| Алимезол | Раствор для инфузий рег. №: ЛП-004934 от 18.07.18 | |||
| Бацимекс | Раствор для инфузий рег. | |||
| Квинизол | Р-р д/инф. 5 мг/1 мл: фл. 100 мл 1 шт. рег. №: ЛП-000479 от 01.03.11 Дата перерегистрации: 09.06.16 | |||
| Клион | Таб. | |||
| Метровагин | Суппозитории вагинальные рег. №: ЛС-000248 от 05.05.10 | |||
| Метрогил® | Гель вагинальный 10 мг/1 г: туба 30 г 1 шт. | |||
| Метрогил® | Гель д/наружн. прим. 10 мг/1 г: туба 30 г рег. №: П N011666/02 от 21.02.11 | |||
| Метрогил® | Р-р д/в/в введения 100 мг/20 мл: амп. Р-р д/в/в введения 500 мг/100 мл: фл. 1 шт. рег. №: П N011666/01 от 07.06.10 | |||
| Метрогил ® | Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 20, 100, 1000 или 5000 шт. рег. №: П N011666/03 от 03. 06.09Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 20, 100, 1000 или 5000 шт. рег. №: П N011666/03 от 03.06.09 | |||
| Метролакэр | Раствор для инфузий рег. №: П N013902/01 от 22.12.09 | |||
| Метрон | Раствор для инфузий рег. №: П N014437/01
от 20.08.13 | |||
| Метронидазол | Таб. 250 мг: 10 или 20 шт. рег. №: Р N002615/01-2003 от 29.07.08 | |||
| Метронидазол | Таб. | |||
| Метронидазол | Таб. 250 мг: 10 или 20 шт. рег. №: ЛСР-008819/08 от 06.11.08 | |||
| Метронидазол | Таб. | |||
| Метронидазол | Таб. 250 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 200, 300, 4000, 8000 или 12000 шт. рег. №: ЛС-002069 от 10.02.11 | |||
| Метронидазол | Таб. | |||
| Метронидазол | Таб. 500 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180 или 200 шт. рег. №: ЛП-002568 от 07.08.14 | Произведено: ОЗОН (Россия) | ||
| Метронидазол | Таб. | Произведено: ОЗОН (Россия) | ||
| Метронидазол | Таб. 250 мг: 10, 20, 5000 или 10000 шт. рег. №: Р N002071/01
от 17.11.08 | |||
| Метронидазол | Таб. 250 мг: 10,20, 50 или 12000 шт. рег. №: Р N003914/01 от 16.11.09 | |||
| Метронидазол | Таб. | |||
| Метронидазол | Таб. 250 мг: 20 шт. рег. №: Р N001401/01 от 29.10.08 | |||
| Метронидазол | Таб. | |||
| Метронидазол | Суппозитории вагинальные 100 мг: 10 шт. рег. №: ЛСР-008204/09 от 16.10.09 Дата перерегистрации: 20.04.17 | Произведено и упаковано: ФАРМАПРИМ (Республика Молдова) | ||
| Метронидазол | Таб. | |||
| Метронидазол | Суппозитории вагинальные 500 мг: 10 шт. рег. №: ЛС-001286 от 12.09.11 | |||
| Метронидазол | Таб. | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. 500 мг/100 мл: фл. 100 мл 50, 75 или 96 шт. рег. №: ЛП-003033 от 15.06.15 | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. | |||
| Метронидазол | Гель вагинальный 1%: туба 30 г в компл. с аппликатором рег. №: ЛСР-000796/09 от 06.02.09 | |||
| Метронидазол | Гель д/наружн. | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. 0.5 %: бут. 100 мл 1, 10, 15, 24, 30 или 36 шт. рег. №: ЛП-001517 от 16.02.12 | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. 5 мг/1 мл: фл. 100 мл рег. №: Р N002063/02 от 31.07.08 | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. 5 мг/мл: 100 мл бут. рег. №: ЛП-002746 от 09.12.14 | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. 5 мг/мл: контейнеры рег. №: ЛП-004762 от 29.03.18 | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. 500 мг/100 мл: конт. 1 шт. рег. №: ЛП-002001 от 13.02.13 Дата перерегистрации: 22.10.18 | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. 500 мг/100 мл: фл. 1 или 48 шт. рег. №: Р N003078/01 от 18.09.08 | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. | |||
| Метронидазол | Р-р д/инф. 500 мг/100 мл: фл. 1 шт. рег. №: П N012969/01 от 01.08.08 | |||
| Метронидазол Никомед | Таб. | |||
| Метронидазол-АКОС | Р-р д/инф. 0.5%: фл. 20 мл и 100 мл, бутылки 100 мл рег. №: Р N002101/02 от 11.09.12 | |||
| Метронидазол-Альтфарм | Суппозитории вагинальные 250 мг: 10 шт. Суппозитории вагинальные 500 мг: 10 шт. рег. №: ЛС-000852 от 24.10.11 | |||
| Метронидазол-ЛекТ | Таблетки рег. №: ЛП-000862 от 14.10.11 | |||
| Метронидазол-УБФ | Таблетки рег. №: ЛС-001459
от 20.10.11 | |||
| Метронидазол-Эском | Раствор для в/в введения рег. №: ЛП-000948 от 18.10.11 | |||
| Метронидазола таблетки 0.25 г | Таблетки рег. №: 94/158/13
от 29.07.94 | |||
| Метронидал® | Р-р д/инф. 5 мг/1 мл: фл. 100 мл 1 шт., бут. 100 мл 1 шт. рег. №: ЛСР-009319/08 от 25.11.08 Дата перерегистрации: 07.02.18 | |||
| Нирмет | Раствор для инфузий рег. №: ЛП-003314
от 17.11.15 | |||
| Розамет | Крем для наружного применения рег. №: П N012373/01 от 23.07.10 Дата перерегистрации: 15.05.17 | |||
| Розекс® | Крем д/наружн. | |||
| Сиптрогил | Раствор для инфузий рег. №: ЛСР-005609/09 от 13.07.09 | |||
| Трихоброл | Таблетки рег. №: Р N001388/01-2002
от 15.08.08 |
250 мг: 20 шт.
в компл. с аппликатором
5 шт.
250 мг: 10 или 20 шт.
250 мг: 10, 20 или 700 шт.
250 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.
250 мг: 10, 20, 30, 50 или 100 шт.
250 мг: 20 шт.
250 мг: 20 шт.
, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг: 10 или 20 шт.
250 мг: 10, 20, 30 или 50 шт.
5 мг/мл: 100 мл или 200 мл бут.; 100 мл или 200 мл контейнеры.
прим. 1%: туба 30 г
0.5%: фл. 100 мл 1 или 120 шт.
500 мг/100 мл: фл. 1, 50 или 100 шт.
5 мг/мл: 50 мл фл. 1, 2, 5 или 10 шт.
500 мг/100 мл: бут.
500 мг/100 мл: фл. 1 или 24 шт.
500 мг/100 мл: фл. 1 шт.
, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг: 200 шт.
прим. 0.75%: тубы 5 г, 15 г, 30 г или 50 гМетронидазол какой производитель лучше
При лечении различных простейших паразитов и вызванны, таких как лямблиоз и амебиаз, инфекционных заболеваний, необходимо использование определенных антибиотиков. Употреблять простые противогельминтные средства в этом случае нецелесообразно.
Самыми эффективными антибиотиками являются противомикробные препараты Метронидазол и Трихопол. У них высокие показатели биодоступности, низкие показатели токсичности. Препараты отлично проявляют активность относительно простейших бактерий и паразитов. Применяются для лечения взрослых и детей.
Какое средство выбрать, насколько оно будет эффективно зависит от индивидуальных особенностей организма, характера болезни.
Особенности препарата Метронидазол
Метронидазол – базовый высокоэффективный противопаразитный препарат, основа лекарственной терапии, используемый во многих схемах лечения заболеваний: дизентерия, лямблиоз, заболевания, передающиеся половым путем, прочие.
Имеет минимум побочных эффектов и доступную цену. Это необходимое средство, которое обязательно должно быть в аптечке.
Препарат выпускают в таблетированной форме, существует раствор для капельного введения, гель и свечи.
Особенности препарата Трихопол
Трихопол – один из самых распространенных аналогов Метронидазола. Различия между препаратами минимальны, назначаются для лечения одних и тех же заболеваний. Трихопол более модернизированный, современный препарат, имеет меньше ограничений к использованию, назначению. Усовершенствованный препарат имеет достоинства:
- Его можно использовать в лечении детей, начиная с 6-летнего возраста.
- Мягкое действие на органы ЖКТ.
- Оперативная результативность – всасывается быстро, мягко, что ликвидирует инфекции.
- Начиная со второго триместра можно использовать при беременности.
Показания
Средства оказывают противомикробное действие, используются для лечения токсичных, аэробных инфекций.
Основные показания к использованию:
- Лямблиоз – инвазии одноклеточных гельминтов.
- Инфекционные болезни кишечника.
- Трихомониаз – инфицирование мочеполовой системы.
- Уретрит.
- Вагинит – воспаление влагалища (слизистой оболочки).
- Абсцесс — гнойное воспаление тканей.
- Колит – воспаление слизистой кишечника.
- Гнойный сепсис крови.
- Амебиаз – паразитарная инвазия внекишечной, кишечной формы, вызывается гистологической амебой.
Противопоказания
Метронидазол, Трихопол противопоказаны людям, с заболеваниями и состоянием:
- Детский возраст.
- Заболевания крови.
- Беременность, период лактации.
- Нарушения, сбои нервной системы.
- Поражения печени, почек.
Если неверно соблюдать дозировку могут возникать побочные эффекты:
- Рвота.
- Головная боль.
- Диарея.
- Кандидоз – грибковая инфекция.
- Аллергия.
В отличие от Метронидазола, цена на Трихопол выше ввиду его особенностей.
Что лучше метронидазол или трихопол?
Метронидазол и Трихопол – препараты для борьбы с простейшими паразитами и инфекционными заболеваниями. Это таблетированные средства с одинаковым действием на организм человека, активный компонент в них – Метронидазол. Отличие только в цене, действие на организм.
Метронидазол – классический препарат. Согласно исследованиям, есть данные, что к нему уже выработан иммунитет бактерий. Поэтому действие может быть не всегда самым эффективным.
Трихопол – модернизир
Как принимать препарат Метронидазол – состав, механизм действия, форма выпуска, дозировка для детей и взрослых
Лечение гинекологических заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами, всегда сопровождается приемом антибиотиков. Распространенным препаратом является антибиотик Метронидазол – инструкция по применению указывает, что он назначается для терапии кандидоза, трихомониаза, инфекционных болезней кишечника и брюшной полости, гастрита и язвы, вызванные патогенной бактерией Helicobacter pylori. Врачи назначают его в комплексе с лекарствами, восстанавливающими микрофлору, потому что антибиотик уничтожает не только патогенные, но и нужные микроорганизмы.
Что такое Метронидазол
Медикаментозная терапия включает в себя применение антибиотиков. Клинико-фармакологическая группа Метронидазола – инструкция по применению указывает, что это противопротозойный препарат, оказывает антибактериальный и противовирусный эффект. Действует против многих известных бактерий, применяется в гинекологии, дерматологии, гастроэнтерологии и онкологии для лечения и профилактики патологий, вызванных патогенными микроорганизмами. Лекарство является производным 5-нитроимидазола.
Состав и форма выпуска
Ниже в таблице указаны составные компоненты лекарства в соответствии с формой выпуска:
|
Форма выпуска |
Название компонента |
Количество |
|
В форме таблеток |
Метронидазол |
250 мг |
|
Гидроксипропилметил-целлюлоза |
||
|
Микрокристаллическая целлюлоза |
||
|
Кроскармеллоза натрия |
||
|
Тальк |
||
|
Метронидазол |
||
|
Свечи |
Полиэтиленгликоль 400, 1500 |
0,125 / 0,25 / 0,5 мг |
|
Метронидазол |
||
|
В форме раствора для капельниц |
Дигидрофосфат натрия |
5 мг |
|
Натрий хлористый |
||
|
Лимонная кислота |
||
|
Вода очищенная |
||
|
Метронидазол |
||
|
Крем |
Вазелиновое масло |
0,01 г |
|
Нипагин |
||
|
Пропандиол |
||
|
Эмульсионный воск |
||
|
Стерильная вода |
||
|
Пропантриол |
||
|
Натриевая соль |
||
|
Метронидазол |
||
|
Вагинальный гель |
Метронидазол 250 — инструкция по применению, цена, аналоги: показания и противопоказания, взаимодействие с другими препаратами, отзывы
Автор На чтение 42 мин. Опубликовано
Описание
Производные нитроимидазола имеют важную клиническую значимость в терапии заболеваний, которые вызванны простейшими, анаэробами (особенно B.fragilis) и H.pylori.
Метронидазол был синтезирован в 1957 году, а в 1960 году был использован в медицинских учреждениях для терапии трихомонадных инфекций. Препарат до настоящего времени обладает высокой эффективностью относительно этого инфекционного заболевания.
Метронидазол – противопротозойный и противомикробный лекарственный препарат. Характеризуется быстрым бактерицидным и протистоцидным действием –восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, предотвращая выработку их нуклеиновых кислот, что способствует гибели простейших и анаэробов.
У метронидазола в течение нескольких часов присутствует дозозависимый постантибиотический эффект – задержка размножения микроорганизмов после удаления антибактериального препарата из организма.
Метронидазол наделен высокой биодоступностью и медленным выведением из организма. Хорошо накапливается в органах, преодолевает гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Следует отметить хорошее проникновение в структуры мозга.
Для субстанции метронидазола разработано большое количество лекарственных форм:
- ректальная и интравагинальная – суппозитории, пессарии;
- пероральная – таблетки;
- местная – гель;
- парентеральная – раствор для внутривенного введения.
Метронидазол назначается при инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами. Так как распространенность резистентности микроорганизмов зависит от географического положения и времени, перед применением обязательно нужно проконсультироваться с лечащим врачом. Метронидазол также может применяться в педиатрической практике по назначению специалиста.
Метронидазол способен повышать эффективность лучевой терапии – проникая в клетки опухоли, делает их более радиочувствительными.
Преимуществами метронидазола является высокая антимикробная активность при приеме внутрь, наличие разнообразных лекарственных форм, эффективность при коротких курсах лечения, высокая биодоступность, хорошее распределение, высокие концентрации и медленное выведение из органов, тканей и биологических жидкостей организма.
Перед применением следует ознакомиться с инструкцией к препарату и исключить наличие противопоказаний. При появлении нежелательных эффектов лекарственного средства следует сообщить об этом лечащему врачу.
Форма выпуска
Метронидазол — активный компонент, обладающий терапевтическими свойствами. Концентрация и состав дополнительных веществ зависят от лекарственной формы и производителя.
Для перорального введения. Специальная оболочка таблетированной формы облегчает усвоение активного компонента в пищеварительном тракте. Стандартная дозировка в одной таблетке составляет двести пятьдесят миллиграммов.
УпаковкаЖидкая лекарственная форма для внутривенного введения (инфузия). В одном миллилитре раствора содержится пять миллиграммов активного компонента. В одном флаконе — пятьсот миллиграммов.
В качестве вспомогательного вещества обычно используется твердый жир. Стандартная дозировка в одной свече составляет пятьсот миллиграммов.
Топическая лекарственная форма с системным действием. Концентрация действующего вещества обычно составляет 1%. В ста граммах геля содержится один грамм противомикробного вещества. Для вагинального использования.
ЛС производится в нескольких формах. Лекарство в виде раствора для проведения инфузий – это прозрачная жидкость, которая имеет зеленоватый оттенок. Вмещается во флаконах по 100 мл, они вкладываются в пачку из картона.
Таблетк
свойства и инструкция по применению
Таблетки Метронидазол имеют широкий спектр действия и применяется для лечения различных заболеваний. Препарат эффективно борется с различными вредоносными бактериями и часто назначается пациентам. Перед применением Метронидазола необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией, так как препарат имеет противопоказания и побочные эффекты.
Содержание статьи:
Таблетки Метронидазол
Лекарственный препарат метронидазол относится к тем препаратам, которые обладают широким спектром действия в отношении не только микробной, но и протозойной флоры. Он может применяться не только при инфекционных заболеваниях мочеполовой сферы, но и в лечении воспалительных процессов желудочно-кишечного тракта, в стоматологии и дерматологии. В основе бактерицидного действия лежит нарушение процесса кислородного обмена в клеточной структуре возбудителя.
Это достигается за счет прямого воздействия нитроагента, выделяемого из метронидазола в процессе репродукции в тканях различных органов. За счет этого препарат с успехом может использоваться против инфекций, вызываемых бактериями анаэробной группы. Успешно проходит терапия заболеваний, которые обусловлены внедрением простейших микроорганизмов в живые клетки человеческого организма.
При длительном приеме достигается нарушение биологических и генетических связей в ДНК цепочках патогенных микроорганизмов. Это позволяет предотвратить рецидив заболевания и переход болезни в хроническую форму.
Бактерицидная активность отмечается в отношении подавляющего большинства грамм положительных и отрицательных микроорганизмов. В сочетании с другими антибактериальными средствами может использоваться для эрадикации хеликобактер пилори, которая является основной причиной развития эрозии слизистой оболочки желудка и появления язвенных поражений.
Состав и форма выпуска лекарства метронидазол
Активное действующее вещество: Таблетки Метронидазол выпускается в виде желтовато -зеленых плоскоцилиндрических, с фаской и риской.
Одна таблетка содержит 0,25г вещества метронидазол.
Метронидазол производится в виде крема для наружного применения, в 1гр которого содержание метронидазола составляет 0,01гр.
Метронидазол производят в виде свечей внутривагинальных бело -желтого цвета вытянутой формы. 1 свеча содержит метронидазола 0,125г, либо 0,25г, или 0,5гр.
Метронидазол выпускают в виде 0,5% зеленоватого раствора для инъекций. В 1мл раствора содержится 5мг метронидазола.
Таблетки Метронидазол. Дополнительные вещества: в таблетках – картофельный крахмал, цетилуксусная кислота, стеатит. В креме – пропантриол, вазелиновое масло, эмульсионный воск, пропандиол, нипагин, пара -оксибензойной кислоты пропилового эфира натриевая соль, стерильная вода. В свечах — полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 1500. В растворе – дигидрофосфат натрия, лимонная кислота, хлористый натрий, очищенная вода.
Упаковка: в одном блистере находится 10 таблеток; в 1 таблетке содержится 0,25 гр метронидозола; крем 1% находится в тубе 25гр. В 1гр крема содержится 10 мг метронидазола;
в 1 ячейковой упаковке расположены 7 вагинальных свечей. В 1свече содержится 500 мг метронидазола; в 1 флаконе для инфузий находится 10мл раствора. В 1мл раствора содержится 5мг метронидазола; в 1 ампуле раствора для инъекций 0,5% находится 20 мл препарата. В 1мл раствора содержится 5мг метронидазола.
Показания к применению метронидазола
Согласно инструкции Таблетки Метронидазол применяют для лечения:
- инфекций, которые вызваны видами Bactеroides – брюшной полости, включая перитонит и абсцесс печени, органов таза, включая эндомиометрит, эндометрита, инфекции свода влагалища после операций, абсцесса фаллопиевых труб и яичников, а также инфекции мягких тканей и кожи;
- инфекций, которые вызваны видами Bacteroides и Clostridium – сепсиса; Гастрита или язвы двенадцатиперстной кишки, которые вызваны Helicobacter pylori;
- протозойных инфекций – кишечного амебиаза, балантидиаза, внекишечного амебиаза, трихомониаза, включая амебный абсцесс печени, трихомонадного вагинита, гиардиазиса, кожного лейшманиоза, трихомонадного уретрита;
- инфекций, которые вызывает Bacteroides spp., включая В. distasonis, В. fragilis, В. vulgalus В. ovatus, В. thetaiotaomicron – инфекции суставов, костей, центральной нервной системы, включая абсцесс мозга и менингит, а также пневмонии, бактериального эндокардита, эмпиемы и абсцесса легких;
- алкоголизма;
- псевдомембранозного колита, который связан с применением антибиотиков.;
- также Таблетки Метронидазол по инструкции применяют: для профилактики послеоперационных осложнений на околоректальной области и ободочной кишке, гинекологических операциях и аппендэктомии; Для лучевой терапии в онкологии, как радиосенсибилизирующее средство. Свечи Метронидазол применяют при урогенитальном трихомониазе и бактериальных вагинитах, которые вызывают чувствительные к препарату микроорганизмы.
Форма выпуска, состав и упаковка таблеток метронидазол
Таблетки метронидазол 250 мг (1 таб. )
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (ПВХ/бум) (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки безъячейковые контурные (2) — пачки картонные.
20 шт. — банки (1) — пачки картонные.
Таблетки Метронидазол это противопротозойный и противомикробный препарат, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.
Таблетки Метронидазол активны в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardnerella vaginalis. Giardia intestinalis, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroidcs spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacleroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonela spp., Prevotella (P.bivia, P.buccae, P.disiens), и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.). Минимальная подавляющая концентрация для этих штаммов составляет 0.125-6.25 мкг/мл.
В сочетании с аммоксицилином проявляет активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу).
К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов. Таблетки Метронидазол увеличивают чувствительность опухолей к облучению, вызывает сенсибилизацию к алкоголю (дисульфирамоподобное действие), стимулирует репаративные процессы.
Как правильно принимать метронидазол
Дозировка и схема приема препарата зависит от возраста пациента и болезни, по поводу которой проводится лечение. Принимайте Метронидазол точно так как прописал врач. Не меняйте дозу или продолжительность лечения без согласия врача.
Таблетки Метронидазол (формы ретард) следует принимать на голодный желудок (за 1 час до еды или спустя 2 часа после еды). Не разжевывайте и не растирайте таблетки Метронидазола, так как это может привести к нарушению эффектив
сравнение, состав, показания к применению :: SYL.ru
«Трихопол» или «Метронидазол» — что лучше? Именно такой вопрос задают многие пациенты, которые сталкиваются с заболеваниями паразитарного или инфекционного типа. Правда ли, что оба средства фактически являются одним и тем же? Имеются ли у них различия? Как они проявляются? Об особенностях данных медикаментов пойдет речь в нашей статье.
Специфика препаратов
«Метронидазол» и «Трихопол» аналогичны по своей сути. Дело в том, что первое наименование – торговое, а второе запатентованное. Вещество метронидазол является составным компонентом «Трихопола». Оба лекарственных средства имеют одинаковую форму выпуска и схожие терапевтические свойства. Отличия «Трихопола» и «Метронидазола» заключаются в отмечаемых инструкцией побочных действиях. У первого препарата их меньше, у второго больше. Это может быть вызвано дополнительными составляющими, используемыми в этих медикаментах.
Применение
Проанализируем принцип воздействия этих лекарственных препаратов. «Метронидазол», подобно его аналогу «Трихополу», входит в перечень противомикробных средств. «Метронидазол» производится в форме суппозиториев, раствора для инъекций и таблеток. «Трихопол» имеет те же формы выпуска. Такие медикаментозные препараты применяются в борьбе с инфекционными патологиями гинекологического характера у пациенток. Применяются они и при терапии трихомониаза, простатита и остальных инфекций, которые поражают мочеполовую систему. Что лучше — «Трихопол» или «Метронидазол»? Этот вопрос часто задают люди, пришедшие за лекарством в аптеку. Попробуем найти на него правильный ответ.
При каких болезнях действуют препараты?
С какой целью используются средства? Подобные лекарственные препараты отличаются широким спектром воздействия и довольно высокой активностью. Они назначаются преимущественно при наличии таких клинических показаний, как:
— кандидоз;
— патологии инфекционного характера, которые передаются половым путем;
— заболевания печени;
— паразиты, находящиеся в организме человека;
— воспалительные процессы, которые локализуются в области матки;
— гарднереллез;
— язвенные патологии желудочно-кишечного тракта;
— уретриты;
— цистит;
— гельминтоз.
Помимо этого, клиническим показанием к применению «Метронидазола» выступает послеоперационный период. Такое лекарственное средство, подобно аналогичному ему «Трихополу», применяется с целью предотвращения появления инфекционных осложнений.
Стоит отметить, что подобные препараты отличаются одинаковой эффективностью как для женщин, так и для мужчин. «Трихопол» лечит сильную половину человечества от трихомониаза, назначается перорально по таблетке дважды в сутки. Женщинам при идентичном заболевании нужно пить таблетки и использовать вагинальные свечи.
Потенциальные ограничения
И «Метронидазол», и его аналог «Трихопол» отличается схожим перечнем потенциальных ограничений. Специалисты выделяют следующие противопоказания:
— анемия;
— лейкопения;
— патологии почек;
— дефекты в функционировании нервной системы;
— заболевания печени, протекающие в серьезной форме.
Это подтверждает инструкция по применению к «Метронидазолу». В гинекологии данный препарат запрещено использовать для терапии инфекционных заболеваний у тех женщин, которые ожидают появления малыша на свет или кормят ребенка грудью. Категорически запрещается применять его для детской терапии.
Что касается такого лекарственного средства, как «Трихопол», то оно отличается более коротким перечнем противопоказаний. Его запрещено применять женщинам во время первого триместра беременности (в другое время может с осторожностью назначаться специалистом), а также пациентам, которые не достигли шестилетнего возраста. От чего лечит «Трихопол»? В принципе, от тех же заболеваний, что и «Метронидазол». То есть, он назначается при гельминтозах (амебиаз, лямблиоз), трихомониазе, вагинитах, в послеоперационный период, а также при всех недугах, вызванных чувствительными к основному действующему веществу средства микроорганизмами.
Какие нежелательные эффекты могут возникнуть от «Трихопола»?
Так как это средство является аналогом «Метронидазола», то нежелательные реакции, спровоцированные данным лекарственными препаратами, сходны. «Трихопол» отличается следующими побочными эффектами:
— приступы рвоты;
— тошнота;
— головные боли;
— нарушения сна;
— дефекты координации движений;
— воспалительные процессы слизистых оболочек полости рта и возникновение болезненных язвочек;
— панкреатит, имеющий медикаментозный характер;
— состояния депрессии;
— боли в суставах;
— нарушение кроветворных процессов;
— возникновение аллергических реакций.
Состав «Метронидазола» и «Трихопола» одинаков, отличия заключаются только в дополнительных компонентах. В первом медикаменте используют целлюлозу, картофельный крахмал и стеарат кальция. Во втором медикаменте используют желатин, картофельные крахмал и патоку. Основного вещества (метронидазола) в обоих препаратах содержится по 0,25 грамм в каждой таблетке.
Побочные реакции на «Метронидазол»
При использовании данного препарата могут возникнуть такие побочные эффекты:
— диарея;
— тошнота;
— болезненные спазмы в области живота;
— приступы головокружения;
— головные боли;
— язвенные поражения слизистых оболочек полости рта.
Отзывы пациентов выступают свидетельством того, что в некоторых ситуациях данные препараты способны спровоцировать такие нежелательные проявления, как:
— ринит;
— расстройства стула;
— дизурия;
— снижение параметров артериального давления;
— уменьшение полового влечения;
— энурезы;
— бледность покровов кожи.
Обычно нежелательные реакции обоих препаратов, перечисленные выше, появляются при неправильном их употреблении и наличии у пациента некоторых противопоказаний либо при значительном увеличении рекомендуемой дозировки. Что лучше — «Трихопол» или «Метронидазол», можно уточнить у врача.
Специфика применения
В инструкции по применению содержатся основные сведения об использовании анализируемых нами лекарственных средств при различных заболеваниях.
Так, при трихомониазе и иных инфекционных патологиях рекомендуется принимать лекарство в дозировке, установленной врачом. При этом оптимальная длительность терапевтического курса равна примерно десяти дням. При язвенных поражениях препарат рекомендуется употреблять через каждые два часа.
При наличии глистов и иных паразитарных заболеваний пить препараты нужно в течение семи дней в различной дозировке. Если возникает необходимость, то можно пройти терапевтический курс повторно, обязательно сделав паузу на неделю. Пациентам растворы вводятся либо инъекционным, либо инфузионным путем. Продолжительность лечения при этом составляет десять суток. Это описывает прилагаемая к «Метронидазолу» инструкция по применению. В гинекологии его назначают очень часто.
Нужно отметить, что подобная схема применения является приблизительной. Максимально достоверную и безопасную дозировку, а также требуемую длительность терапевтического курса с «Метронидазолом» или «Трихополом» пациенту может назначить исключительно лечащий врач, основываясь на индивидуальных особенностях больного. Оба препарата представляют собой антибиотики, в связи с чем во время лечения ими запрещено употребление алкогольных напитков, а также медикаментов, содержащих спирт.
Особые указания
Так как применение «Метронидазола» замедляет психические реакции, то во время терапии желательно избегать деятельности, которая требует чрезмерной концентрации внимания (например, занятия экстремальным спортом, вождение автомобиля и т.п.). Кроме того, при лечении данными антибиотическими препаратами рекомендуется употребление лактобактерий и йогуртов во избежание негативного воздействия медикаментов на состояние микрофлоры кишечника.
«Трихопол» или «Метронидазол» — что лучше?
Хотя препараты представляют собой по сути одно и то же лекарственное средство, отличающееся схожим принципом воздействия, противопоказаниями и показаниями, между ними имеются и определенные отличия, которые могут стать причиной затруднений при выборе.
Например, более дешевым препаратом является «Метронидазол». «Трихопол» стоит дороже. Однако он получил признание, как усовершенствованная и современная медикаментозная форма, которая отличается меньшим перечнем предполагаемых нежелательных эффектов и ограничений.
Преимуществами «Трихопола» (от чего лечит, теперь мы знаем) являются такие его характеристики, как:
— более мягкое влияние;
— полное всасывание;
— разрешен к применению маленькими пациентами после достижения ими шестилетнего возраста;
— «Трихопол» для мужчин назначается с целью борьбы с алкогольной зависимостью;
— возможность употребления со второго триместра беременности.
Заключение
Считается, что длительное использование «Метронидазола» для терапии гинекологических заболеваний может стать причиной выработки иммунитета к нему у болезнетворных возбудителей, в связи с чем выздоровление осложняется. Некоторые специалисты утверждают, что «Трихопол» отличается в этой ситуации более заметными и быстрыми результатами.
Лучше всего доверить выбор того или иного препарата врачу, который учтет все индивидуальные характеристики пациента и его диагноза.
Мы провели сравнение «Трихопола» и «Метронидазола».
Капсул, гель, алкоголь и др.
Введение
Метронидазол — это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое используется для лечения инфекций, вызванных бактериями или другими паразитами в различных частях вашего тела. Он работает, уничтожая микробы, вызывающие инфекцию. Препарат доступен в нескольких формах:
- оральных таблеток и капсул с немедленным высвобождением
- оральных таблеток с пролонгированным высвобождением
- кремов, гелей и лосьонов для местного применения
- вагинальных гелей
Различные формы метронидазола имеют разные побочные эффекты .Читайте дальше, чтобы узнать об общих и серьезных побочных эффектах, которые могут возникнуть при приеме каждой формы метронидазола.
Таблетки и капсулы с немедленным и пролонгированным высвобождением метронидазола принимаются внутрь и всасываются через желудок. Препараты с пролонгированным высвобождением остаются активными в организме в течение более длительного периода времени, чем препараты с немедленным высвобождением.
Таблетки с расширенным высвобождением используются для лечения вагинальных инфекций. Формы метронидазола с немедленным высвобождением используются для лечения бактериальных инфекций, поражающих многие части тела, а также паразитарных инфекций кишечника, печени и репродуктивного тракта.
Более частые побочные эффекты
Наиболее частые побочные эффекты, которые могут возникнуть при приеме таблеток или капсул метронидазола, включают:
- головная боль
- потеря аппетита
- рвота
- диарея
- изжога
- судороги в животе
- запор
- металлический привкус во рту
- дрожжевая инфекция
- выделения из влагалища
Серьезные побочные эффекты
При приеме таблеток или капсул метронидазола могут возникнуть серьезные побочные эффекты.Однако все они редки.
Рак: Таблетки и капсулы метронидазола имеют предупреждение в виде черного ящика. Это самое серьезное предупреждение от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). В исследованиях на животных рак развился после того, как животным в течение длительного периода давали высокие дозы метронидазола. У людей может быть аналогичный риск рака.
Энцефалопатия: В некоторых случаях таблетки или капсулы метронидазола вызывали энцефалопатию (нарушение функции мозга).Симптомы могут включать:
- отсутствие мышечного контроля для произвольных движений, таких как ходьба или поднятие предметов
- головокружение
- невнятная или медленная речь, которую трудно понять
Если у вас есть какой-либо из этих симптомов, позвоните Ваш доктор прямо сейчас. Симптомы энцефалопатии обычно проходят в течение нескольких дней или недель после прекращения приема метронидазола.
Приступы: Если у вас в анамнезе были припадки, обязательно сообщите своему врачу, прежде чем начинать прием таблеток или капсул метронидазола.Вместо этого они могут прописать вам другой препарат. И сразу же позвоните своему врачу, если у вас случился приступ во время приема метронидазола.
Менингит: Менингит — это воспаление оболочек головного и спинного мозга. Отек при менингите может вызвать:
- сильную головную боль
- лихорадку
- ригидность шеи
Эти симптомы могут появиться в течение нескольких часов после приема препарата. Менингит может быть опасным для жизни, если его не лечить сразу.Немедленно позвоните своему врачу, если у вас есть какие-либо из этих симптомов. Риск менингита обычно исчезает после прекращения лечения метронидазолом.
Периферическая невропатия: Периферическая невропатия вызывается повреждением нервов. Обычно симптомы проявляются на руках и ногах. Они могут включать:
- ощущение «иголки и иголки»
- чувство жжения
- онемение
- острые, стреляющие боли
Немедленно обратитесь к врачу, если у вас есть какой-либо из этих симптомов.Продолжающееся повреждение нервов может привести к мышечной слабости, снижению рефлексов или потере равновесия и координации. Периферическая невропатия может не исчезнуть после прекращения приема метронидазола.
Тяжелая аллергическая реакция: Если у вас аллергия на метронидазол, у вас могут быть такие симптомы, как:
- проблемы с дыханием
- отек языка или горла
- крапивница
- сыпь
Иногда могут возникать аллергические реакции. быть серьезным и потребовать медицинской помощи.Если у вас есть какие-либо из этих побочных эффектов, немедленно прекратите прием метронидазола и обратитесь к врачу. Если у вас проблемы с дыханием, позвоните 911.
Синдром Стивенса-Джонсона: Синдром Стивенса-Джонсона — редкое, но серьезное заболевание кожи. Симптомы могут появляться в следующем порядке:
- гриппоподобных симптомов, таких как лихорадка и усталость
- болезненная красная сыпь, которая распространяется и образует волдыри
- отслаивание верхнего слоя кожи
Синдром Стивенса-Джонсона является медицинским чрезвычайная ситуация.Если у вас симптомы гриппа, обратитесь к врачу. Если у вас появляется болезненная сыпь, которая распространяется, появляются волдыри или отслаивается верхний слой кожи, немедленно позвоните в службу 911 или обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи.
Нейтропения: Нейтропения — это состояние, при котором у вас низкий уровень определенных белых кровяных телец, называемых нейтрофилами, которые помогают бороться с инфекциями. Нейтропения повышает риск заражения. Немедленно позвоните своему врачу, если во время приема метронидазола у вас возникнет новая инфекция.Нейтропения, скорее всего, исчезнет после прекращения приема таблеток или капсул метронидазола.
Крем, лосьон и гель для местного применения с метронидазолом лечат воспаление, вызванное розацеа. Это состояние вызывает покраснение кожи лица и образование небольших бугорков.
Более частые побочные эффекты
Наиболее частые побочные эффекты, которые могут возникать при применении местного крема, геля и лосьона с метронидазолом, обычно незначительны. Они могут уйти в течение нескольких дней. Если они более серьезны или не проходят, поговорите со своим врачом или фармацевтом.Эти побочные эффекты могут включать дрожжевую инфекцию и следующие кожные эффекты:
- жжение и покалывание
- раздражение
- зуд
- усиление розацеа
- сухость
- покраснение
Гель для местного применения также может вызывать эти дополнительные побочные эффекты:
- простуда
- Инфекция верхних дыхательных путей
- головная боль
Вагинальный гель с метронидазолом лечит бактериальный вагиноз. Это бактериальная инфекция во влагалище.
Более частые побочные эффекты
Более частые побочные эффекты, которые могут возникать при приеме вагинального геля с метронидазолом, обычно незначительны. Они могут включать:
- вагинальную дрожжевую инфекцию
- вагинальный зуд
- головную боль
- тошноту
- рвоту
- менструальные спазмы
Серьезные побочные эффекты
Серьезные побочные эффекты вагинального геля редки. Они включают некоторые из тех же побочных эффектов, которые могут вызывать таблетки и капсулы, такие как рак, периферическая невропатия и судороги.
Не употребляйте алкоголь и не используйте какие-либо продукты, содержащие алкоголь, при использовании метронидазола. Это может вызвать химическую реакцию, которая не позволит вашему организму переработать алкоголь. Симптомы такой реакции могут включать:
- спазмы в животе
- тошноту
- сильную рвоту
- головные боли
- приливы
Если у вас есть какие-либо из этих побочных эффектов, обратитесь к врачу. И имейте в виду, что некоторые лекарства и другие продукты могут содержать алкоголь.Эти предметы могут включать:
- сиропов от кашля
- жидкости для полоскания рта
- полоски для дыхания
- лосьоны после бритья
- духи
- лаки для волос
- спреи от насекомых
- дезинфицирующие средства для рук
- этикеток для мытья тела
- Подвержены ли я повышенному риску определенных побочных эффектов от метронидазола?
- Есть ли еще одно лекарство, которое могло бы иметь меньше побочных эффектов?
- Есть ли у вас предложения по предотвращению или уменьшению побочных эффектов?
. Вам следует избегать употребления алкоголя во время приема метронидазола и в течение трех дней после окончания лечения. Даже небольшое количество алкоголя может вызвать опасную реакцию.
Если у вас есть вопросы о побочных эффектах метронидазола, поговорите со своим врачом.Ваш врач может помочь вам понять все эффекты метронидазола. Для начала попробуйте задать следующие вопросы:
Вместе вы и ваш врач сможете максимально безопасно лечить вашу инфекцию.
[Полный текст] Конъюгация метронидазола с декстраном: потенциальный лекарственный препарат
Усонг Ким, Йеджин Ян, Дохун Ким, Сонкеун Чжон, Джин-Ук Ю, Чон-Хен Юн, Юнджин Джунг
Лаборатория биомедицинской химии, Департамент биомедицинской химии Производственная аптека, Фармацевтический колледж, Пусанский национальный университет, Пусан, Республика Корея
Резюме: Метронидазол (MTDZ), препарат выбора для лечения протозойных инфекций, таких как люминальный амебиаз, очень чувствителен к метаболизму толстой кишки, который может препятствовать его превращению из пролекарства, специфичного для толстой кишки, в эффективное антиамебное средство, нацеленное на всю толстую кишку.Таким образом, в попытке контролировать распределение лекарственного средства в толстой кишке было создано полимерное пролекарство, специфичное для толстой кишки, MTDZ, конъюгированное с декстраном через сукцинатный линкер (Dex-SA-MTDZ). После обработки декстраназой в течение 8 ч степень деполимеризации Dex-SA-MTDZ (%) со степенью замещения (мг связанного MTDZ в 100 мг Dex-SA-MTDZ) 7, 17 и 30 составила 72, 38 и 8, соответственно, тогда как декстрана было 85. Было обнаружено, что деполимеризация Dex-SA-MTDZ необходима для высвобождения MTDZ, поскольку предварительная обработка декстраназой гарантирует, что деэтерификация происходит между MTDZ и основной цепью декстрана.Параллельно было обнаружено, что Dex-SA-MTDZ со степенью замещения 17 не высвобождает MTDZ при инкубации с содержимым тонкой кишки и желудка крыс, но высвобождает MTDZ при инкубации с содержимым слепой кишки крысы (включая микробные декстраназы). . Более того, Dex-SA-MTDZ проявляет пролонгированное высвобождение MTDZ, что контрастирует с высвобождением лекарства низкомолекулярными пролекарствами, специфичными для толстой кишки, сульфатом MTDZ и N -никотиноил-2- {2- (2-метил-5-нитроимидазол-1). -ил) этилокси} -d, 1-глицин.Эти пролекарства выводились очень быстро, и в содержимом слепой кишки не было обнаружено MTDZ. В соответствии с этими результатами in vitro мы обнаружили, что пероральный желудочный зонд Dex-SA-MTDZ доставлял MTDZ (в виде MTDZ, конъюгированного с [деполимеризованным] декстраном) в дистальный отдел толстой кишки. Однако при пероральном введении низкомолекулярных пролекарств через желудочный зонд пролекарства не были обнаружены в дистальном отделе толстой кишки. В совокупности эти данные предполагают, что конъюгация декстрана является потенциальной фармацевтической стратегией для контроля распределения в толстой кишке препаратов, чувствительных к микробному метаболизму в толстой кишке.
Ключевые слова: конъюгат декстран-метронидазол, специфическое для толстой кишки пролекарство, метронидазол, декстран, полимерное пролекарство, контролируемое высвобождение
Введение
Метронидазол (MTDZ), продаваемый под торговой маркой Flagyl, представляет собой антибиотик и противопротозойный препарат. Он эффективен при лечении бактериальных инфекций и простейших инфекций, таких как амебиаз. 1 Это препарат выбора при люминальном амебиазе и первых эпизодах легкого и умеренного колита. Clostridium difficile . 1–3 МТДЗ, доступный в форме перорального препарата, крема и препарата для внутривенного введения, включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, который содержит важные лекарства, необходимые в базовой системе здравоохранения.
Несмотря на преимущества препарата, системная терапия МТДЗ вызывает общие нежелательные лекарственные реакции, включая тошноту, диарею, потерю веса, боли в животе, рвоту, головную боль и головокружение, а также имеет неприятный металлический привкус. Более того, длительное системное лечение было связано с развитием лейкопении, нейтропении, периферической невропатии и токсичности для центральной нервной системы. 4
Учитывая системные побочные реакции, связанные с MTDZ, полезно разработать систему, которая доставляет лекарство специально в толстую кишку для лечения просветного амебиаза и колита, что повысит эффективность лекарственного средства и уменьшит системные побочные эффекты. 5–7 Для этой цели были разработаны два вида пролекарств, специфичных для толстой кишки — сульфат MTDZ и N -никотиноил-2- {2- (2-метил-5-нитроимидазол-1-ил) этилокси} — D , L -глицин (НМГ). 8,9 Однако эти специфические для толстой кишки пролекарства, по-видимому, не распределяют MTDZ по всему толстому кишечнику. Предыдущие исследования показали, что ни MTDZ, ни пролекарства не были обнаружены в толстой кишке, но пролекарства были обнаружены в слепой кишке. 8,9 Было высказано предположение, что для обоих тестируемых агентов почти все пролекарство превращалось в MTDZ в проксимальной части толстой кишки, где оно быстро метаболизировалось, прежде чем достигло дистальной части. Это связано с тем, что MTDZ очень чувствителен к метаболизму в толстой кишке, осуществляемому микробными ферментами. 8 Для эффективного лечения заболеваний толстой кишки, таких как колит и амебная инфекция, необходимо распределить антиамебное лекарство по всей толстой кишке, включая дистальную часть, которая также может проявлять патологию заболевания. 5
Декстран, некрахмальный полисахарид, состоящий из линейных цепей α − 1,6-глюкопиранозы с разветвлением α − 1,3-глюкопиранозы, неиммуногенен, биосовместим и широко изучался как полимерный носитель лекарственного средства. 10 Это неперевариваемый полисахарид, который легко деполимеризуется микробными эндодекстраназами в толстой кишке. 11 Деполимеризация делает возможным химическое и / или ферментативное расщепление химического линкера между любой молекулой лекарственного средства и декстраном, который защищен стерическими препятствиями во время прохождения через желудок и тонкий кишечник. 10,12 Основываясь на этом свойстве, исследователи исследовали потенциал декстрана как специфического носителя толстой кишки. 13,14 Был опубликован ряд исследований пролекарств, специфичных для толстой кишки, в которых в качестве полимерного носителя используется декстран. 15–21
В этом исследовании мы исследовали возможную стратегию контроля распределения в толстой кишке лекарственного препарата, чувствительного к метаболизму в толстой кишке.На основании фармацевтического свойства, заключающегося в том, что лекарственное средство, конъюгированное с полимером, обычно проявляет замедленное высвобождение в биологической среде, 10 MTDZ было конъюгировано с декстраном с использованием линкерной молекулы янтарной кислоты (Dex-SA-MTDZ), и его распределение в толстой кишке было исследовано и по сравнению с низкомолекулярными пролекарствами MTDZ, специфичными для толстой кишки. Наши данные демонстрируют, что декстран действует как специфичный для толстой кишки носитель и полимерный матрикс, который поддерживает высвобождение MTDZ в течение длительного периода.
Методы
Материалы и инструменты
Декстран (молекулярная масса 70 000), декстраназа ( Penicillium sp.), эстеразу, 2,4-динитросалициловую кислоту (DNS), янтарный ангидрид, карбонилдиимидазол (CDI) и MTDZ были получены от Sigma-Aldrich Chemical Co. (Сент-Луис, Миссури, США). Диметилсульфоксид (ДМСО) -d 6 был получен от Cambridge Isotope Laboratories (Andover, MA, USA). Все реагенты и растворители для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) были получены от Merck (Дармштадт, Германия). Все остальные использованные химические вещества были коммерчески доступными продуктами химического класса. Инфракрасные (ИК) спектры записывали на инфракрасном спектрофотометре с преобразованием Фурье (FT-IR) (Varian, Пало-Альто, Калифорния, США).Спектры 1 H-ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали с использованием спектрометра Varian AS 500, и химические сдвиги регистрировались в частях на миллион (м.д.) в слабом поле от тетраметилсилана. Мелкомолекулярные специфические для толстой кишки пролекарства MTDZ, MTDZ сульфата и NMG были синтезированы, как описано в предыдущих исследованиях. 8,9 Структуры пролекарств показаны на Фигуре S1.
Животные
самцов крыс Sprague Dawley (SD) в возрасте 6 недель (Samtako Bio Korea, Kyeong-gi-do, Южная Корея) содержали в обычных клетках и акклиматизировали в течение 3-7 дней в стандартных условиях с контролируемым освещением и климатом со свободным доступом к ним. еда и вода.Протоколы на животных, использованные в этом исследовании, были рассмотрены и одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Пусанского национального университета (PNU-IACUC) и соответствовали их этическим процедурам, а также правилам и руководящим принципам научного ухода.
Синтез Dex-SA-MTDZ
К 1,2 г (11,7 ммоль) янтарного ангидрида бензола, содержащего 0,1 мл триэтиламина (TEA), добавляли 2 г MTDZ (11,7 ммоль), растворенного в 90 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали в течение 7 дней при 25 ° C. .После выпаривания растворителя остаток перекристаллизовывали из воды / этанола (1: 1). Моносукцинат MTDZ (MM) получали в виде белого порошка (точка плавления: 107–109 ° C, ИК [нуйол]: 1,747 см -1 [C = O, сложный эфир], 1,718 см -1 [C = O, карбоксильная]), и 1,36 г (5,0 ммоль) его растворяли в 15 мл ДМСО и подвергали взаимодействию с 1,78 г (11,0 ммоль) CDI в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляли к 1 г декстрана (молекулярная масса 70 000), растворенного в 200 мл ДМСО, содержащего 17 мл TEA, и перемешивали в течение 24 часов при 25 ° C.Реакционную смесь выливали в избыток смеси этанол / эфир (1: 5), и полученный липкий осадок растворяли в ДМСО с последующим добавлением избытка этанола / эфира. Эту процедуру повторяли до получения осадка в виде порошка и до тех пор, пока MTDZ и MM не стали обнаруживаться при анализе тонкослойной хроматографии (MeOH / хлороформ [1: 1]). Связывание MTDZ с декстраном было подтверждено данными ИК и 1 H-ЯМР (фигура S2).
Анализ ВЭЖХ и УФ-спектрофотометрия
Система ВЭЖХ состояла из насосов моделей 305 и 306, УФ-детектора 117 переменных, автоинжектора модели 234, манометрического модуля модели 805 и динамического смесителя модели 811C от Gilson, Inc.(Миддлтон, Висконсин, США). Подвижная фаза состояла из 10% ацетонитрила в 0,067 М фосфатном буфере, pH 4,5, пропущенного через мембранный фильтр 0,45 мкм перед использованием. Колонку симметрии C 18 (250 × 4,6; Waters [Milford, MA, USA]) элюировали подвижной фазой при скорости потока 1 мл / мин. Элюент колонки контролировали при 319 нм с чувствительностью 0,01 единицы абсорбции по полной шкале. Для анализа MTDZ с помощью УФ-спектрофотометрии стандартная калибровочная кривая была построена по оптической плотности при 319 нм стандартных растворов MTDZ (1–20 частей на миллион) при pH 6.8 изотонический фосфатный буфер.
Степень замещения (DS) и стабильность pH
DS определяется как масса (в мг) MTDZ, связанного в 100 мг Dex-SA-MTDZ. Dex-SA-MTDZ был полностью гидролизован путем взаимодействия 100 мг образца со 100 мл 0,1 М раствора NaOH при 60 ° C в течение 1 часа. Количество MTDZ анализировали УФ-спектрофотометрией при 319 нм. Для теста на стабильность pH готовили один раствор Dex-SA-MTDZ (DS 17) в буфере соляной кислоты с pH 1,2 и другой в фосфатно-солевом буфере с pH 6,8 (PBS; 1 г / 50 мл) и инкубировали в течение 6 часов при 37 ° C. ° C.Через заранее определенные интервалы времени аликвоты супернатанта по 20 мкл подвергали анализу ВЭЖХ.
Колориметрический анализ DNS
Деполимеризацию Dex-SA-MTDZ декстраназами анализировали колориметрическим определением восстанавливающих сахаров, образующихся при расщеплении гликозидных связей декстрана. 22 Раствор реагента DNS был приготовлен растворением DNS (5 г) в 2 М NaOH (100 мл) и дистиллированной воде (250 мл). В этом растворе растворяли тетрагидрат тартрата калия-натрия (150 г) и доводили объем до 500 мл дистиллированной водой.Мальтозу (0,093–0,75 мг / мл) растворяли в 0,1 М ацетатном буфере с pH 5,4 и 200 мкл растворов MTDZ различной концентрации смешивали каждый с 600 мкл раствора реагента DNS, кипятили в течение 5 минут и охлаждали в течение 10 минут. . Впоследствии оптическую плотность при 540 нм измеряли с помощью УФ-спектрофотометра. По результатам была получена калибровочная кривая. Часть инкубированного образца обрабатывали раствором реагента DNS, используя ту же процедуру, и количество присутствующего конечного редуцирующего сахара определяли с использованием калибровочной кривой.
Деполимеризация Dex-SA-MTDZ декстраназой
К Dex-SA-MTDZ (DS 7, 17 и 30, эквивалент 2,5 мг / мл декстрана), растворенный в изотоническом ацетатном буфере с pH 5,4, добавляли декстраназу (15 единиц дозы [U] / мл) и смесь инкубировали при 37 ° C. В целом 1 мл раствора собирали каждый час после приготовления раствора и затем инкубировали в кипяченой воде в течение 1 мин для дезактивации фермента. Образцы центрифугировали 5 мин при 10000 × g .Образец супернатанта объемом 200 мкл и 600 мкл реагента DNS кипятили вместе в микропробирке в течение 5 мин, а затем охлаждали в течение 10 мин. Поглощение при 540 нм измеряли с помощью УФ-спектрофотометра. Количество присутствующего терминального восстанавливающего сахара определяли с использованием калибровочной кривой (полученной из анализа DNS).
Высвобождение MTDZ из Dex-SA-MTDZ при инкубации с эстеразой и / или декстраназой
Декстран-SA-MTDZ (DS 17) в 0,1 М ацетатном буфере (0,6 мг / мл) pH 5,4 инкубировали в микропробирке с декстраназой (6 Ед / мл) при 37 ° C.Через 3 часа pH реакционного раствора доводили до 8, используя 0,01 М NaOH, с последующим добавлением эстеразы (6 Ед / мл). Через соответствующие промежутки времени небольшие количества раствора помещали в кипящую воду для инактивации ферментов, а затем центрифугировали. Свободный MTDZ в супернатантах измеряли с помощью анализа ВЭЖХ. В отдельных экспериментах декстран-SA-MTDZ инкубировали только с декстраназами или эстеразой в тех же экспериментальных условиях, и свободный MTDZ анализировали, как описано ранее.
Инкубация с содержимым желудка и тонкой кишки крыс
самцов крыс SD умерщвляли асфиксией CO 2 и делали разрез по средней линии. Тонкая кишка была разделена на проксимальную часть тонкой кишки (PSI) и дистальную часть тонкой кишки (DSI). Содержимое просвета разбавляли до половины исходной концентрации с использованием PBS с pH 6,8. Образец содержимого объемом 200 мкл инкубировали в микропробирке с Dex-SA-MTDZ (DS 17, эквивалент 100 мкг / мл MTDZ), растворенным при pH 6.8 PBS при 37 ° C. Тот же эксперимент был проведен с содержимым желудка, разбавленным изотоническим ацетатным буфером (pH 4,5). 23 Через соответствующие интервалы времени смесь центрифугировали при 3000 × g в течение 3 минут. К 100 мкл образца супернатанта добавляли 900 мкл метанола. Смесь встряхивали в течение 2 минут и центрифугировали в течение 5 минут при 10000 × g . Из полученного супернатанта 20 мкл полученного супернатанта использовали для анализа ВЭЖХ.
Инкубация с содержимым слепой кишки крыс
Сегмент слепой кишки кишки был разрезан, и его содержимое было собрано отдельно в перчаточном боксе, в котором воздух был ранее вытеснен азотом.Содержимое слепой кишки суспендировали в PBS с pH 6,8, чтобы получить 2,5%, 5% и 10% суспензии. Образец 500 мкл каждой суспензии инкубировали с 500 мкл Dex-SA-MTDZ (DS 17, эквивалент 100 мкг / мл MTDZ), растворенного в PBS с pH 6,8 в микропробирках при 37 ° C в атмосфере азота. Образцы, полученные через соответствующие интервалы времени, подвергали анализу ВЭЖХ. Тот же эксперимент был проведен с низкомолекулярными специфическими для толстой кишки пролекарствами MTDZ в 5% суспензиях содержимого слепой кишки крысы.
Пероральный зонд Dex-SA-MTDZ и низкомолекулярных пролекарств MTDZ, специфичных для толстой кишки
самцов крыс SD голодали в течение 24 часов перед использованием в этих экспериментах, но им позволяли свободный доступ к воде.Dex-SA-MTDZ, сульфат MTDZ или NMS (эквивалент 16 мг MTDZ / кг) вводили отдельным группам крыс через пероральный зонд. Через соответствующие интервалы времени крыс умерщвляли удушением CO 2 и делали разрез по средней линии. Содержимое слепой кишки, проксимального отдела ободочной кишки и дистального отдела ободочной кишки собирали и десять раз разбавляли PBS с pH 6,8 с последующим центрифугированием при 10000 × g . Уровни свободного MTDZ, низкомолекулярных пролекарств и (деполимеризованного) конъюгированного с декстраном MTDZ в супернатантах определяли с помощью анализа образцов HPLC.Для получения общего MTDZ (свободный MTDZ + конъюгированный MTDZ) к супернатантам (180 мкл) добавляли 1 М NaOH (20 мкл) в течение 1 ч при 60 ° C. Затем смесь нейтрализовали 0,1 М HCl. Порцию 20 мкл каждого полученного образца использовали для анализа ВЭЖХ.
Результаты
Получение и физико-химические свойства Dex-SA-MTDZ
Синтез Dex-SA-MTDZ осуществлялся в две стадии, как показано на фиг. 1. MM реагировал с CDI с образованием имидазолида MM, который затем подвергался взаимодействию с декстраном в присутствии TEA в качестве катализатора.Dex-SA-MTDZ с различными DS получали путем изменения соотношения, в котором прореагировали декстран и MM (таблица 1). ИК-спектр Dex-SA-MTDZ показал широкую карбонильную полосу между 1643 и 1734 см -1 , с пиками, происходящими от ММ и декстрана. Сигналы, приписываемые декстрану и ММ, наблюдались в спектре ЯМР -1 H-ЯМР Dex-SA-MTDZ, как показано на рисунке S2.
Рисунок 1 Синтез Dex-SA-MTDZ. |
Таблица 1 Выход связывания и DS Dex-SA-MTDZ |
(Био) химическая стабильность в желудке и тонком кишечнике
Чтобы быть доставленным конкретно в толстый кишечник, пролекарство должно пройти через желудок и тонкий кишечник без биохимического превращения в исходное лекарство. 5 Чтобы проверить химическую стабильность Dex-SA-MTDZ во время прохождения через желудок и тонкий кишечник, образцы Dex-SA-MTDZ помещали в буферный раствор с pH 1,2 или 6,8 при 37 ° C и инкубировали в течение 6 часов. Высвобождение MTDZ не было обнаружено, что позволяет предположить, что Dex-SA-MTDZ не деконъюгируется в этих условиях.
Кроме того, Dex-SA-MTDZ инкубировали с содержимым тонкой кишки и желудка, и высвобождение MTDZ анализировали с помощью ВЭЖХ. МТДЗ не обнаруживался в кишечном и желудочном содержимом на протяжении всего экспериментального периода.Кроме того, MTDZ был стабильным в содержимом тонкого кишечника и желудка до 8 часов (рисунок S3). Эти результаты предполагают, что Dex-SA-MTDZ, введенный перорально, может доставлять MTDZ в толстую кишку без значительной потери лекарственного средства в верхних отделах кишечника.
Деполимеризация Декс-СА-МТДЗ необходима для выпуска МТДЗ
Конъюгат декстран-лекарственное средство, достигающий толстой кишки, должен быть деполимеризован декстраназами толстой кишки для высвобождения исходного лекарственного средства. 24 Такая деполимеризация ослабляет стерическую защиту, обеспечиваемую полимером, таким образом обнажая чувствительные сложноэфирные связи между лекарственным средством и декстраном и, следовательно, приводя к высвобождению лекарственного средства. 25 В то время как декстраназы, происходящие из микробов, существуют только в толстом кишечнике, эстеразы широко распространены по всему пищеварительному тракту. 26 Мы проверили, были ли модифицированные декстраны чувствительны к декстраназе. Образцы Dex-SA-MTDZ различных DS инкубировали с декстраназой и деполимеризацию определяли методом DNS.Как показано на рисунке 2A, Dex-SA-MTDZ с DS 7, 17 и 30 деполимеризовался на 72%, 38% и 4% после 8 часов инкубации и на 74%, 50% и 12% после 24 ч инкубации. Декстран деполимеризовался до 85% через 24 ч инкубации. Чтобы проверить, действительно ли деполимеризация может привести к разрыву сложноэфирных связей между декстраном и MTDZ (см. Рисунок 1 для структуры Dex-SA-MTDZ), Dex-SA-MTDZ (DS 17) инкубировали с эстеразой в присутствии и в отсутствие декстраназа.Как показано на Фигуре 2B, ни эстераза, ни декстраназа по отдельности не приводили к высвобождению MTDZ, но ~ 18% лекарства высвобождалось в результате одновременного действия обоих ферментов.
Рис. 2 Деполимеризация Dex-SA-MTDZ необходима для выпуска MTDZ. |
Dex-SA-MTDZ высвобождает MTDZ в содержимое слепой кишки в течение длительного времени
Мы исследовали, влияет ли конъюгация MTDZ с декстраном в Dex-SA-MTDZ на свойство высвобождения лекарственного средства. Dex-SA-MTDZ инкубировали с 5% содержимым слепой кишки с последующим анализом MTDZ методом ВЭЖХ. Для сравнения, тот же эксперимент был проведен с использованием низкомолекулярных пролекарств, специфичных для толстой кишки, из наших предыдущих исследований. 8,9 Как показано на фиг. 3A, концентрация низкомолекулярных пролекарств снижалась очень быстро без какого-либо обнаружения MTDZ.Напротив, как показано на фиг. 3B, Dex-SA-MTDZ высвобождает MTDZ в течение длительного времени с постепенным снижением концентрации в течение 24 часов инкубации. Чтобы проверить это продолжительное высвобождение MTDZ из Dex-SA-MTDZ в содержимое слепой кишки, Dex-SA-MTDZ инкубировали с более низкими концентрациями содержимого слепой кишки, в этом случае метаболизм MTDZ был обнаружен замедленным (Рисунок S3). По мере увеличения концентрации содержимого слепой кишки концентрация MTDZ раньше достигала своего пика, после чего его концентрация неуклонно снижалась.Скорость снижения MTDZ была больше в 5% суспензии, чем в 2,5% суспензии содержимого слепой кишки (Рисунок 3B). В суспензии содержимого слепой кишки 1,25%, где метаболизм MTDZ был незначительным (Рисунок S3), стабильный уровень MTDZ поддерживался до 24 часов (Рисунок 3B). Эти наблюдения подтверждают гипотезу о том, что высвобождение MTDZ из Dex-SA-MTDZ поддерживается в толстой кишке.
Рис. 3 Dex-SA-MTDZ высвобождает MTDZ в содержимом слепой кишки в течение длительного времени. |
Dex-SA-MTDZ, введенный перорально, доставляет MTDZ в дистальную часть толстой кишки
Результаты in vitro убедительно свидетельствуют о том, что, в отличие от низкомолекулярных пролекарств, Dex-SA-MTDZ будет обеспечивать пролонгированное высвобождение MTDZ в толстой кишке, доставляя, таким образом, MTDZ в дистальную часть толстой кишки. Чтобы убедиться в этом, крысам вводили Dex-SA-MTDZ через желудочный зонд. Уровни как свободного MTDZ, так и MTDZ, связанного с (деполимеризованным) декстраном, измеряли в слепой кишке, а также в проксимальных и дистальных отделах толстой кишки через соответствующие интервалы времени.Для сравнения тот же эксперимент был проведен с использованием низкомолекулярных пролекарств. Как показано на Рисунке 4A-C, в подтверждение результатов in vitro, низкомолекулярные пролекарства, NMG (Рисунок 4A) и сульфат MTDZ (Рисунок 4B) наблюдались в слепой кишке, но не в дистальной части толстой кишки, в то время как MTDZ связанный с (деполимеризованным) декстраном был обнаружен в слепой кишке и в обеих частях толстой кишки. Более того, конъюгированный MTDZ был обнаружен в толстой кишке через 4 и 8 часов после перорального желудочного зондирования (рис. 4C). Независимо от используемых пролекарств-носителей MTDZ не наблюдалось в толстой кишке.
Рис. 4 Dex-SA-MTDZ, введенный перорально, доставляет MTDZ в дистальную часть толстой кишки. |
Обсуждение
Наши данные демонстрируют, что Dex-SA-MTDZ химически и ферментативно стабилен в верхнем отделе кишечника, в то время как конъюгат деполимеризуется и высвобождает MTDZ в содержимое слепой кишки, процесс, зависящий от действия микробного фермента (ов).В отличие от низкомолекулярных пролекарств MTDZ, специфичных для толстой кишки, которые быстро исчезают и не приводят к обнаружению MTDZ в содержимом слепой кишки, Dex-SA-MTDZ обеспечивает замедленное высвобождение MTDZ в течение экспериментального периода. В соответствии с этим результатом in vitro пероральный зонд низкомолекулярных и полимерных пролекарств MTDZ индуцирует доставку MTDZ, конъюгированного с (деполимеризованным) декстраном, в дистальный отдел толстой кишки. Однако там не обнаружено низкомолекулярных пролекарств.
В соответствии с предыдущими исследованиями, 5,12 декстран действует как специфичный для толстой кишки полимерный носитель.Dex-SA-MTDZ высвобождает MTDZ в содержимое слепой кишки. Напротив, MTDZ не обнаруживался в буферах с pH 1,2 и 6,8 или в гомогенатах тонкой кишки. Более того, значительное количество (деполимеризованного) связанного с декстраном MTDZ было обнаружено в толстом кишечнике при пероральном введении через желудочный зонд. Эти результаты in vitro и in vivo позволяют предположить, что Dex-SA-MTDZ является полимерным пролекарством, специфичным для толстой кишки.
Мы подтвердили, что пролекарство, специфичное для толстой кишки, на основе декстрана активируется микробными ферментами. 5 Высвобождение MTDZ зависит от них, о чем свидетельствует невыделение пролекарства в автоклавированное содержимое слепой кишки (данные не показаны). 27 Кроме того, для высвобождения MTDZ путем деэтерификации требовалась предварительная деполимеризация основной цепи декстрана, которая снижает стерические затруднения, таким образом обнажая сложноэфирные связи между декстраном и MTDZ. Инкубация Dex-SA-MTDZ как с декстраназой, так и с эстеразой высвобождает MTDZ, тогда как эстераза или декстраназа по отдельности не могут высвобождать MTDZ из декстранового конъюгата. Эти результаты подтверждают, что лекарственные средства, конъюгированные с декстраном, защищены во время транзита от эстераз, которые в большом количестве обнаруживаются в верхнем отделе кишечника. 5,28,29
Данные, показывающие, что MTDZ высвобождается из Dex-SA-MTDZ при инкубации с содержимым слепой кишки, убедительно свидетельствуют о том, что конъюгат должен высвобождать MTDZ при доставке в толстую кишку. Однако мы не обнаружили MTDZ в толстой кишке после перорального введения Dex-SA-MTDZ. Это понятно, учитывая, что MTDZ очень восприимчив к восстановительному метаболизму кишечных микробов. 8 MTDZ быстро метаболизируется после высвобождения из Dex-SA-MTDZ в толстой кишке, где микробный метаболизм может быть намного выше, чем в 5% суспензии содержимого слепой кишки, в результате чего уровни MTDZ падают ниже предела обнаружения.С другой стороны, этот метаболизм MTDZ, вероятно, связан с антиамебным эффектом MTDZ, 9 , поскольку антиамебная и антибактериальная активность MTDZ является результатом его восстановительного превращения в токсичные метаболиты в кишечных микробах. 30,31
Лекарства, чувствительные к микробному метаболизму в толстой кишке, не достигают дистального отдела толстой кишки, если лекарства высвобождаются из их пролекарств, специфичных для толстой кишки, в первой части толстой кишки. 5 Следовательно, требуется дополнительная фармацевтическая стратегия (наряду со специфической доставкой в толстую кишку) для поддержания высвобождения таких лекарств, особенно для эффективного лечения заболеваний толстой кишки, когда патологические поражения существуют в дистальной части. 32,33 Наши данные, показывающие, что MTDZ, конъюгированный с (деполимеризованным) декстраном, обнаруживался в проксимальном отделе ободочной кишки и в дистальном отделе ободочной кишки при пероральном желудочном зондировании, предполагают, что конъюгация декстрана может обеспечить другое фармацевтическое преимущество в форме контролируемого распределения. Полезное свойство декстрана, вероятно, связано с механизмом высвобождения лекарства из конъюгированного с декстраном MTDZ. В отличие от низкомолекулярных пролекарств MTDZ, в которых линкеры между лекарственным средством и носителями непосредственно расщепляются в толстом кишечнике, что приводит к образованию MTDZ, который немедленно подвергается метаболизму в толстой кишке, конъюгация декстрана защищает MTDZ от метаболизма до тех пор, пока деполимеризация модифицированного декстрана не произойдет в достаточной степени для устранения стерического помехи, создаваемые позвоночником декстрана.Такой процесс высвобождения может допускать различия в скорости высвобождения MTDZ в зависимости от того, где MTDZ связан в основной цепи декстрана. MTDZ, связанный с декстраном, может демонстрировать различную легкость деполимеризации и последующей деэтерификации в различных средах, что приводит к разным скоростям высвобождения. Эта гипотеза частично подтверждается данными, показывающими, что скорость высвобождения MTDZ из Dex-SA-MTDZ зависит от DS. Вероятно, что MTDZ не может быть равномерно распределен в декстрановой магистрали с определенным значением DS, а это означает, что DS может отличаться в разных средах.
В совокупности наши данные позволяют предположить, что конъюгация декстрана является осуществимой фармацевтической стратегией для контроля распределения в толстой кишке лекарств, чувствительных к микробному метаболизму в толстой кишке.
Благодарность
Эта работа была поддержана грантом Национального исследовательского фонда Кореи (NRF), финансируемым правительством Кореи (MSIP; № 2009-0083538).
Раскрытие информации
Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.
Список литературы
1. | Freeman CD, Klutman NE, Lamp KC. Метронидазол. Терапевтический обзор и обновление. Наркотики . 1997. 54 (5): 679–708. | |
2. | Петри В.А. Младший. Терапия кишечных простейших. Trends Parasitol . 2003; 19 (11): 523–526. | |
3. | Sack DM, Peppercorn MA. Медикаментозная терапия воспалительных заболеваний кишечника. Фармакотерапия . 1983; 3 (3): 158–176. | |
4. | Капур К., Чандра М., Наг Д., |
Препарат «Метронидазол» в таблетках. Инструкция по применению, противопоказания
«Метронидазол» — это медицинский продукт широкого спектра применения. Его фармакологические свойства основаны на антибактериальном и противопротозойном действии. «Метронидазол» активен в отношении Giardia Кишечник, Trichomonas vaginalis, Lamblia Кишечник, Entamoeba histolytica, а также в отношении анаэробных бактерий.Возникает устойчивость к препарату со стороны аэробных бактерий.
«Метронидазол» имеет хорошую абсорбцию, его биодоступность составляет 80%, равномерно распределяется в тканях организма, в течение 8 часов выводится с калом и мочой.
Для лечения инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами, врач назначает «Метронидазол» (таблетки), инструкция по применению содержит следующие показания:
— гинекологические инфекции,
— кишечный, печеночный амебиаз,
— анаэробно-аэробные инфекции,
— сепсис,
— остеомиелит,
— газовая гангрена,
— абсцесс легких,
— перитонит,
— кожные инфекции.
Если у пациента почечная недостаточность, препарат часто накапливается в крови, это является показанием к снижению дозировки.
Если врач назначил лечение Метронидазолом (таблетки), инструкция по применению содержит некоторые противопоказания, которые необходимо учитывать. К ним относятся:
— особая чувствительность к препарату и его производным,
— Заболевания крови,
— поражения центральной нервной системы,
— Беременность, 1 триместр,
— беременность, 2 и 3 3-й триместр можно использовать только по жизненным показаниям,
— в период кормления, применение возможно при отказе больного от еды на период приема лекарства, так как метронидазол выводится, в том числе с грудью молоко,
Важно учитывать некоторые побочные действия препарата «Метронидазол» (таблетки), инструкция содержит следующий перечень:
— Аллергические реакции.Проявляются в виде высыпаний, крапивницы и зуда.
— Пищеварительная система. Проявляется рвотой, тошнотой, отсутствием аппетита, металлическим привкусом.
— ЦНС, периферический NA. Проявляется в виде повышенной возбудимости, головной боли, раздражительности, слабости, депрессии, галлюцинаций, судорог, периферической невропатии.
— Система кроветворения.