназа

Стрептокиназа 1500000 МЕ — Сводка характеристик продукта (SmPC)

аллергических реакций на стрептокиназу | SpringerLink

Стрептокиназа для внутривенного и интракоронарного введения расширенная информация для пациентов

Обычно используемые торговые марки

Использование стрептокиназы

Перед применением стрептокиназы

Аллергия

Детская

Гериатрический

Грудное вскармливание

Взаимодействие с лекарствами

Взаимодействие с пищей / табаком / алкоголем

Другие проблемы со здоровьем

Использование стрептокиназы по назначению

Меры предосторожности при использовании стрептокиназы

Побочные эффекты стрептокиназы

Подробнее о стрептокиназе

Потребительские ресурсы

Сопутствующие лечебные руководства

Дополнительная информация

Определение стрептокиназы по Merriam-Webster

Разработка плазминорезистентных форм стрептокиназы и их производство в Bacillus subtilis: стрептокиназа с более длительным функциональным периодом полужизни

РЕЗЮМЕ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ

ОБСУЖДЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

СНОСКИ

Добавить комментарий Отменить ответ