Метформин и глюкофаж отличия: Подробнее о препарате Глюкофаж Лонг

лучшая переносимость, безопасность, эффективность и высокая приверженность пациентов к лечению uMEDp

Метформин отличается высокой эффективностью и безопасностью при лечении сахарного диабета 2 типа. Важнейшими преимуществами метформина перед другими пероральными гипогликемическими препаратами являются отсутствие негативного влияния на массу тела или даже ее снижение на фоне проводимой терапии, наличие дополнительных кардиопротективных свойств, возможность применения в комбинации с другими сахароснижающими средствами и допустимость использования у больных с сопутствующей умеренной почечной недостаточностью. Современные пролонгированные формы метформина (Глюкофаж® Лонг) сохраняют все достоинства традиционного метформина, а также характеризуются лучшей переносимостью и удобством применения, что способствует повышению приверженности пациентов к лечению.

Таблица. Рекомендации по применению метформина в зависимости от скорости клубочковой фильтрации [21]

Рис.

1. Строение таблетки метформина пролонгированного высвобождения

Рис. 2. Переносимость Глюкофажа Лонг (средняя доза 1383 мг/сут) по сравнению с переносимостью метформина (средняя доза 1235 мг/сут)

Экскурс в историю

Сахарный диабет (СД) имеет такую же длинную историю, как история человечества. Уже в трактатах древних врачевателей описаны симптомы этого заболевания. Аретей из Каппадокии во II в. н. э. писал: «Диабет – ужасное страдание, не очень частое среди мужчин, растворяющее плоть и конечности в мочу. Пациенты, не переставая, выделяют воду непрерывным потоком, как сквозь открытые водопроводные трубы. Жизнь коротка, неприятна и мучительна, жажда неутолима, прием жидкости чрезмерен и не соразмерен огромному количе­ству мочи из-за еще большего мочеизнурения. Ничего не может удержать их от приема жидкости и выделения мочи. Если ненадолго они отказываются от приема жидкости, у них пересыхает во рту, кожа и слизистые становятся сухими.

У пациентов отмечается тошнота, они возбуждены и в течение короткого промежутка времени погибают» [1].

Не менее долгую историю имеет и лечение СД, основой которого с античных времен являлись лекарственные растения.

Растений, обладающих сахароснижающим действием, насчитывается более сотни. Их можно найти в каждой климатической зоне. В тропиках и субтропиках это сок граната, листья грецкого ореха, в умеренных широтах – листья черники, лесной земляники, крапивы, семя льна, цветки липы и, конечно, везде встречающиеся лук и чеснок. Соблюдая диету и принимая целебные бальзамы, больные СД 2 типа (исключая тяжелую стадию) могли прожить довольно долго и умереть от сердечно-сосудистого заболевания, отягощенного СД 2 типа [1].

В средневековой Европе для лечения чумы, гельминтозов, укусов змей, дизурии использовали козлятник лекарственный (лат. Galega officinalis). Есть основания полагать, что его применяли в народной медицине и при симптомах, которые в настоящее время связывают с СД [2].

Из козлятника лекарственного был получен широко известный препарат метформин. Для лечения СД его применил диабетолог Ж. Стерн. Он и придумал название препарата – Глюкофаж (англ. glucose eater – пожиратель глюкозы). Результаты лечения Глюкофажем были опубликованы в 1957 г. [3].

В настоящее время метформин – единственный препарат из группы бигуанидов, который признан препаратом первого выбора для фармакотерапии больных СД 2 типа [4].

Эффекты метформина

Антигипергликемические эффекты. Из-за настороженного отношения к глитазонам метформин на сегодняшний день является единственным препаратом, улучшающим чувствительность периферических тканей к инсулину. Первичный антигипергликемический эффект метформина вызван снижением продукции глюкозы печенью, а также свободных жирных кислот (СЖК), способности окислять жир и частично усилением периферического захвата глюкозы [5].

Антигипергликемические эффекты метформина – это результат воздействия препарата на чувствительность к инсулину печени, мышечной и жировой тканей. Хотя преобладающим является влияние метформина на продукцию глюкозы печенью, комбинация этих эффектов, по-видимому, обусловливает положительный фармакологический профиль препарата.

Эндогенная продукция глюкозы, как правило, осуществляется посредством двух механизмов: глюконеогенеза и гликогенолиза. У больных СД 2 типа продукция глюкозы печенью повышена в два-три раза. Антигипергликемический эффект метформина преимущественно направлен на подавление глюконеогенеза, хотя в небольшой степени подавляется и гликогенолиз [6]. В результате уровень гликемии натощак снижается на 25–30% [7].

Механизм действия метформина имеет большое клиническое значение, так как повышенная ночная продукция глюкозы печенью стимулирует атерогенез и способствует развитию резистентности к действию сахароснижающих препаратов.

Увеличение периферической утилизации глюкозы может быть обусловлено улучшением связывания инсулина со своими рецепторами [8]. АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК), вероятно, также участвует в этом процессе. Было показано, что назначение метформина повышает активность АМФК в скелетных мышцах [9]. Как известно, АМФК принимает участие в синтезе транспортеров глюкозы 4-го типа (glucose transporter – GLUT-4) на плазматической мембране, в результате происходит инсулиннезависимое поглощение глюкозы.

Некоторые метаболические эффекты метформина, по всей видимости, происходят посредством АМФК-независимых механизмов. Например, исследование R. Saeedi и соавт. (2008) показало, что метаболические эффекты метформина в сердечной мышце могут возникать независимо от изменений активности АМФК и быть опосредованы p38 МАРК (mitogen-activated protein kinase – митогенактивируемая протеинкиназа) и АМРК-зависимыми механизмами [10].

Метформин подавляет глюконео­генез из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерин и некоторые аминокислоты, а также препятствует глюконеогенетическому действию глюкагона. В первую очередь это происходит из-за торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов: пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы [11, 12].

Препарат усиливает кровообращение в печени и ускоряет процесс превращения глюкозы в гликоген.

Интестинальные эффекты. Метформин замедляет всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), снижается аппетит и, как следствие, уменьшается постпрандиальная гликемия. Кроме того, метформин значительно повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая в нем анаэробный гликолиз как в состоянии насыщения, так и натощак. Интестинальные эффекты метформина способствуют предотвращению постпрандиальных пиков гликемии, ассоциированных с риском преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Так, на фоне терапии метформином постпрандиальная гликемия снижается в среднем на 20–45% [13].

Исследования последних лет, посвященные метформину и механизмам его действия, показали, что метформин способствует повышению секреции глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) K- и L-клетками кишечника, что способствует регуляции гомеостаза глюкозы.

Кроме того, метформин повышает экспрессию рецепторов ГПП-1 и ГИП в бета-клетках поджелудочной железы путем активации PPAR-альфа-зависимых механизмов (PPAR – peroxisome proliferator-activated receptor –  рецептор, активируемый пролифератором пероксисом) [14]. Таким образом, опосредованно (через ГПП-1) метформин замедляет эвакуацию пищи из желудка, которая ускорена у больных диабетом. У пациентов формируется новое пищевое поведение, которое в свою очередь отражается на показателях гликемии.

Воздействие препарата на массу тела. Подавляющее большинство больных СД 2 типа имеют избыточную массу тела, поэтому первоочередной задачей терапии является снижение и поддержание нормальной массы тела. На фоне приема метформина у пациентов с СД 2 типа масса тела либо не изменяется, либо уменьшается, в то время как прием производных сульфонилмочевины обычно связан с увеличением массы тела на 3–4 кг. Терапия метформином также замедляет отложение висцероабдоминального жира.

Интерес представляют исследования, свидетельствующие о высокой эффективности метформина в отношении снижения массы тела у пациентов, не страдающих СД, нежели у больных СД (показание не зарегистрировано). Так, в исследовании, длившемся шесть месяцев, участвовало 150 пациентов с ожирением, не страдающих СД. Больные были распределены на три группы: первая получала метформин, вторая – сибутрамин, третья – орлистат. Если индекс массы тела (ИМТ) у пациентов был более или равен 27 кг/м², проводили оральный глюкозотолерантный тест и оценивали чувствительность к инсулину по индексам HOMA (Homeostasis Model Assessment – оценка гомеостатической модели – суррогатной оценки функции бета-клеток на основе измерений гликемии натощак и концентрации инсулина в крови натощак) и Matsuda. Пациентам было рекомендовано ограничить потребление углеводов вечером. В исследование не включали больных, планировавших изменить образ жизни (повысить физическую активность).

В дальнейшем всем пациентам назначили метформин в стартовой дозе 500 мг с постепенным увеличением по 500 мг в неделю до достижения целевой дозы: пациенты с ИМТ 2 получали препарат в дозе 1500 мг в сутки, с ИМТ ≥ 30 кг/м² и 2 – 2500 мг. Средняя доза метформина составила 2230 мг.

Пять пациентов досрочно прекратили участие в исследовании из-за непереносимости метформина. Больные, отказавшиеся от приема метформина, составили группу сравнения. У 24 (15%) пациентов возникли нежелательные явления со стороны ЖКТ: диарея, метеоризм и боль в животе. Этим больным дозу увеличивали медленнее – в течение двух месяцев. Пациенты первой группы снизили вес на 9 кг, второй – на 13 кг, а третьей – на 8 кг. Был сделан вывод: в отношении уменьшения массы тела действие метформина сопо­ставимо с действием сибутрамина и особенно орлистата [15].

Механизмы снижения массы тела на фоне терапии метформином можно объяснить снижением инсулинорезистентности (наблюдается у большинства пациентов с ожирением, в частности висцеральным), уменьшением частоты эпизодов постпрандиальной гипогликемии, абдоминального жира, снижением аппетита и повышением уровня ГПП-1.

Кардиопротективные эффекты. Наряду с хорошо известным антигипергликемическим действием метформин обладает целым рядом кардиопротективных эффектов. Первым крупным исследованием, подтвердившим кардиопротективную эффективность метформина у больных СД 2 типа, стало многоцентровое рандомизированное исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study – Британское проспективное исследование сахарного диабета, 1998 г.). Результаты показали, что применение метформина в отличие от применения препаратов сульфонилмочевины позволяет достоверно снизить риск сосуди­стых осложнений на 40%.

В последние годы появились данные о гемодинамических эффектах метформина. Они свидетельствуют о значимой роли препарата в профилактике и замедлении прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Так, метформин положительно влияет на систему гемостаза и реологию крови, обладает способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и снижать риск образования тромбов [5, 12, 16]. В недавно проведенном исследовании оценивали влияние метформина и глибенкламида на дисперсию интервала QТ и корригированного интервала QT (маркер риска аритмии и внезапной сердечной смерти ) у больных пожилого возраста. Было показано, что лечение метформином не влияет на продолжительность и дисперсию интервала QТ, в то время как прием глибенкламида их увеличивает, что может сопровождаться повышением риска аритмий [17].

Терапия метформином улучшает фибринолиз. Это обусловлено снижением уровня ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1), инактивирующего тканевой активатор плазминогена [17]. Адипоциты висцеральной жировой ткани продуцируют значительно больше ИАП-1, чем адипоциты подкожной жировой клетчатки, а терапия метформином способствует уменьшению массы висцерального жира.

Важно отметить, что в условиях in vitro метформин продемонстрировал антиатеросклеротиче­ское действие: нарушение адгезии моноцитов, их трансформации и препятствие захвату липидов [11]. Метформин тормозит включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

Вазопротективные эффекты метформина заключаются в нормализации сокращения/расслабления артериол, уменьшении проницаемости сосудистой стенки и торможении процессов неоангиогенеза, восстановлении функции пейсмекерных клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность [12, 16].

В исследовании M.R. MacDonald и соавт. (2010) в когорте больных, имевших сочетание СД 2 типа и сердечной недостаточности (длительность сочетания заболеваний 2,8 года), было показано, что по сравнению с пациентами, не получавшими сахароснижающих препаратов, у пациентов, принимавших метформин в качестве монотерапии (скорректированное отношение рисков (ОР) 0,65 (0,48–0,87)) или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (ОР 0,72 (0,59–0,90)) на момент исследования, снижался риск смерти. Авторы сделали вывод, что терапия метформином у пациентов с СД 2 типа и сердечной недостаточностью сопровождается снижением смертности от любых причин [18].

Результаты, полученные N. Papanas и соавт. (2013), продемонстрировали, что терапия метформином снижает частоту новых случаев сердечной недостаточности и способствует повышению выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью [19].

Метформин и сниженные функции почек

Экспертное соглашение по ведению пациентов с СД 2 типа и нарушением функции почек подтвердило, что метформин является препаратом первой линии для лечения пациентов с СД 2 типа, даже в случае снижения функции почек [20]. Доза метформина должна быть уменьшена в два раза при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин, препарат отменяется при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин. Российская ассоциация эндокринологов рекомендует уменьшать дозу препарата в два раза при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин и отменять метформин при клиренсе креатинина 45 мл/мин.

В таблице представлены зарубежные рекомендации по применению метформина в зависимости от скорости клубочковой фильтрации [21].

Метформин и риск развития гипогликемии

Риск развития гипогликемии на фоне терапии метформином практически отсутствует, поскольку препарат не стимулирует продукцию инсулина бета-клетками [12, 22].

Особенности применения

Идеальный пациент для начала терапии метформином – это больной СД 2 типа с избыточной массой тела или ожирением и нормальной функцией почек (концентрация креатинина в крови

Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушение функции почек (снижение клиренса креатинина менее 45 мл/мин или повышение креатинина в крови ≥ 1,5 мг/дл у мужчин и ≥ 1,4 мг/дл у женщин (соответственно ≥ 132 и ≥ 123 мкмоль/л)), печеночная недостаточность, гипоксические состояния любой этиологии, а также злоупотребление алкоголем.

Не следует назначать препарат в период беременности и лактации. Временная отмена бигуанидов показана за один-два дня до проведения рентгеноконтрастных исследований, поскольку повышается риск развития острой почечной недостаточности, и за пять – семь дней до операций под общим наркозом, так как препарат может увеличивать риск гипоксии.

Метформин необходимо использовать с осторожностью у пожилых пациентов со сниженной тощей массой тела. У таких больных концентрация креатинина обманчиво низка и уровень креатинина не отражает истинной скорости клубочковой фильтрации.

Отсутствие достижения целевого уровня постпрандиальной гликемии на фоне лечения метформином свидетельствует о значительном нарушении функциональной активности бета-клеток, относительном дефиците инсулина. В этих случаях необходимо применение комбинации метформина и сахароснижающего препарата с другим механизмом действия.

Метформин назначают с производными сульфонилмочевины, глиптинами, глинидами, тиазолидиндионами и инсулином, что повышает общую терапевтическую эффективность и значительно улучшает контроль гликемии. Суточные дозы препаратов обычно уменьшают.

В клинической практике эффективной терапевтической схемой является комбинация метформина и инсулина: значительно повышается чувствительность к инсулину и снижается риск увеличения массы тела. Кроме того, суточная доза инсулина уменьшается на 17–30%. Риск развития гипогликемии минимален. Метформин комбинируют с инсулинами короткого (сверхкороткого), средней продолжительности действия, а также готовыми смесями инсулина.

Глюкофаж^® Лонг – метформин пролонгированного высвобождения

Метформин всасывается большей частью в верхних отделах кишечника. Кроме того, в тонком кишечнике имеет место насыщаемость по отношению к метформину. Это означает, что при превышении порогового значения концентрации в просвете кишечника вещество перестает всасываться. Следовательно, традиционный подход к разработке таблетированных форм, из которых вещество будет высвобождаться на всем протяжении кишечника, в случае метформина не применим [16], поэтому была создана таблетка пролонгированного действия (рис.  1).

При исследовании фармакодинамики метформина пролонгированного высвобождения – Глюкофажа Лонг   было показано, что пиковая концентрация препарата в крови достигается позже, чем после приема метформина быстрого высвобождения (через 7 и 2,5–3 часа соответственно), а также уменьшена по амплитуде на 25–30%. Площадь под кривой зависимости «концентрация – время» у двух форм препарата одинакова.

Таким образом, фармакокинетический профиль метформина пролонгированного высвобождения позволяет избежать быстрого подъема концентрации метформина в плазме, характерного для метформина обычного высвобождения, а равномерное поступление метформина – нежелательных явлений со стороны ЖКТ и, как следствие, способствует лучшей переносимости препарата [4].

Повышение приверженности пациентов к лечению, а также снижение частоты нежелательных явлений со стороны ЖКТ являются важными преимуществами препарата, однако первостепенное значение имеет влияние на показатели гликемии у больных СД 2 типа. Полученные данные свидетельствуют, что сахароснижающий эффект метформина пролонгированного высвобождения при приеме один раз в день сравним с эффектом метформина быстрого высвобождения, назначаемого в несколько приемов.

В исследовании по определению оптимальной дозы препарата Глюкофаж^® Лонг была показана дозозависимость эффекта при приеме препарата один раз в сутки. Максимальное действие было достигнуто при дозе 1500–2000 мг в день. Изучалась также эффективность Глюкофажа Лонг в дозе 1000 мг при приеме два раза в сутки по сравнению с однократным приемом в дозе 2000 мг. Динамика уровня гликогемоглобина (снижение в среднем на 1,0%) в обеих группах была сходной.

Исследования продемонстрировали, что риск развития любых нежелательных явлений со стороны ЖКТ у пациентов, принимавших Глюкофаж^® Лонг, на 50% ниже, чем при приеме метформина обычного высвобождения (рис. 2), а однократный прием препарата позволяет повысить приверженность пациентов к лечению [13].

Заключение

Метформин остается одним из основных препаратов для лечения СД 2 типа. Помимо высокой эффективности и безопасности важнейшими преимуществами метформина перед другими перо­ральными гипогликемиче­скими препаратами являются отсутствие негативного влияния на массу тела пациентов или даже ее снижение, наличие дополнительных кардиопротективных свойств, возможность применения в комбинации с другими сахароснижающими средствами и использования у больных с сопутствующей умеренной почечной недостаточностью. Современные пролонгированные формы метформина (Глюкофаж^® Лонг) сохраняют все достоинства традиционного метформина, а также характеризуются лучшей переносимостью и удобством применения, что способствует повышению приверженности пациентов к лечению. 

Метформин и сердечно–сосудистые осложнения сахарного диабета: «размышления у парадного подъезда» | Александров А.А.

В настоящее время метформин позиционируется, как один из основных препаратов выбора при лечении сахарного диабета (СД) 2 типа. По крайней мере, таково мнение авторов многих статей, опирающихся на рекомендации IFD и ADA. Складывается впечатление, что метформин – это своего рода «парадный подъезд» сахарного диабета 2 типа, через который рекомендуется пройти практически каждому больному при лечении этого заболевания.

Дело даже не в том, что сахароснижающая способность монотерапии метформина вполне сопоставима с эффективностью других групп гипогликемических средств (рис. 1). И, пожалуй, даже не в том, что комбинация метформина с большинством других сахароснижающих препаратов значительно расширяет возможности достижения целевых уровней компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа.
Представляется, что мнение о метформине, как о препарате первого выбора прежде всего основано на данных исследования UKPDS об уникальном для сахароснижающих препаратов свойстве метформина (Глюкофаж®), достоверно снижать частоту развития инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа (табл. 1).
Представления об уникальных сердечно–со­су­ди­с­тых свойствах метформина особенно впечатляющи на фоне данных об особой безопасности применения метформина. Это проявляется, с одной стороны, в практически полном отсутствии опасных гипогликемий при его использовании, а с другой – в том, что такое тяжелое осложнение, как лактат–ацидоз, развивающийся у ряда больных при приеме препаратов группы бигуанидов, встречается исключительно редко при применении метформина. Все это неопровержимо свидетельствует о необходимости максимально широкого внедрения этого препарата в терапевтическую практику больных сахарным диабетом 2 типа.
Однако медицинская практика каждый раз сталкивает врача с индивидуальным, конкретным больным. И поэтому, планируя использовать рекомендации, основанные на опыте проведенных исследований, всякий раз пытаешься еще раз вспомнить, у каких же больных были получены столь привлекательные результаты. И, конечно, сопоставить больного, который сейчас, сегодня обратился к тебе за помощью, с теми больными из цитируемого исследования.
По сути, сталкиваешься с необходимостью ответить на несколько простых вопросов. В первую очередь: действительно ли применение метформина приводит к желаемым результатам у всех без исключения больных? Все ли ожидающие перед этим «парадным подъездом» получат обещанное благо? Или некоторым из них в этот «подъезд» входить все–таки не стоит? Много ли таких? Как их распознать? И можем ли мы ответить на эти вопросы сейчас?
В опубликованных в январе 2007 года Европейских рекомендациях по лечению сахарного диабета, предиа­бета и сердечно–сосудистых осложнений, разработанных специальной объединенной группой Евро­пей­ского общества кардиологов и Европейского общества по изу­чению сахарного диабета, метформин представляется, как препарат первого выбора при избыточном ве­се у больных диабетом 2 типа.
Известно, что около 60–80% больных сахарным диабетом 2 типа имеют повышенный вес. Значит, только примерно у 20% больных сахарным диабетом использование метформина в качестве препарата первого выбора не очень обосновано. Правда, отнюдь не противопоказано. Просто нормальный и тем более пониженный вес у больных СД 2 типа часто свидетельствует о наличии у них уже достаточно выраженной инсулиновой недостаточности. У таких больных, конечно, целесообразнее начинать терапию с назначения препаратов сульфанилмочевины.
Существует мнение, что дополнительными показаниями к использованию метформина у больных СД 2 типа может служить наличие гиперинсулинемии или гиперлипидемии. Пока это отдельные, частные мнения, не нашедшие отражения в официальных рекомендациях.
При назначении метформина лицам с повышенным весом из их числа должны быть исключены те, у кого имеются серьезные противопоказания к приему метформина. Вот как об этом говорится в уже упоминавшихся последних Европейских рекомендациях: «Мет­фор­мин является важным компонентом как моно–, так и комбинированной терапии, при условии, что противопоказания для его применения отсутствуют».
Наиболее серьезным противопоказанием для применения метформина является высокий риск развития лактат–ацидоза.
С точки зрения клиники наиболее важными диагностическими критериями вышеперечисленных ситуаций являются следующие показатели:
– Недостаточность функции почек. Назначение метформина противопоказано при концентрации креатинина сыворотки >130 мкмоль/л у мужчин и >120 мкмоль/л у женщин и при клиренсе креатинина <60 мл/мин. Известно, что введение йодированных рентгеноконтрастных средств больным с почечной недостаточностью может привести к острому функциональному ухудшению функции почек. Если больной при этом страдает диабетом и принимает метформин, велик риск развития лактат–ацидоза. Описаны случаи лактат–аци­доза с летальным исходом, развившиеся как следствие острой почечной недостаточности после введения йодсодержащего контраста. Поэтому существуют определенные правила терапии метформином в этой ситуации.
• У каждого больного сахарным диабетом, получающим метформин, перед в/в введением йод–со­дер­жащих контрастных веществ необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке.
• При нормальном уровне креатинина исследование может быть проведено, а прием метформина приостанавливается на 48 часов и может быть возобновлен, если функция почек/концентрация креатинина остаются нормальными.
• Если функция почек нарушена, прием метформина приостанавливается и контрастные исследования могут быть проведены не ранее, чем через 48 часов. Возобновление приема метформина возможно только при отсутствии изменений в функции почек/концентра­ции креатинина (ESUR, 2006).
Учитывая, что в 80–90% случаев лактат–ацидоз развивается при почечной недостаточности – это одно из самых важных противопоказаний.
– Хроническое нарушение функции легких. Счи­тается, что метформин противопоказан, если имеются симптомы, подтверждающие нарушение функции внешнего дыхания, выраженные рентгенологические признаки патологии бронхолегочной системы, постоянная медикаментозная терапия, кроме ингаляционных бронхолитиков.
– Сердечная недостаточность. Фракция выброса менее 50%, рентгенологические признаки застоя в легких, постоянная терапия диуретиками или АПФ–инги­биторами.
– Хроническое нарушение функции печени. Повы­шение более чем в 2 раза уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы.
– Алкоголизм.
– Острые инфекции, травмы, операции под об­щей анестезией.
Таким образом, строго говоря, абсолютно безопасно применять метформин можно в первую очередь у больных без явных сердечно–сосудистых и почечных осложнений сахарного диабета 2 типа.
В то же время, по данным многих Европейских исследований, на практике метформин применяется гораздо шире. Так, более чем у половины амбулаторных больных, получающих метформин, на самом деле имеется одно или даже несколько противопоказаний к его приему. Среди госпитализированных больных, принимающих метформин, доля пациентов хотя бы с одним противопоказанием к его применению достигает почти 75%. Реально каждый десятый амбулаторный и каждый второй стационарный больной, принимающий метформин, имеет несколько противопоказаний.
Ситуация объясняется довольно просто. Дело в том, что хотя вышеуказанные состояния действительно резко повышают риск развития лактат–ацидоза, сам по себе лактат–ацидоз при приеме метформина развивается весьма редко (в 0,03 случаях/1000 пациенто–лет). Таким образом, на практике лечащий врач сталкивается с подобной ситуацией крайне редко. Несом­ненно, это создает ощущение «мнимой» безопасности. «Мнимой» в связи с тем, что в руках у врача нет точных критериев, позволяющих вычислить, какого же конкретно больного с высоким риском лактат–ацидоза «пронесет», а у какого он вдруг разовьется. Летальность, связанная с лактат–ацидозом, составляет 0–0,039 на 1000 пациенто–лет. То есть если лактат–ацидоз вдруг «неожиданно» развивается, то вероятность летального исхода составляет для подобного конкретного «неудачника» 40–50%. Своего рода «русская рулетка» с большим количеством холостых зарядов.
Тем не менее необходимо приложить все усилия, чтобы минимизировать ее опасность. Во–первых, регулярно и последовательно оценивая возможные противопоказания не только перед назначением метформина, но и в процессе приема препарата. Повторную оценку противопоказаний нужно проводить не реже одного раза в год, а также при присоединении любых сопутствующих и интеркуррентных заболеваний, особенно при возникновении сердечно–сосудистых осложнений. Во–вторых, необходимо безусловно отменять прием метформина при таких наиболее часто встречающихся в повседневной практике ситуациях, как предстоящая общая анестезия (метформин отменяется не менее чем за 72 часа), периоперационный период, острые инфекционные заболевания и обострения хронических, предстоящие рентгеноконтрастные исследования, острый коронарный синдром. Следует знать, что прием ряда кардиологических препаратов (дигоксин, прокаинамид, хинин, амилорид, триамтерен, фуросемид) может замедлить выведение метформина и способствовать повышению уровня лактата в крови.
Кроме того, при терапии метформином необходим регулярный лабораторный контроль гемоглобина (один раз в полгода) и не реже одного раза в год – мочевины, креатинина, печеночных ферментов. Если есть возможность, то планово, два раза в год определять содержание лактата в крови, а также проводить данное исследование при появлении жалоб на боли в мышцах (!). Больного следует также строго предупредить об опасности злоупотребления алкоголем, который может при одновременном приеме с метформином усилить продукцию лактата, а также способствовать развитию при этом гипогликемий.
Следуя этим достаточно простым правилам, можно в полной мере реализовать потенциальную безопасность метформина.
Игра безусловно стоит свеч! Ни один сахароснижающий препарат не снижает сердечно–сосудистую смертность и смертность от инфаркта миокарда столь мощно, как это способен сделать метформин. Надо только помнить, что подобных впечатляющих результатов врачи вправе ожидать в первую очередь при применении метформина в качестве монотерапии у больных с избыточным весом с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.
С 2000 до 2010 года в мире число больных сахарным диабетом вырастет с 151 до 221 млн., а затем – до 300 млн. к 2025 году (прирост примерно в 6 млн. больных в год). Именно этим больным прежде всего должна проводиться монотерапия метформином. И больше, чем у половины из них ее эффективность сохранится до 6 лет, а у 25% – до 9 лет. И каждый следующий год будет прибавляться еще и еще 6 млн. больных. Огромный, постоянно растущий, с трудом осознаваемый ареал метформина, который уже сейчас составляет 25% от всех таблетированных сахароснижающих средств.
Именно с этим огромным ростом прогнозируемого применения метформина связан, по моему мнению, призыв международных экспертов к более настойчивому распространению среди практикующих врачей знаний о противопоказаниях к метформину и к тщательному соблюдению ими условий его безопасного применения. При подобной массовости использования метформина его ничтожная способность к стимуляции лактат–ацидоза может оказаться клинически значимой.
Применение метформина в 65% случаев связано с его использованием в комбинациях с другими сахаро­снижающими препаратами, в первую очередь с препаратами сульфанилмочевины. И здесь существует одна проблема, возникшая после публикации результатов UKPDS. Она не связана с сахароснижающими возможностями подобных комбинаций. Сульфаниламиды + метформин – это сахароснижающая классика. Ее эффективность в достижении целевых уровней глюкозы в крови сделала подобное сочетание наиболее используемым у больных сахарным диабетом 2 типа
Проблема в другом. С 1998 года широко обсуждаются следующие данные UKPDS: «У больных сахарным диабетом, интенсивно леченных комбинацией сульфаниламидов и метформина, общая смертность и смертность, связанная с диабетом, соответственно на 96% и 60% выше аналогичных показателей больных, находящихся на лечении только сульфаниламидами». Группа таких больных в UKPDS была немногочислен­ной – 480 больных. Это служило одним из объяснений полученных шокирующих результатов.
Возможно, критика в адрес UKPDS вполне обоснована. Однако можно привести и другие, менее известные работы, в которых смертность среди больных сахарным диабетом 2 типа, леченных комбинацией препаратов сульфанилмочевины и метформина, была выше, чем среди лиц на монотерапии сульфаниламидами. Там тоже можно высказать ряд критических замечаний. Плодотворней усомниться в абсолютной правоте критики и поискать возможную причину подобных совпадений.
Сейчас, в 2008 году, возможное объяснение найти достаточно просто. В литературе вполне доступны результаты нескольких хорошо организованных исследований по применению комбинированных препаратов, одновременно содержащих сульфанилмочевину и метформин. В подавляющем большинстве этих работ обнаружено, что при приеме определенных дозовых сочетаний глибенкламида и метформина количество фиксируемых гипогликемических осложнений не намного, но все же достоверно превышает подобный показатель при приеме аналогичных доз при монотерапии глибенкламидом.
Несомненно, рост числа гипогликемий – это рост риска сердечно–сосудистой смертности среди больных диабетом. Не знаю, можно ли данные об определенном росте риска гипогликемий при использовании комбинированной терапии препаратами сульфанилмочевины и метформина использовать для объяснения вышеописанных результатов UKPDS? Важно другое. Теперь, когда доказано, что опасность гипогликемий у подобных больных реально повышена, информированность о ней врачей и больных поможет минимизировать ее послед­ствия. Еще раз подтверждено: сахароснижающая эф­фективность и эффективность в предотвращении сердечно–сосудистых осложнений – это не одно и то же.
Тем не менее рост риска гипогликемий при комбинированной терапии метфармина и препаратов сульфанилмочевины, по–видимому, если и представляет реальную сердечно–сосудистую опасность, то только для какой–то небольшой группы больных сахарным диабетом 2 типа. Об этом свидетельствуют результаты Канадского ретроспективного исследования, проанализировавшего 5–летний прием сахароснижающих средств у 12 тыс. больных СД 2 типа. Было обнаружено, что в целом среди больных сахарным диабетом 2 типа, получавших метформин в виде монотерапии или в виде его комбинации с другими сахароснижающими препаратами, общая и сердечно–со­судистая смертность была примерно на 40% ниже, чем у лиц, находящихся на терапии препаратами сульфанилмочевины. Евро­пей­ские рекомендации 2007 года, подчеркивающие пользу применения метформина в комбинации с другими сахароснижающими средствами для контроля за развитием сердечно–сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа, таким образом, вполне объективно отражают уровень сегодняшних знаний по этой проблеме.
Существует, однако, еще одна весьма заманчивая перспектива использования метформина. Это перспектива целенаправленного применения метформина при решении проблем интервенционного лечения ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом.
Как известно, результаты реваскуляризации коронарных сосудов сердца у больных сахарным диабетом достоверно хуже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. Даже при полном восстановлении просвета пораженных коронарных сосудов, возобновление клинических признаков ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом происходит чаще и через более короткий промежуток времени после произведенного вмешательства. Во многом это связано с тем, что у больных сахарным диабетом в большом проценте случаев (до 40%) восстановление кровотока в крупных коронарных сосудах не сопровождается полноценным улучшением тканевой микрососудистой циркуляции крови.
Исходное, не связанное с процессом реваскуляризации нарушение микрососудистого кровотока является характерной чертой поражения коронарного бассейна при сахарном диабете. Значительное – на 30–40% снижение микрососудистого коронарного резерва отмечается у больных диабетом задолго до появления гемодинамически значимых сужений просвета крупных коронарных артерий. Во многом именно поэтому после удачного восстановления просвета крупных коронарных сосудов у больных сахарным диабетом более часто сохраняются или через более короткое время вновь появляются клинические признаки ишемической болезни сердца: стенокардия, нарушения ритма сердца, признаки застойной сердечной недостаточности.
К сожалению, до настоящего времени не существует единых общепризнанных эффективных методов, позволяющих положительно решить данную проблему. Вот почему опубликованные в 2004 году результаты исследования PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes), проведенного в Калифорнии, привлекают к себе пристальное внимание.
PRESTO является крупнейшим проспективным рандомизированным исследованием, в котором проводилось длительное тщательное наблюдение за больными, перенесшими чрескожное интервенционное вмешательство на коронарных сосудах сердца. В исследование было включено 11484 больных. При анализе их ис­торий болезни было обнаружено, что 2772 из этих больных страдают сахарным диабетом. Специфическая те­ра­пия больных диабетом включала в себя прием препаратов сульфанилмочевины, метформина (Глюкофаж®), тиазолидиндионов или инъекции инсулина. При этом 1110 больных получали метформин или его комбинацию с другими сахароснижающими препаратами, а у 887 больных в их сахароснижающей терапии метформин и тиазолидиндионы отсутствовали.
Мультивариантное сравнение результатов чрескожной интервенционной реваскуляризации у больных на инсулиносинсетайзерах (метформин + его комбинация с другими препаратами) и больных без инсулиносинсетайзеров обнаружил их существенные достоверные отличия. Оказалось, что терапия метформином (Глюко­фаж®) сопровождается достоверно более редким наступлением у больных сахарным диабетом летального исхода в отдаленном постреваскуляризационном периоде и достоверно более редким развитием у них в последующем инфаркта миокарда. Интересно, что достоверной разницы в повторных реваскуляризациях заинтересованных сосудов между этими группами больных отмечено не было.
Полученные данные наводят на мысль, что механизм действия метформина у этих больных не связан с его воздействием на постреваскуляризационную пролиферацию интимы в коронарном сосуде, подвергшемся воздействию. Скорее, благоприятный эффект метформина можно связать с его абсолютно уникальной недавно обнаруженной способностью резко уменьшать гемодинамические нарушения на уровне микроциркуляторного русла, особенно развивающейся при пост­ишемической реперфузии. Учитывая, что данная способность метформина (Глюкофажа) проявляется как при наличии сахарного диабета, так и в его отсутствие, возможный потенциал его применения при интервенционных вмешательствах может оказаться необычайно широк.
Однако для того, чтобы это стало явью, необходимо, конечно, еще не одно исследование, подтверждающее результаты PRESTO. Но если это произойдет, то к многомиллионному сообществу больных сахарным диабетом 2 типа, безусловно нуждающихся в приеме Глюкофажа, присоединятся миллионы больных, подвергающиеся интервенционной реваскуляризации коронарных сосудов и, возможно, еще и многие другие пациенты, у которых возникновение нарушений микроциркуляторного русла вносит существенный вклад в прогрессирование их заболевания.

.

Комбинированная терапия «Метформин + глимепирид» у больных сахарным диабетом 2-го типа (молекулярные механизмы оптимизации реабилитирующего действия) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616-092.6:616.379-008.64:616-035.1:577.2.04 ПОЛТОРАКВ.В., КРАСОВА Н.С., ГОРШУНСКАЯМ.Ю.1

ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины», г. Харьков 1 Харьковская медицинская академия последипломного образования

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ «МЕТФОРМИН + ГЛИМЕПИРИД» У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА (МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОПТИМИЗАЦИИ РЕАБИЛИТИРУЮЩЕГО

ДЕЙСТВИЯ)

Резюме. Обзор посвящен описанию молекулярных механизмов терапевтического действия комбинации пероральных антидиабетических препаратов «метформин + глимепирид», направленного на коррекцию обоих дефектов, которые определяют развитие метаболических нарушений при сахарном диабете 2-го типа, а именно относительного дефицита инсулина и инсулинорезистентности. Сочетание метформина с глимепиридом оптимально в плане терапевтического воздействия на обе молекулы, недостаточная активность которых определяет метаболическое состояние инсулинорезистентности, соответственно аденозинмонофосфатактивируемую протеинкиназу и пролифератором пероксисом активированный рецептор у. Кроме того, метформину присуща уникальная способность устранять феномен «гипергликемической памяти» за счет повышения экспрессии и активности сиртуина-1. С другой стороны, препарат сульфонилмочевины третьей генерации глимепирид обеспечивает «щадящую» стимуляцию р-клеток, что сохраняет физиологическое соотношение проинсулин/инсулин и замедляет развитие феномена десенситизации р-клеток к физиологическим и фармакологическим стимулам. Глимепирид сохраняет защитный феномен ишемического прекондиционирования и расширяет спектр терапевтического влияния на патофизиологические составляющие инсулинорезистентности за счет ин-сулинмиметического и инсулинсенситайзерного эффекта, а также потенцирует благоприятные эффекты метформина (в частности, через адипонектин). С этим связано достижение оптимизированной терапевтической эффективности фармкомбинации при снижении побочного действия (уменьшение дозы глимепирида, метформина).

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, метформин, глимепирид.

-1 ®

u Обзор литературы

1_1 /Literature Review/

International journal of endocrinology

Сахарный диабет (СД) представляет собой существенную проблему мирового здравоохранения в связи с его высокой глобальной распространенностью, неуклонным ростом и ассоциированными сосудистыми осложнениями. В настоящее время свыше 350 млн человек имеют диагноз СД 2-го типа, и, по прогнозам Международной диабетической федерации, количество больных возрастет до 600 млн к 2035 году. Кроме того, по опубликованным данным, диабет и связанные с ним ко-морбидности явились причиной 5,1 млн смертей в 2013 году [34, 35].

Патофизиология развития СД 2-го типа характеризуется инсулинорезистентностью и прогрессирующим нарушением секреции инсулина вследствие дисфункции панкреатических р-клеток.

Молекулярные причины инсулинорезистентно-сти, а именно нарушенный инсулиновый сигналинг через фосфатидил-инозитол-3-киназу (метаболический путь) с сохраненной передачей сигнала через митогенактивированные протеинкиназы (митотиче-ский путь), являются основой для того, что инсули-норезистентность проявляется, во-первых, в печени — избыточной продукцией глюкозы в базальном состоянии, несмотря на гиперинсулинемию натощак, и слабым торможением печеночной продукции глюкозы в ответ на инсулин и после еды, а во-вторых, в мышцах — нарушенным транспортом глюкозы, что приводит к постпрандиальной гипергликемии [40].

© Полторак В.В., Красова Н.С., Горшунская М.Ю., 2015 © «Международный эндокринологический журнал», 2015 © Заславский А.Ю., 2015

До тех пор пока панкреатические Р-кдетки способны поддерживать секрецию инсулина на уровне, достаточном для компенсации инсудинорезистентности, толерантность к глюкозе остается относительно нормальной [13]. С другой стороны, к моменту манифестации СД 2-го типа потеря Р-клеток, по данным Британского проспективного исследования сахарного диабета (UK Prospective Diabetes Study — UKPDS), составляет > 50 %, что обосновывает полезность се-кретагогов для достижения достаточного гликемиче-ского контроля [5, 38].

Прогрессирующее развитие СД 2-го типа приводит к тому, что пациентам, начальная терапия которых включала один пероральный антидиабетический препарат (как правило, метформин или сульфонил-мочевину), в конечном счете необходимо последовательное добавление других пероральных препаратов для достижения и поддержания гликемического контроля, поскольку персистентная гипергликемия связана с развитием долгосрочных диабетических осложнений [5, 38], а раннее обеспечение хорошего гликемического контроля препятствует формированию негативной «гипергликемической памяти» и, таким образом, обеспечивает снижение риска развития макроангиопатий [79, 94]. Следует отметить, что в добавление к высокой эффективности комбинированной пероральной терапии по сравнению с монотерапией относительно гликемического контроля у больных СД 2-го типа, снижение доз используемых в комбинации препаратов в сопоставлении с более высокими дозами при монотерапии связано с минимизацией повреждающих побочных эффектов [37, 60].

Комбинированная терапия должна включать препараты с различным механизмом действия, направленным на реабилитацию основных патогенетических дефектов при СД 2-го типа [6, 60]. При этом выбор специфических антидиабетических препаратов определяется их глюкозопонижающей эффективностью, экстрагликемическими эффектами (например, снижение факторов риска кардиоваскулярной болезни, таких как артериальная гипертензия или дисли-пидемия, благоприятные изменения массы тела, ин-сулиновой резистентности и инсулинсекреторной активности), которые могут уменьшить долгосрочные осложнения, безопасным профилем, переносимостью, легкостью использования и ценой [57].

Наиболее популярной и наиболее изученной комбинацией, направленной на коррекцию обоих дефектов, определяющих развитие метаболических нарушений при СД 2-го типа, а именно относительного дефицита инсулина и инсулинорезистентности, является комбинация сульфонилмочевины c мет-формином [72]. У многих больных комбинированная пероральная терапия может быть использована как основной подход на ранних этапах манифестного СД 2-го типа вместе с диетой и физическими нагрузками. Позже, с течением болезни, использование пе-роральных препаратов может замедлить переход к инсулинотерапии при поддержании гликемического

контроля, расширяя таким образом контингент больных, которым показана агрессивная пероральная терапия [60].

Метформин (класс бигуанидов) действует главным образом благодаря уменьшению продукции глюкозы печенью и почками (преимущественно через глюконеогенез) и повышению чувствительности к инсулину в периферических тканях [37]. При приеме метформина в плацебо-контролируемых исследованиях уровень НЪА1с понижался на 1-2 % с низким риском гипогликемий, но несущественным влиянием на постпрандиальную гипергликемию [60]. Также улучшался липидный профиль (снижение уровня триглицеридов и холестерина ли-попротеинов очень низкой плотности), уменьшалась частота микрососудистых и макрососудистых осложнений диабета [31, 79].

Поскольку прием метформина ассоциирован со снижением/сохранением веса вследствие его ано-рексигенных эффектов на уровне регуляции экспрессии нейропептида Y в гипоталамусе, то его рассматривают как препарат первой линии для терапии тучных больных СД 2-го типа, по крайней мере при отсутствии противопоказаний к использованию [15, 17, 37, 38, 60].

В результате целого ряда экспериментальных и клинических исследований было обнаружено, что одной из точек реализации терапевтических эффектов метформина является аденозинмонофосфатакти-вируемая протеинкиназа (АМФПК) — эволюционно консервативный сенсор клеточного энергетического статуса, играющий критическую роль в поддержании системного энергетического баланса, а по последним данным, рассматриваемый в качестве главного метаболического регулятора [12, 41]. Показано, что АМФПК объединяет пищевые и гормональные сигналы в периферических тканях и гипоталамусе. Она опосредует эффекты адипокинов, таких как лептин и адипонектин, в регуляции пищевого поведения, массы тела, а также углеводного и липидного гомеостаза и потребления энергии в целом [12]. Эта серин-трео-ниновая киназа активируется, когда уровень энергии в клетке становится низким (т.е. внутриклеточное соотношение АМФ и аденозинтрифосфата (АТФ) высокое), и, соответственно, ингибируется в условиях избыточного поступления питательных веществ (например, гипергликемия, высокожировая диета, ожирение) [80]. При активации АМФПК передает сигнал на расположенные «ниже» субстраты для восстановления нормальных уровней энергетической обеспеченности клетки, стимулируя те процессы, которые генерирует АТФ (например, окисление жирных кислот), и ингибируя те, которые его используют (например, синтез триглицеридов и белков) (рис. 1). В целом активация АМФПК, как физиологическая — в результате голодания или физической активности, так и фармакологическая, улучшает чувствительность к инсулину и глюкозный гомеостаз, существенно снижая липотоксичность. Однако в различных

тканях ее эффекты несколько отличаются. Так, в скелетных мышцах активация АМФПК стимулирует захват глюкозы инсулинонезависимым образом, окисление жирных кислот, транслокацию глюкозного транспортера GLUT4 в мембраны клеток и биосинтез митохондрий, ингибируя при этом синтез белка и гликогена [78]. Одновременно с этим в сердечной мышце активация АМФПК стимулирует захват глюкозы, окисление жирных кислот и гликолиз [77]. В печени активация АМФПК стимулирует захват глюкозы, гликолиз и окисление жирных кислот при ин-гибировании глюконеогенеза, синтеза холестерина, триглицеридов, жирных кислот и белка [74]. В жировой ткани происходит мощная стимуляция окисления жирных кислот и снижение синтеза жирных кислот и липолиза [78]. Кроме того, есть данные, что АМФПК ингибирует секрецию инсулина панкреатическими р-клетками [78].

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что метформин главным образом активирует АМФПК в печени и, в меньшей степени, в мышцах [28]. Это связано в первую очередь с возможностями достижения локальной эффективной концентрации препарата. Влияние метформина на работу АМФПК других периферических тканей связывают с непрямой активацией в результате упомянутого выше центрального анорексигенного действия этого бигуани-да [15].

Необходимо отметить, что адипонектин — гормон и адипокин с доказанным противовоспалительным и инсулинсенситайзерным действием также реализует часть своих благоприятных эффектов, таких как снижение массы тела, улучшение чувствительности к инсулину, повышение окисления жирных кислот

и угнетение воспаления, через активацию АМФПК [12, 30].

Еще одной точкой реализации терапевтического влияния метформина, активно исследуемой в настоящее время и тесно связанной (взаимной активацией) с работой АМФПК, является сиртуин-1 — НАД+-зависимая деацетилаза, мишенями которой являются гистоны, транскрипционные факторы, корегуляторы, а также метаболические ферменты, которые адаптируют экспрессию генов и метаболическую активность в ответ на энергетический статус клетки [94]. В настоящий момент выявлено по меньшей мере 34 различных белка-мишени для сиртуи-на-1, участвующих в таких клеточных процессах, как углеводный/липидный метаболизм, биогенез митохондрий, воспаление, аутофагия, стресс-резистентность, апоптоз, обеспечение циркадных ритмов и «молчание» генов [70].

В последние годы было обнаружено, что даже транзиторная гипергликемия способна вызывать в клетках сосудистого эпителия долговременные активирующие эпигенетические (не связанные с нарушениями в последовательности ДНК) изменения [19]. Данные изменения, относимые к феномену гликемической сосудистой памяти, приводят к повышению синтеза ряда провоспалительных компонентов, таких как хемоаттрактантный белок моноцитов 1 и адгезивные молекулы сосудистых клеток 1, которое сохраняется даже после нормализации гликемии. Было выявлено, что в формировании сосудистой «гипергликемической памяти» ключевую роль играет усиление экспрессии ми-тохондриального адаптора р66ак:, отвечающего за генерирование активных форм кислорода в мито-

Рисунок 1. Роль АМФ-активированной протеинкиназы в контроле энергетического гомеостаза

организма

Примечание: СНС — симпатическая нервная система.

хондриях [93, 61], при этом доказано, что именно сиртуин-1 регулирует транскрипцию гена р66511с, обусловливая необходимость повышения активности этого сиртуина при СД 2-го типа для устранения эффекта гликемической памяти и предупреждения/ торможения развития эндотелиальной дисфункции и сосудистых осложнений [42, 62].

Учитывая вышеизложенное, доказанная in vitro и in vivo фармакологическая активация сиртуина-1 (так называемое стирание гликемической памяти) и АМФПК с использованием метформина, в целом имитирующая ограничение калоража, является существенной и необходимой составляющей ранней комплексной терапии больных СД 2-го типа, в том числе с избыточным весом [7, 58].

Вместе с тем в связи с прогрессирующим характером СД 2-го типа (в первую очередь усиление дисфункции Р-клеток), а также из-за угнетающего секрецию инсулина влияния активации АМФПК эффективность гликемического контроля с помощью монотерапии метформином со временем закономерно снижается. Так, в соответствии со ставшими классическими результатами UKPDS после трехлетней монотерапии метформином только у 44 % больных поддерживался целевой уровень HbA1c (меньше 7 %), а спустя 9 лет он был верифицирован лишь у 13 % пациентов [84]. И вполне логичным по мере снижения эффективности метформина является включение в терапевтический арсенал других препаратов с дополнительными механизмами. В целом ряде исследований была показана более высокая эффективность такой комбинированной терапии (сочетание мет-формина с тиазолидиндионами, акарбозой, сульфо-нилмочевиной, ситаглиптином) для достижения и поддержания нормального гликемического контроля [23, 37, 77, 85].

С другой стороны, несмотря на то, что инсулино-резистентность является ключевой особенностью СД 2-го типа, сама по себе она не способна приводить к развитию диабета. Длительные клинические исследования показали, что появление выраженной гипергликемии ассоциировано с ухудшением секреторной активности Р-клеток [14]. В экспериментах in vitro с перфузируемой поджелудочной железой крыс было обнаружено, что при резком повышении концентрации глюкозы нормальная секреция инсулина имеет двухфазный характер. При этом способность организма формировать первый пик инсулина — так называемая первая (острая) фаза инсулиновой секреции — имеет важное значение для нормальной утилизации глюкозы в постпрандиальный период и для поддержания оптимального глюкозного гомеостаза в целом [14, 40]. Потеря этой способности одновременно с усилением второй (отдаленной) фазы секреции рассматривается как ранний признак дисфункции Р-клеток или даже как независимый предиктор развития СД 2-го типа и требует специфического терапевтического воздействия [9, 14]. Необходимо отметить, что двухфазная секреция инсулина наблю-

Стадия I

Illa

1116

Инсулин

Проинсулин

Рисунок 2. Классификация СД 2-го типа, основанная на патофизиологии секреции р-клеток

дается не только в ответ на глюкозу, но и вызывается другими «энергетическими» стимулами. Кроме того, некоторые фармакологические агенты способны активировать первую и/или вторую фазу инсулиновой секреции, однако при этом отмечается зависимость от уровня имеющейся гликемии. Так, показано стимулирующее воздействие большинства производных сульфонилмочевины первой и второй генерации на острую фазу только у нормогликемических лиц [40, 87], тогда как в условиях гипергликемии необходимый эффект наблюдался лишь при использовании глимепирида [44, 45].

Еще одним показателем дисфункции р-клеток, на котором в настоящее время сфокусировано внимание исследователей, является дефект процессинга («созревания») молекулы проинсулина. Обнаружено, что сниженная секреторная емкость р-клеток приводит к диспропорциональному повышению уровней проинсулина у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД 2-го типа [68]. Была предложена классификация стадий прогрессирования СД 2-го типа, основанная на патофизиологии секреторной активности р-клеток (рис. 2). Так, если у инсулинчувст-вительных пациентов с количественно нормальной секрецией инсулина отсутствует первая фаза инсули-нового ответа, то это стадия I (временное нарушение) СД. Когда развивается инсулинорезистентность, но Р-клетки могут эффективно противодействовать, формируется феномен повышенной секреции активного инсулина (количественное нарушение, стадия II). В дальнейшем клетки могут достигать уровня насыщения процессинговой емкости, и интактный проинсулин секретируется в увеличивающемся количестве (качественное нарушение секреции, стадия Ша). В то время как проинсулин является существенной составляющей повышенного кардиоваскулярно-го риска [39], растущая потребность в активном инсулине может в конечном счете привести к полному истощению секреции Р-клеток (стадия Шб).

Следует также отметить, что помимо роли про-инсулина в качестве информативного биомаркера дисфункции Р-клеток в настоящее время верифи-

цирована его важная роль как непрямого предиктора инсулинорезистентности [63] и индивидуального кардиоваскулярного риска [39, 64]. В частности, согласно результатам большого эпидемиологического исследования IRIS-II (4270 человек с СД 2-го типа), увеличение уровней интактного проинсулина было непрямым маркером инсулинорезистентности, а пациенты с повышенными уровнями этого прогормона имели более высокую частоту микро- и макрососуди-стых осложнений [64]. Результаты 11-летнего Hoorn Study (Нидерланды, 604 участника, в том числе 119 лиц с вновь диагностированным СД 2-го типа) и 27-летнего популяционного наблюдения (Швеция, мужчины первоначально без кардиоваскулярных и онкологических заболеваний, n = 874) показали, что повышенные уровни проинсулина являются фактором риска кардиоваскулярных заболеваний и связанной с ними смертности, не зависящим от других известных факторов кардиоваскулярного риска, в том числе от степени толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности [3, 92]. Более того, диспропорциональное увеличение концентрации интактного про-инсулина представлялось даже более специфическим маркером инсулинорезистентности и повышенного кардиоваскулярного риска, чем подавление тощако-вой адипонектинемии [48]. Атерогенный потенциал проинсулина был подтвержден в двух клинических исследованиях, в которых изучали терапевтический потенциал человеческого проинсулина при СД 2-го типа и обнаружили восьмикратное повышение кардиоваскулярных событий во время лечения человеческим проинсулином по сравнению с человеческим инсулином регуляр [26].

В последние годы поиски патогенетических механизмов запрограммированной гибели панкреатических ß-клеток при СД 1-го и 2-го типов привели исследователей к пониманию такого внутриклеточного процесса, как стресс эндоплазматического ре-тикулума (ЭР-стресс). Эндоплазматический ретику-лум — важная клеточная органелла, выполняющая целый ряд функций, включая посттрансляционные модификации и сборку вновь синтезированных секреторных белков, биосинтез липидов и внутриклеточное хранение кальция в депо. Растет количество свидетельств того, что накопление дефектно собранных или медленная деградация мутантных белков являются одними из ведущих причин развития таких патологий, как амилоидоз, фиброз, нейродегенера-тивные заболевания (прионные болезни, болезнь Альцгеймера и паркинсонизм) и СД 2-го типа [18]. Многие факторы способны нарушать нормальную работу эндоплазматического ретикулума, среди которых при СД 2-го типа выделяют неферментативное гликозилирование белков, снижение образования дисульфидных связей, внезапный выход кальция из депо, нарушение транспорта белков из эндоплазма-тического ретикулума в аппарат Гольджи, дефекты сборки белков вследствие их избытка и окисления и т.д. Подобная дисфункция вызывает белковую ток-

сичность в эндоплазматическом ретикулуме и при хроническом течении процесса приводит к апопто-тической гибели клетки. Поскольку основными функциями панкреатических р-клеток являются синтез и секреция инсулина, эти клетки отличаются чрезвычайно развитым эндоплазматическим ретикулумом и, соответственно, высокой чувствительностью к ЭР-стрессу, весомой составляющей которого является накопление проинсулина [10].

Учитывая вышеуказанное, обоснованное определение уровня интактного проинсулина натощак или отношения проинсулин/инсулин становится распространенным подходом к характеристике состояния р-клеток, связанного с инсулинорезистентностью, и оценке влияния терапевтических вмешательств на инсулинсекретирующие клетки [68].

Показано, что инсулинсенситизирующая терапия (тиоглитазоны, метформин) оказывает благоприятный эффект на функцию р-клеток и процессинг про-инсулиновой молекулы [29, 65, 67, 68]. В противоположность инсулинсенсибилизирующей стратегии производные сульфонилмочевины либо не изменяют, либо увеличивают уровни проинсулина плазмы [11, 16, 24, 48, 65—67, 76]. При этом необходимо подчеркнуть обнаруженное нейтральное влияние глимепи-рида на проинсулинемию и отношение проинсулин/ инсулин [65, 69] в противоположность ухудшению (т.е. повышению) этих показателей под воздействием глибенкламида или гликлазида [32]. Имеются, однако, и сообщения об отсутствии влияния на гипер-проинсулинемию и повышенное отношение проин-сулин/инсулин у больных СД 2-го типа, получавших глибенкламид [11] или гликлазид [47]. В связи с этим целесообразно еще раз акцентировать внимание на атерогенных эффектах гиперпроинсулинемии и патогенетической обоснованности антидиабетической фармакотерапии, обеспечивающей достижение хорошего метаболического контроля при «щадящей» стимуляции секреции инсулина. «Щадящая» стимуляция р-клеток, обеспечиваемая препаратом суль-фонилмочевины третьей генерации глимепиридом, в противоположность персистентной сверхстимуляции препаратами сульфонилмочевины первой и второй генераций, предупреждая/снижая повышенное соотношение проинсулин/инсулин в циркуляции, таким образом уменьшает проатерогенное действие проинсулина. В дополнение меньшее функциональное напряжение р-клеток при терапии глимепири-дом (за счет сочетанного инсулинсенситайзерного действия, присущего этому препарату [56, 88]) замедляет/снижает развитие феномена десенситизации инсулиновой секреции, лежащего в основе «вторичной недостаточности производных сульфонилмоче-вины». Этот феномен определяется как обратимое состояние сниженной секреторной реакции панкреатических р-клеток, вызванное длительной экспозицией последних к множеству стимулов, включая фармакологические средства, инсулинстимулиру-ющее действие которых связано с деполяризацией

и вхождением Са2+ в Р-кдетку [27, 75]. В частности, показано, что долгосрочная активность Р-клеток, индуцируемая тодбутамидом, ведет к уменьшению выделяемого инсулина и развитию десенситизации (нечувствительности) инсудиновой секреции, тогда как сигналинговая трансдукция остается без изменения [75]. Вышеизложенное («щадящая» секреция инсулина в отсутствие потенцирующего влияния на качественную дисфункцию Р-клеток) обосновывает одно из преимуществ включения глимепирида в комбинированную терапию «метформин + производные сульфонилмочевины» при снижении терапевтической эффективности метформина, связанной со спонтанной эволюцией инсулиновой недостаточности. Кроме того, применение препаратов в комбинации дает дополнительную возможность снизить риск десенситизации и истощения Р-клеток благодаря уменьшению эффективной дозы каждого из компонентов.

В настоящее время получены веские доказательства того, что глимепирид является оптимальным дериватом сульфонилмочевины для терапии не только нетучных больных СД, у которых нарушена функция панкреатических Р-клеток, но и тучных больных диабетом, у которых нарушение чувствительности к инсулину является детерминирующим в патофизиологии процесса [36]. Так, на модели полностью дифференцированных адипоцитов 3T3-L1 был продемонстрирован плейотропный эффект глимепири-да, а именно индукция активности пролифератором пероксисом активируемого рецептора y (PPARy). Следует сказать, что стимулированная глимепиридом эндогенная транскрипционная активность была отмечена при фармакологически релевантной концентрации глимепирида — 1 мкмоль. В связи с этим интересно подчеркнуть, что минимальная концентрация глибенкламида, стимулирующая активность PPARy, составила 10 мкмоль, что превышает фармакологические концентрации [36]. По мнению авторов, вы-шеотмеченное может объяснить фармакологические различия между глимепиридом и препаратами сульфонилмочевины второй генерации в физиологических условиях. Исходя из доказанной критической роли PPARy в адипогенезе и существенного их участия в дифференциации адипоцитов [21], привлекает внимание повышение глимепиридом в 2,4 и 3,7 раза транскрипционных уровней аР2, включенного в дифференциацию адипоцитов 3T3-L1, соответственно в адипоцитах и фибробластах 3T3-L1, являющихся, как известно, предшественниками адипоцитов [36]. Эти результаты свидетельствуют о том, что глимепирид способен стимулировать PPARy-мишеневые гены через повышение активности PPARy in vitro. Очевидно, что это фармакологическое действие глимепирида не зависит от связывания с сульфонилмочевинными рецепторами, поскольку последние не экспрессиру-ются в жировой ткани [1]. В то же время необходимо отметить, что активация PPARy глимепиридом составляет около 16—25 % от зафиксированной при

использовании наиболее известных стимуляторов этой активности — тиазолидиндионов, а именно пи-оглитазона [25]. Однако данный факт не следует рассматривать как недостаток, напротив, в настоящее время большинство побочных эффектов, характерных для тиазолидиндионов, связывают с избыточной стимуляцией PPARy, что приводит к развитию остео-пороза (вследствие преимущественного образования адипоцитов вместо остеобластов из общих мезенхи-мальных прогениторных клеток) и повышению риска инфаркта миокарда (для розиглитазона) и рака мочевого пузыря (для пиоглитазона) [49, 54, 86]. В связи с вышеизложенным привлекают внимание результаты, полученные in vitro на мандибулярных остеобластах крыс, свидетельствующие о позитивном влиянии глимепирида на дифференциацию клеток кости в условиях гипергликемии [51].

Вызывает интерес и способность глимепирида повышать уровень адипонектина у больных СД 2-го типа, также, по всей видимости, благодаря активации PPARy [36, 46, 83]. Адипонектин является единственным инсулинсенситайзерным гормоном жировой ткани с доказанным клинически превентивным эффектом относительно развития СД 2-го типа и его макрососудистых осложнений [33, 43, 81]. С другой стороны, экспрессия адипонектина регулируется транскрипционной активностью PPARy, и адипо-нектин рассматривается как наиболее вероятный ген модуляции чувствительности к инсулину среди многочисленных мишеневых генов PPARy [36]. Следует отметить, что другая мишеневая молекула, уменьшающая инсулинорезистентность, а именно упомянутая выше AМФПК, активация которой является ключевой в инсулинсенсибилизирующем действии голодания, бигуанидов и физических упражнений [28], не изменялась в культуре миоцитов даже при высокой концентрации глимепирида (50 мкмоль) [36]. Полученные результаты на молекулярном уровне подтверждают патофизиологическую обоснованность и терапевтическую перспективность пероральной терапии больных СД 2-го типа комбинацией «метформин + глимепирид», обеспечивающей реабилитирующее влияние на обе молекулы, снижение активности которых лежит в основе инсулинорезистентности.

В пользу перспективности применения комбинированной терапии с использованием глимепирида при длительности СД 2-го типа 10 лет и более свидетельствуют недавно опубликованные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования, проведенного Каролинским институтом (Швеция) [59]. На основе полученных результатов авторы констатируют, что даже при длительном (10—30 лет) течении диабета добавление глиме-пирида к терапии инсулином и метформином является эффективным в снижении HbA1c (на 0,5 %, что эквивалентно снижению кардиоваскулярного риска на 11,5 %) и дозы экзогенного инсулина (на > 20 %).

Стоит упомянуть, что глимепирид представляет собой антидиабетический сульфонилмочевинный

препарат с доказанным отсутствием повреждающего влияния на кардиопротективный феномен ишеми-ческого прекондиционирования у больных СД 2-го типа [50]. И хотя до конца не выяснено клиническое значение ишемического прекондиционирования у человека, имеющиеся к настоящему времени доказательства позволяют говорить о полезности этого адаптивного феномена и правомерности его определения как золотого стандарта кардиопротекции [22]. Глимепирид, обладающий уникальным сочетанием инсулинсекретогенных («щадящая» стимуляция) и инсулинсенситайзерных свойств при нейтральном влиянии на вес и низком риске гипогликемий, может быть лучшим выбором у больных СД 2-го типа при наличии кардиоваскулярного риска по сравнению с другими сульфонилмочевинными препаратами в связи с отсутствием повреждающего эффекта в отношении этого защитного феномена [91].

Не исключено, что именно сохранение феномена ишемического прекондиционирования глимепири-дом, оставляющим открытыми КАТФ-каналы мембран митохондрий миокарда, которые доминируют в генезе метаболической адаптации к ишемии [82], и объясняет наименьшую смертность при комбинированной терапии во флорентийском исследовании больных СД 2-го типа [52]. У пациентов с СД, недостаточно компенсированным монотерапией метфор-мином, при добавлении глибенкламида, репаглинида или гликлазида годовая смертность была выше, чем у больных, получавших комбинированную терапию «метформин + глимепирид». По результатам недавно опубликованного ретроспективного популяционно-го исследования, добавление инсулина к потерявшей успешность терапии метформином (п = 2948) приводило к возрастанию риска нефатальных кардиоваску-лярных событий и повышению общей смертности по сравнению с группой больных СД 2-го типа с комбинированной терапией «метформин + сульфонилмо-чевина» (п = 39 990) [73].

Таким образом, для больных СД 2-го типа вследствие спонтанной эволюции заболевания (перси-стентная инсулинорезистентность в сочетании с неизбежным прогрессированием инсулиновой недостаточности от относительной к абсолютной) со временем характерно снижение эффективности гликемического контроля препаратом первого выбора метформином. Это усиливается также тем, что АМФПК, основной реализатор снижающего инсу-линорезистентность действия бигуанидов, тормозит секрецию инсулина. Поэтому нарастающая со временем инсулиновая недостаточность для достижения целевого гликемического контроля требует «щадящей» стимуляции панкреатических р-клеток.

В настоящее время глимепирид представляет собой наиболее оптимальный сульфонилмочевинный препарат для оптимизации комбинированной терапии с метформином, поскольку обеспечивает максимальное соответствие специфических мишеневых эффектов фармкомбинации детерминирующим па-

тогенетическим факторам СД 2-го типа и ассоциированных ангиопатий.

Глимепирид:

— «щадяще» стимулирует секрецию инсулина с воспроизведением ее физиологического биоритма, повышая прежде всего первую фазу секреции гормона;

— обеспечивает снижение атерогенных эффектов (сохранение физиологического соотношения про-инсулин/инсулин) и замедляет развитие феномена десенситизации (нечувствительности) ß-клеток к физиологическим (гипергликемия, аргинин) и фармакологическим (в первую очередь производные сульфонилмочевины первой и второй генерации) стимулам;

— сохраняет физиологический ответ к физической нагрузке, включая снижение секреции инсулина;

— повышает синтез и секрецию адипонектина — единственного гормона жировой ткани с доказанным антиатерогенным действием;

— обладает прямым (за пределами гликемическо-го контроля) снижающим инсулинорезистентность действием за счет инсулинмиметического и инсулин-сенситайзерного эффекта;

— сохраняет защитный феномен ишемического прекондиционирования;

— расширяет спектр реабилитирующего влияния на патофизиологические составляющие инсулино-резистентности, а также потенцирует благоприятные эффекты метформина (в частности, через адипонек-тин, который является активатором АМФПК — ключевого фермента в реализации снижающего инсу-линорезистентность действия метформина). С этим связано достижение оптимизированной терапевтической эффективности фармкомбинации при снижении побочного действия (уменьшение дозы глимепи-рида, метформина).

Сочетание метформина с глимепиридом оптимально в плане терапевтического воздействия на обе молекулы, недостаточная активность которых определяет метаболическое состояние инсулинорези-стентности, соответственно АМФПК и PPARy.

Терапевтическая оптимальность фармакологической комбинации «метформин + глимепирид» базируется также на уникальной способности метформи-на устранять феномен «гипергликемической памяти» за счет повышения экспрессии и активности ключевого участника — сиртуина-1, с одной стороны, и на патогенетически обоснованном соответствии реабилитирующих эффектов такого сочетания спонтанной эволюции СД 2-го типа — с другой.

Список литературы

1. Aguilar-Bryan L., Nichols C.G., Wechsler S.W. et al. Cloning of the beta cell high-affinity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion // Science. — 1995. — Vol. 268, № 5209. — P. 423-426.

2. Alexanderson E, Alexanderson G, Sierra C. et al. Treatment of endothelial dysfunction with glimepiride + metformin in patients

with type 2 diabetes mellitus: evaluation with position emission tomography//Diabetologia. — 2007. — Vol. 50. — P. S483.

3. Alssema M, Dekker J.M., Nijpels G. et al. Proinsulin concentration is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality. An 11-year follow-up of the Hoorn Study // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28, № 4. — P. 860-865.

4. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. — 2012. — Vol. 35, Suppl. 1. — P. S64-S71.

5. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2013//Diabetes Care. — 2013. — Vol. 36, Suppl. 1. — P. S11-S66.

6. Basit A., Riaz M., Fawwad A. Glimepiride: evidence-based facts, trends, and observations (GIFTS) // Vasc. Health Risk Manag. — 2012. — Vol. 8. — P. 463-472.

7. Caton P.W., Nayuni N.K., Kieswich J. et al. Metformin suppresses hepatic gluconeogenesis through induction of SIRT1 and GCN5// J. Endocrinol. — 2010. — Vol. 205. — P. 97-106.

8. Charpentier G., Fleury F, Kabir M. et al. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients // Diabet. Med. — 2001. — Vol. 18. — P. 828-834.

9. ChengK. , Andrikopoulos S., Gunton J.E. First phase insulin secretion and type 2 diabetes // Curr. Mol. Med. — 2013. — Vol. 13. — P. 126-139.

10. Cnop M., Ladriere L., Igoillo-Esteve M. et al. Causes and cures for endoplasmic reticulum stress in lipotoxic ft-cell dysfunction // Diabetes Obes. Metab. — 2010. — Vol. 12, Suppl. 2. — P. 76-82.

11. Cooper M.B., Al Majali K., Bailey C.J., Betteridge D.J. Reduced postprandial proinsulinaemia and 32—33 split proinsulinaemia after a mixed meal in type 2 diabetic patients following sensitization to insulin with pioglitazone // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2008. — Vol. 68, № 5. — P. 738-746.

12. Coughlan K.A., Valentine R.J., Ruderman N.B., Saha A.K. AMPK activation: a therapeutic target for type 2 diabetes? // Diabetes Metab. Syndr. Obes. — 2014. — Vol. 7. — P. 241-253.

13. DeFronz.o R.A. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus // Med. Clin. North Am. — 2004. — Vol. 88. — P. 787-835.

14. DelPrato S., Tiengo A. The importance offirst-phase insulin secretion: implicatopns for the therapy of type 2 diabetes mellitus// Diabetes Metab. Res. Rev. — 2001. — Vol. 17. — P. 164-174.

15. Duan Y., Zhang R., Zhang M. et al. Metformin inhibits food intake and neuropeptide Y gene expression in the hypothalamus // NeuralRegen. Res. — 2013. — Vol. 8, № 25. — P. 2379-2388.

16. Dworacka M., Abramczyk M., Winiarska H. et al. Disproportionately elevated proinsulin levels in type 2 diabetic patients treated with sulfonylurea // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 44, № 1. — P. 14-21.

17. Eckel R.H., Kahn S.E., Ferrannini E. et al. Obesity and type 2 diabetes: what can be unified and what needs to be individualized? // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96, № 6. — P. 1654-1663.

18. Eizirik D.L., Cardozo A.K., Cnop M. The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus//Endocr. Rev. — 2008. — Vol. 29, № 1. — 42-61.

19. El-Osta A., Brasacchio D., Yao D. et al. Transient high glucose causes persistent epigenetic changes and altered gene expression during subsequent normoglycemia // J. Exp. Med. — 2008. — Vol. 205. — P. 2409-2417.

20. Eriksson L, Nyström T. Activation of AMP-activated protein kinase by metformin protects human coronary artery endothelial cells against diabetic lipoapoptosis // Cardiovasc. Diabetol. — 2014. — Vol. 13, № 1. — P. 152.

21. Fajas L, Debril M.B., Auwerx J. Peroxisome proliferator-activatedreceptor-gamma: from adipogenesis to carcinogenesis// J. Mol. Endocrinol. — 2001. — Vol. 27. — P. 1-9.

22. Ferdinandy P., Schulz, R., Baxter G.F. Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemia/reperfusion injury, preconditioning, and postconditioning//Pharmacol. Rev. — 2007. — Vol. 59. — P. 418-458.

23. Fonseca V., Rosenstock J., Patwardhan R., Salzman A. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial// JAMA. — 2000. — Vol. 283, № 13. — P. 1695-1702.

24. Forst T, Wahren J. New tricks by an old dog // Exp. Diabetes Res. — 2008. — Vol. 2008. — P. 384219.

25. Fukuen S., Iwaki M, Yasui A. et al. Sulfonylurea agents exhibit peroxisome proliferator-activated peceptor y agonistic activity// J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280, № 25. — P. 2365323659.

26. Galloway J.A., Hooper S.A., Spradlin C.T. et al. Biosynthetic human proinsulin. Review of chemistry, in vitro and in vivo receptor binding, animal and human pharmacology studies, and clinical trial experience // Diabetes Care. — 1992. — Vol. 15, № 5. — P. 666-692.

27. Grill V., Bjorklund A. Overstimulation and ß-cell function// Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. S122-S124.

28. Gruzman A., Babai G., Sasson S. Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) as a new target for antidiabetic drugs: a review on metabolic, pharmacological and chemical considerations // Rev. Diabet. Stud. — 2009. — Vol. 6, № 1. — P. 13-36.

29. Hanley A.J., Zinman B., Sheridan P. et al.; Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) Investigators. Effect of Rosiglitazone and Ramipril on {beta}-cell function in people with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: the DREAM trial // Diabetes Care. — 2010. — Vol. 33, № 3. — P. 608-613.

30. Hattori Y., Nakano Y., Hattori S. et al. High molecular weight adiponectin activates AMPK and suppresses cytokine-induced NF-kB activation in vascular endothelial cells // FEBS Letters. — 2008. — Vol. 582. — P. 1719-1724.

31. Holman R.R., Paul S.K., BethelM.A. et al. 10-yearfollow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359. — P. 1577-1589.

32. Inoguchi T., Umeda F., Kakimoto M. et al. Chronic sulfonylurea treatment and hyperglycemia aggravate disproportionately elevated plasma proinsulin levels in patients with type 2 diabetes // Endocr. J. — 2000. — Vol. 47, № 6. — P. 763-770.

33. Inoue T., Kootoka N., Morooka T. et al. High molecular adiponectin as a predictor of longterm clinical outcome in patients with coronary artery disease // Am. J. Cardiol. — 2007. — Vol. 100. — P. 569-574.

34. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. -5th ed. — Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2011.

35. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. — 6th ed. — Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2013.

36. Inukai K., Watanabe M, Nakashima Y. et al. Glimepiride enhances intrinsic peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity in 3T3-L1 adipocytes // Biochem. Byophys. Res. Commun. — 2005. — Vol. 328. — P. 484-490.

37. Inzucchi S.E. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review // JAMA. — 2002. — Vol. 287, № 3. — P. 360-372.

38. Inzucchi S.E., BergenstalR.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. — 2012. — Vol. 35. — P. 1-16.

39. Jia E.Z., Yang Z.J., Zhu T.B. et al. Proinsulin is an independent predictor of the angiographical characteristics of coronary atherosclerosis // Cardiology. — 2008. — Vol. 110, № 2. — P. 106-111.

40. Joslin’s diabetes mellitus / Ed. by C.R. Kahn [et al.]. — 14th ed. — Boston: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — 328p.

41. Khan B.B, Alquier T, Carling D, Hardie D.G. AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism // Cell Metab. — 2005. — Vol. 1. — P. 15-25.

42. Kitada M, Koya D. SIRT1 in type 2 diabetes: mechanisms and therapeutic potential // Diabetes Metab. J. — 2013. — Vol. 37. — P. 315-325.

43. Koenig W, Khuseinova N., Baumert J. et al. Serum concentrations of adiponectin and risk of type 2 diabetes mellitus and coronary disease in apparently healthy middle-aged men: results from the 18-year follow up of a large cohort from southern Germany // J. Am. Cardiol. — 2006. — Vol. 48. — P. 1369-1377.

44. Korytkowski M, Thomas A., Reid L. et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes//Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25. — P. 1607-1611.

45. Korytkowski M.T. Sulfonylurea treatment of type 2 diabetes mellitus: focus on glimepiride // Pharmacotherapy. — 2004. — Vol. 24. — P. 606-620.

46. Koshiba K., Nomura M., Nakaya Y., Ito S. Efficacy of glimepiride on insulin resistance, adipocytokines, and atherosclerosis // J. pioglitazone on bladder cancer and cardiovascular events // Consult. Pharm. — 2014. — Vol. 29, № 8. — P. 555-558.

50. Lee T.M., Chou T.F. Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88, № 2. — P. 531-537.

51. Ma P., Xiong W., Liu H. et al. Extrapancreatic roles of glimepiride on osteoblasts from rat mandibular bone in vitro: regulation of cytodifferentiation through PI3-kinases/Akt signalling pathway // Arch. Oral Biol. — 2011. — Vol. 56, № 4. — P. 307316.

52. Mannucci E., Monami M., Masotti G. et al. All-cause mortality in diabetic patients treated with combination of

sulfonylureas and biguanides // Diabetes Metab. Res. Rev. —

2004. — Vol. 20. — P. 44-47.

53. Marquezine G.F., Wajchenberg B.L. Molecular Activity of Insulin and Selective Insulin Resistance // Endocrinologist. — 2007. — Vol. 17. — P. 351-356.

54. Mazziotti G, Canalis E, Giustina A. Drug-induced osteoporosis: mechanisms and clinical implications // Am. J. Med. — 2010. — Vol. 23, № 10. — P. 877-884.

55. Mocanu M.M., Maddock H.L., Baxter G.F. et al. Glimepiride, a novel sulfonylurea, does not abolish myocardial protection afforded by either ischemic preconditioning or diazoxide // Circulation. — 2001. — Vol. 103, № 25. — P. 31113116.

56. Mori R.C., Hirabara S.M., Hirata A.E. et al. Glimepiride as insulin sensitizer: increased liver and muscle responses to insulin // Diabetes Obes. Metab. — 2008. — Vol. 10, № 7. — P. 596-600.

57. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — P. 193-203.

58. Nelson L.E., Valentine R.J., Cacicedo J.M. et al. A novel inverse relationship between metformin-triggered AMPK-SIRT1 signaling and p53 protein abundance in high glucose-exposed HepG2 cells //Am. J. Physiol. Cell Physiol. — 2012. — Vol. 303. — P. C4-C13.

59. Nyback-Nakell A., Adamson U., Lins P.E., Landtedt-Hallin L. Adding glimepiride to insulin + metformin in type 2 diabetes of more than 10years’ duration — a randomised, doubleblind, placebo-controlled, cross-over study // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2014. — Vol. 103. — P. 286-291.

60. O’Keefe J. H., Abuannadi M., Lavie C.J., Bell D.S.H. Strategies for optimizing glycemic control and cardiovascular prognosis in patients with type 2 diabetes mellitus // Mayo Clin. Proc. — 2011. — Vol. 86, № 2. — P. 128-138.

61. Paneni F., Mochara P., Akhmedov A. et al. Gene silencing of the mitochondrial adaptor p66(Shc) suppresses vascular hyperglycemic memory in diabetes // Circ. Res. — 2012. — Vol. 111. — P. 278-289.

62. Paneni F., Volpe M., Luscher T.F., Cosentino F. SIRT1, p66(Shc), and Set7/9 in vascular hyperglycemic memory: bringing all the strands together//Diabetes. — 2013. — Vol. 62. — P. 18001807.

63. Pfützer A., Kunt T., Hohberg C. et al. Fasting intact proinsulin is a highly specific predictor of insulin resistance in type 2 diabetes//Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27, № 3. — P. 682-687.

64. Pfütz,er A., Kann P.H., Pfütz,er A.H. et al. Intact and total proinsulin: new aspects for diagnosis and treatment of type 2 diabetes mellitus and insulin resistance // Clin. Lab. — 2004. — Vol. 50, № 9-10. — P. 567-573.

65. Pfütz,er A., Hohberg C., Lubben G. et al. Pioneer study: PPARgamma activation results in overall improvement of clinical and metabolic markers associated with insulin resistance independent of long-term glucose control// Horm. Metab. Res. —

2005. — Vol. 37, № 8. — P. 510-515.

66. Pfützer A., Lorra B., Abdollahnia M.R. et al. The switchfrom sulfonylurea to preprandial short-acting insulin analog substitution has an immediate and comprehensive beta-cell protective effect in

patients with type 2 diabetes mellitus// Diabetes Technol. Ther. — 2006. — Vol. 8, № 3. — P. 375-384.

67. Pfütz,er A., Derwahl M., Jacob S. et al. Limitations of the HOMA-B score for assessment of beta-cell functionality in interventional trials-results from the PlOglim study // Diabetes Technol. Ther. — 2010. — Vol. 12, № 8. — P. 599-604.

68. Pfützner A., Forst T. Elevated intact proinsulin levels are indicative of beta-cell dysfunction, insulin resistance, and cardiovascular risk: impact of the antidiabetic agentpioglitazone // J. Diabetes Sci. Technol. — 2011. — Vol. 5, № 3. — P. 784-793.

69. Purnell J.Q., Weyer C. Weight effect of current and experimental drugs for diabetes mellitus: from promotion to alleviation of obesity // Treat. Endocrinol. — 2003. — Vol. 2. — P. 33-47.

70. Purushotham A., Shug T.T., Xu Q. et al. Hepatocyte-specifw deletion of SIRT1 alters fatty acid metabolism and results in hepatic steatosis and inflammation // Cell Metab. — 2009. — Vol. 9. — P. 327-338.

71. Rajendran R., Garva R., Kristic-Demonacos M., Demonacos C. SIRTuins: molecular traffic lights in the crossroad of oxidative stress, chromatin remodeling, and transcription // J. Biomed. Biotechnol. — 2011. — Vol. 2011. — P. 1-17.

72. Rodbard H.W., Blonde L., Braithwaite S.S. et al.; AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus // Endocrine Practice. — 2007. — Vol. 13, Suppl. 1. — P. 1-68.

73. Roumie C.L., Greevy R.A., Grijava C.G. et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes // JAMA. — 2014. — Vol. 311, № 22. — P. 2288-2296.

74. Ruderman N.B., Carling D., Prentki M., Cacicedo J.M. AMPK, insulin resistance, and the metabolic syndrome // J. Clin. Invest. — 2013. — Vol. 123, № 7. — P. 2764-2772.

75. Rustenbeck I. Desensitization of insulin secretion // Biochem. Pharmacol. — 2002. — Vol. 63. — P. 1921-1935.

76. Smith S.A., Porter L.E., Biswas N., Freed M.I. Rosiglitazone, but not glyburide, reduces circulating proinsulin and the proinsulin: insulin ratio in type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89, № 12. — P. 6048-6053.

77. Srivastva R..A., Pinkosky S.L., Filippov S. et al. AMP-activated protein kinase: an emerging drug target to regulate imbalances in lipid and carbohydrate metabolism to treat cardio-metabolic diseases // J. Lipid Res. — 2012. — Vol. 53, № 12. — P. 2490-2514.

78. Steinberg G.R., Kemp B.E. AMPK in health and disease // Physiol. Rev. — 2009. — Vol. 89, № 3. — P. 1025-1078.

79. Stratton I.M, Adler A.I., Neil H.A. et al., UKPDS Group. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. — 2000. — Vol. 321. — P. 405-412.

80. Sugden M.C., Holness M.J. Metformin, metabolic stress, and mitochondria. Focus on «A novel inverse relationship between metformin-triggered AMPK-SIRT1 signaling and p53 protein abundance in high glucose-exposedHepG2 cells»//Am. J. Physiol. Cell Physiol. — 2012. — Vol. 303. — P. C1-C3.

81. Tabak A.G., Carstensen M., Witte D.R. et al. Adiponectin trajectories before type 2 diabetes diagnosis. Whitehall II study // Diabetes Care. — 2012. — Vol. 35. — P. 2540-2547.

82. Tann M., Miura T., Tsuchida A. et al. Contribution of both sarcolemmal K-ATP and mitochondrial K-ATP channels to infarct size limitation by K-ATP channels openers: differences from preconditioning in the role of sarcolemmal K-ATP channels // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. — 2001. — Vol. 364. — P. 226-232.

83. Tsunekawa T., Hayashi T., Suzuki Y. et al. Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 285-289.

84. Turner R.C., Holman R.R. Metformin and risk of cardiovascular disease // Cardiology. — 1999. — Vol. 91, № 3. — P. 203-204.

85. Umpierrez G., Issa M., Vlajnic A. Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial // Curr. Med. Res. Opin. — 2006. — Vol. 22, № 4. — P. 751-759.

86. Van de Vyver M., Andrag E., Cockburn I.L., Ferris W.F. Thiazolidinedione-induced lipid droplet formation during osteogenic differentiation // J. Endocrinol. — 2014. — Vol. 223, № 2. — P. 119-132.

87. Wu C.Z., Pei D., Hsieh A.T. et al. Comparison of insulin sensitivity, glucose sensitivity, and first phase insulin secretion in patients treated with repaglinide or gliclazide // Arch. Pharm. Res. — 2010. — Vol. 33. — P. 411-416

88. Xu D.-Y., Zhao S.-P, Huang Q.-X. et al. Effects of Glimepiride on metabolic parameters and cardiovascular risk factors in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2010. — Vol. 88. — P. 71-75.

89. Yamauchi T., Kamon J., Minokoshi Y. et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activatedprotein kinase // Nat. Med. — 2002. — Vol. 8. — P. 1288-1295.

90. Yunukai K., Watanabe M., Nakashima Y. et al. Glimeperide enhaces intrinsic peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity in 3T3-L1 adipocytes // Biochem. Byophys. Res. Commun. — 2005. — Vol. 328. — P. 484-490.

91. Zeller M., Danchin N., Simon D. et al. Impact of type of preadmission sulfonylureas on mortality and cardiovascular outcomes in diabetic patients with acute myocardial infarction // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 95. — P. 49935002.

92. Zethelius B., Byberg L., Hales C.N. et al. Proinsulin is an independent predictor of coronary heart disease. Report from a 27-year follow-up study // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 2153-2158.

93. Zhou S., Chen H.Z., Wan Y.Z. et al. Repression of P66Shc expression by SIRT1 contributes to the prevention of hyperglycemia-induced endothelial dysfunction // Circ. РИД» У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДiАБЕТ 2-го ТИПУ (МОЛЕКУЛЯРНi МЕХАЫЗМИ ОПТИМiЗАЦГÍ РЕАБiЛiТУЮЧОÍ ДМ) Резюме. Огляд присвячено опису молекулярних механiзмiв терапевтично! д11 комбшацп пероральних антидiабетичних препарапв «метформш + глiмепiриIд», спрямовано! на корек-цiю обох дефект1в, яи визначають розвиток метаболiчних по-рушень за цукрового дiабету 2-го типу, а саме вщносного дефь циту шсулшу та iнсулiнорезистентностi. Поеднання метфор-мiну з глiмепiриIдом оптимально в плат терапевтичного впли-ву на обидвi молекули, недостатня активнiсть яких визначае метаболiчний стан iнсулiнорезистентностi, вщповщно адено-зинмонофосфатактивовану протешюназу та пролiфератором пероксисом активований рецептор у. Крш того, метформшу притаманна ушкальна здаттсть усувати феномен «гшерглже-м]чно! пам’яп» за рахунок пщвищення експресп та активноси сирту1ну-1. З iншого боку, препарат сульфоншсечовини третьо! генерац1г гл1метрид забезпечуе «щадну» стимуляцiю P-клiтин, що зберпае фiзiологiчне сп1вв1дношення проiнсулiн/iнсулiн i упов1^ьнюе розвиток феномена десенситизацГ! P-клiтин до фiзiологiчних i фармакологiчних стимулш. (зменшення дози глiмепiриIп;у, метформшу).

Ключовi слова: цукровий дiабет 2-го типу, метформш, глiме-п]РИД.

Poltorak V.V., Krasova N.S., Horshunskaia M.Yu.1 State Institution «Institute of Problems of Endocrine Pathology named after V.Ya. Danilevskyi of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv 1 Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine

COMBINATION THERAPY «METFORMIN + GLIMEPIRIDE» IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS (MOLECULAR MECHANISMS FOR OPTIMIZATION OF THE REHABILITATION EFFECT) Summary. This review describes the molecular mechanisms of therapeutic action of the combination of oral antidiabetic drugs «metformin + glimepiride», aimed at the correction of both defects, which determine the development of metabolic abnormalities in type 2 diabetes mellitus, namely, relative insulin deficiency and insulin resistance. The combination of metformin with glimepiride is optimal in terms of therapeutic effects on both molecules, which metabolic hypoactivity determines the metabolic state of insulin resistance, respectively, adenosine monophosphate-activated protein kinase and peroxisome proliferator-activated receptor y. In addition, metformin has unique ability to eliminate the phenomenon of «hyperglycemic memory» by increasing the expression and activity of sirtuin-1. On the other hand, the third generation sulfonylurea glimepiride provides a «gentle» stimulation of the P-cells, which maintains the physiological ratio proinsulin/insulin and slows down the development of the phenomenon of P-cell desensitization to physiological and pharmacological stimuli. Glimepiride retains protective phenomenon of ischemic preconditioning and extends the range of therapeutic effect on the pathophysiological components of insulin resistance due to insulin-mimetic and insulin-sensitizing effect, as well as potentiates the beneficial effects of metformin (particularly, via adiponectin). Above mentioned determinated the achievement of optimized therapeutic efficacy of pharmaceutical combination against the background of decreased side effects (reduced dose of glimepiride, metformin).

Key words: type 2 diabetes mellitus, metformin, glimepiride.

Сколько на самом деле стоят лекарства

Как формируется цена лекарства и как можно сэкономить

Розничная цена упаковки таблеток или капсул складывается под влиянием многих факторов. Теоретически каждый из этих факторов должен быть логичным и прозрачным, но на практике стоимость лекарств с одним и тем же веществом может различаться в два, три или даже четыре раза. Почему так происходит?

Патентованные и непатентованные препараты

Самое распространенное в мире лекарство от диабета второго типа — метформин. Это вещество помогает контролировать уровень сахара в крови, замедляет всасывание углеводов, и при этом сохраняет нормальную функцию почек. Метформин вошел в список лекарств, стоимость которых с февраля 2018 года контролирует Минздрав Украины. Но если упаковка с 30 таблетками “Метформина Тева” стоит 25 гривен, то “Глюкофаж” — 121 гривну. Хотя основное действующее вещество “Глюкофажа” — все тот же метформин. Откуда такая разница в цене?

Если “Метформин Тева” производится в Израиле, то “Глюкофаж” — французский препарат. Стоимость производства и доставки — разная. Кроме того, препараты могут различаться степенью очистки действующего вещества. Например, “Глюкофаж” благодаря высокой степени очистки вещества дает меньше побочных эффектов, чем его украинский аналог — “Диаформин”. Впрочем, розничная стоимость французского и украинского препаратов приблизительно одинаковая.

Тем не менее, есть общий принцип: лекарства, которые производятся под их непатентованным международным названием, обычно дешевле, чем патентованные препараты с теми же веществами в составе. Международное наименование обязательно содержит указание основного действующего вещества — как в случае с метформином.

Дело в том, что лаборатории, которые разрабатывают новые препараты, обязаны публиковать формулы, но компании-разработчику даётся патентный период, в течение которого только она продает новый препарат под патентованным названием. Это необходимо, чтобы лаборатории могли вернуть деньги, вложенные в исследования. Ведь разработка одного нового лекарства может длиться десятилетиями. Но и по окончании патентного периода стоимость лекарства от компании-разработчика выше, чем от производителей, которые получили готовую формулу.

Поэтому покупателям стоит ориентироваться не на название, а на действующее вещество. Для этого можно использовать аптечную справку или ее виртуальный аналог — онлайн-сервисы, которые сравнивают не только стоимость, но и действующие вещества. Например, поиск лекарств на Aptekin.com позволяеет подобрать лекарства-аналоги, если стоимость назначенного врачом препарата кажется вам слишком высокой.

Себестоимость производства

Себестоимость — фактические затраты изготовителя на разработку, исследование и производство препарата. Мы уже упоминали, что компании, которые не разрабатывают определенное лекарство, могут продавать его дешевле, потому что не тратились на разработку и исследования. Однако даже если компания тратилась на лабораторию, себестоимость составляет около 30% розничной цены. Стоимость активного вещества — это приблизительно 5% цены, еще 25% — затраты на исследование и развитие. Приблизительно 20% стоимость препарата — заложенная производителем торговая наценка. Все остальное — расходы на маркетинг и продвижения, а также розничная наценка и налоговые сборы.

77 отзывов от реальных людей. Все отзывы о препаратах на сайте

Препарат Глюкофаж является безрецептурным лекарственным средством, которое призвано произвести гипогликемический эффект на организм пациента.

Производителем медикамента является компания Мерк Сантэ, Франция. Купить Глюкофаж можно в аптеках многих стран без затруднения.

Лекарство не является дефицитным, а для приобретения не понадобится врачебное назначение.

Выпускается Глюкофаж в виде таблеток, каждая из которых содержит в составе 500, 750 или 1000 мг метформина.

От дозировки медикамента зависит его цена. Стоимость таблеток количеством 30 штук по 500 мг составляет около 5 долларов.

Механизм действия

Глюкофаж – это гипогликемический препарат из группы бигуанидов. Таблетки после приема внутрь быстро всасываются через слизистую пищеварительного тракта.

Максимальная концентрация активного компонента в плазме обнаруживается через 2-3 часа после использования. Механизм действия лекарства заключается в устранении гипергликемии.

При этом медикамент не вызывает гипогликемию, как многие аналогичные средства. Для препарата отсутствует возможность стимуляции инсулина, а также оказания гипогликемического эффекта у пациентов, которые не нуждаются в этом.

Фармакология Глюкофажа обусловлена повышением чувствительности периферических рецепторов к инсулину и ускорением переработки глюкозы клетками организма. В результате использования достигается следующий эффект:

• снижается количество сахара в крови, но только в случае таковой необходимости,
• глюкоза и сахара быстрее перерабатываются мышцами,
• печень перестает вырабатывать глюкозу, в которой организм не нуждается,
• замедляется всасывание сахаров в ЖКТ,
• улучшается обмен липидов,
• понижается масса тела пациента или не повышаться.

Глюкофаж инструкцией по применению рекомендуется для использования с целью лечения и профилактики при сахарном диабете 2 типа.

Особенно необходим медикамент пациентам, у которых сопутствующим заболеванием становится ожирение.

Дозировка и схема приема при диабете

О том, как правильно принимать Глюкофаж всегда рассказывает врач, назначающий данное лекарство. Медикамент требует соблюдения определенных схем использования.

Если пациент решает принимать таблетки самостоятельно, то предварительно следует подробно изучить инструкцию.

Стандартная начальная доза предполагает использование 1 капсулы в сутки. В течение двух недель пациенту необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.

Если в этом есть необходимость, то через 15 дней дозу препарата постепенно увеличивают. Для поддержания нормального состояния суточная норма медикамента может быть увеличена до полутора грамм.

Максимальная рекомендованная порция лекарства составляет 3 таблетки в сутки по 750 мг.

При беременности и кормлении грудью

Глюкофаж при беременности использовать нельзя. Зачастую терапия этим лекарством проводится для пациенток, планирующих зачатие.

Если медикамент выполнил свою задачу, и беременность наступила, то необходимо обратиться к врачу для коррекции дальнейшего состояния.

Медикамент может проникать в грудное молоко и попадать к ребенку. Несмотря на отсутствие негативных последствий для малыша, подобная терапия не рекомендуется.

Если кормящей маме необходима терапия гипогликемическим средством, то лактацию придется свернуть.

При бесплодии и поликистозе яичников

Помимо лечения диабета, контроль содержания глюкозы в крови особенно важен при бесплодии у женщин, вызванном синдромом поликистозных яичников.

Дело в том, что эти состояния взаимозависимые. Высокое содержание инсулина провоцирует подъем тестостерона.

Медикамент при СПКЯ провоцирует снижение сахара, в результате чего происходит синхронизация мужских и женских гормонов, а также восстановление овуляторных циклов.

Для препарата Глюкофаж дозировка подбирается индивидуально.

Предварительно женщине требуется сдать анализы, определяющие уровень гормонов и посетить эндокринолога. Продолжительность использования медикамента определяется результатами лечения.

Кто должен воздержаться от применения медикамента?

Вещества		Нежелательное влияние на действие метформина
Запрещенные комбинации с метформином	Рентгенконтрастные препараты с содержанием йода	Это сочетание повышает риск лактоацидоза. При подозрении на почечную недостаточность метформин отменяют за 2 суток до начала исследования. Прием можно возобновить, когда рентгенконтрасное вещество полностью выведется (2 суток) и только в том случае, если нарушение функции почек не подтвердилось.
Нежелательно принимать с метформином	Этанол	Алкогольная интоксикация повышает риск лактоацидоза. Особенно опасна она в сочетании с недостаточностью органов, при неполноценном питании. Эндокринологи рекомендуют при приеме Глюкофажа Лонг воздерживаться не только от спиртных напитков, но и от лекарств на основе этанола.
Необходима осторожность	Петлевые диуретики	Фуросемид, Торасемид, Диувер, Урегит и их аналоги могут ухудшать состояние почек при их недостаточности.
	Сахароснижающие лекарства	При неправильном подборе дозы возможна гипогликемия. Особенно опасны инсулин и сульфонилмочевина, которые чаще остальных назначают при сахарном диабете.
	Катионные препараты	Нифедипин (Кордафлекс и аналоги), Дигоксин, Новокаинамид, Ранитидин увеличивают уровень метформина в крови.

Поскольку «Глюкофаж» не является витаминным комплектом или биодобавкой к пище, а разработан для применения пациентами с диагнозом сахарный диабет 2 типа, у него есть достаточно внушительный перечень противопоказаний.

Здоровые люди, принимая метформинсодержащие препараты, рискуют приобрести дисбаланс углеводного обмена, который проявляется в замедленной реакции человеческого организма на собственный инсулин. Такая ситуация неизбежно ведет к развитию сахарного диабета.

Далее, и «Глюкофаж», и «Глюкофаж Лонг» инструкция по применению запрещает принимать людям с повышенной чувствительностью к составляющим компонентам. Любые отклонения в функционировании почек, печени, сердца являются достаточным основанием для отказа от применения лекарства.

Любые заболевания в стадии обострения, периоды послеоперационной реабилитации, вынашивание беременности, лактация – все это препятствует применению «Глюкофажа» для снижения веса.

Не назначают лекарственный препарат пациентам с любыми диабетическими отклонениями: страдающим диабетом 1 типа, а также при такой форме диабета 2 типа, когда у пациента отсутствует в организме инсулин. Запрещен прием «Глюкофажа» людям с анемией, тяжелыми бронхолегочными заболеваниями, гематологическими проблемами, при которых кислотность крови выше нормы.

Как принимать

Глюкофаж от сахарного диабета необходимо принимать вечером во время или после еды (ужина). Таблетки запиваются водой без предварительного измельчения.

Важно постепенно повышать дозировку медикамента, чтобы избежать возникновения побочных реакций.

Лучше обговорить все нюансы лечения с врачом предварительно.

Вызывают ли препарат привыкание?

Препарат Глюкофаж при правильном использовании хорошо переносится пациентами и не вызывает привыкания.

Принимали/принимаете ли Вы препарат Глюкофаж?ДаНет

Однако при потреблении больших доз возникает риск развития молочнокислого ацидоза. В результате медикамент будет приносить не пользу, а вред организму.

Данное состояние сопровождается рвотой и тошнотой. Если на фоне использования возникают такие признаки или другие отклонения со стороны ЖКТ, то суточную дозу следует понизить.

Нужна ли особенная диета?

На фоне использования медикамента рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету.

Пациентам с сахарным диабетом следует снизить количество потребляемых быстрых углеводов. При этом суточная норма калорий не должна быть ниже 1000.

Как влияет на менструальный цикл?

Несмотря на то, что Глюкофаж не является гормональным медикаментом, он может оказывать косвенное влияние на менструальный цикл.

У женщин с синдромом поликистозных яичников наблюдаются длинные ановуляторные циклы с частыми задержками и продолжительными кровотечениями.

После проведения курсовой терапии гипогликемическим средством происходит нормализация баланса мужских и женских половых гормонов.

Если проблема нерегулярных месячных была вызвана высоким уровнем сахара в организме женщины, то она устраняется.

В результате у пациентки восстанавливается не только менструальный цикл, но и овуляторная функция.

Определить, поможет ли в определенном случае Глюкофаж наладить месячные, можно только после обследования у врача.

Принцип действия

Неусвоенная еда покидает организм естественным способом, не давая шанс инсулину трансформировать глюкозу в жиры.

Среди преимуществ метформина выделяется многофункциональное действие на работу органов в целом. Каждый отдельный человеческий механизм по-своему воспринимает воздействие глюкофажа, но случаев ухудшения работы сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и психоэмоционального состояния замечено не было.

Подавляя чувство голода, препарат не травмирует психику, а привычный ритм жизни человека не нарушается.

Действие препарата направлено на снижение выделения поджелудочной железой и печенью гликогена. В случае повышения чувствительности организма к инсулину, появляется нарастающее чувство голода.

Для того, чтобы избежать дискомфортного состояния, человек начинает поглощать пищу, выходя за нормы калорийности. Вследствие этого, выделяемый гормон оказывается бессильным расщеплять и переваривать такое количество еды. Нарушенный обмен веществ провоцирует отложение и накопление жировой прослойки, что приводит к ожирению.

Приём глюкофажа не только налаживает работу обменной функции органов, но и способствует усваиванию глюкозы мышцами. Отсутствие постоянных позывов к еде нормализует поступление питания в организм и даёт время для переработки пищи по режиму.

Сочетание с лекарственными средствами

Перед тем, как применять Глюкофаж для похудения или с целью лечения сахарного диабета, следует учесть возможность его комбинирования с другими лекарственными средствами:

• вместе с инсулином используется для повышения результативности лечения,
• недопустимо принимать при проведении рентгеновских исследований с использованием йодсодержащих растворов,
• не рекомендуется совмещать с медикаментами на спиртовой основе,
• с осторожностью используется вместе с диуретиками и лекарствами непрямого гипогликемического действия,
• препараты для понижения давления требует корректировки дозы Глюкофажа,
• Нифедипин ускоряет процесс всасывания активного вещества.

Особенности препарата

Глюкофаж является оригинальным медикаментом, который производится во Франции. При проведении ряда исследований, для лечения диабета, принято использовать именно его. Основными показателями к применению препарата являются:

• ожирение у диабетика второго типа СД;
• высокий уровень холестерина;
• непереносимость сульфонилмочевины.

Нередко специалисты прописывают препарат для комбинированной терапии, которая проводится вместе с уколами инсулина (в случае с 1 типом заболевания СД). Особенностью Глюкофажа является то, что он, в отличие от других сахароснижающих препаратов, тормозит утреннюю выработку глюкозы печенью. Именно поэтому специалисты рекомендуют употреблять препарат перед сном, чтобы повысить эффективность его действия.

Глюкофаж побочные эффекты

Побочные действия Глюкофажа можно снизить, если использовать его строго по инструкции и не превышать дозировки.

Тем не менее, вероятность негативных реакций сохраняется. Обратиться к врачу следует при появлении таких признаков:

лактоацидоз,

искажение вкусовых ощущений,

диспепсические нарушения (диарея, запор, тошнота, рвота),

аллергия,

изменение печеночных показателей.

Отзывы врачей о препарате Глюкофаж

Специалисты нередко назначают Глюкофаж пациентам не только с целью лечения, но и для профилактики. Все рекомендации даются на основании лабораторных исследований.

Несомненным плюсом лекарства – говорят медики , является отсутствие гипогликемии в результате использования.

То есть медикамент не снизит уровень сахара до критической отметки. Также таблетки не станут работать, если в них нет необходимости.

Данное свойство дает возможность называть Глюкофаж безопасным средством, на основании чего оно входит в список безрецептурных препаратов.

Отзывы принимающих Глюкофаж для похудения

Похудеть на Глюкофаже удалось многим людям. Большинство из них принимали лекарство по назначению врача.

Диабетики с ожирением, как и женщины с синдромом поликистозных яичников за курс использования смогли сбросить до 10 килограмм.

Дело в том, что препарат тормозит набор веса. Если на нем не удается похудеть, то масса тела хотя бы не растет.

Такие отзывы делают лекарство популярным. Нередко люди начинают самостоятельно принимать Глюкофаж для снижения веса и советуют его знакомым. Так делать не рекомендуется, ведь все организмы разные, как и причины избыточного веса.

Почему данное средство приводит к потери лишнего веса?

Чтобы понять, почему гипогликемические средства помогают в снижении веса, необходимо обратиться к механизму их действия.

Глюкофаж предотвращает быстрое поглощение сахаров клетками человеческого тела, а ведь именно глюкоза перерабатывается в жир.

Принимая Глюкофаж, можно добиться того, что сахар будет поступать в пищеварительную систему, но при этом не сможет так скоро всосаться через слизистую ЖКТ.

Чем отличается Глюкофаж от Метформина?

Ничем. Метформин и Глюкофаж – это идентичные и взаимозаменяемые препараты.

Метформин является действующим веществом заявленного лекарства. Международное наименование указано на упаковке лекарства под торговым названием.

Какие отличия обычного Глюкофажа от Глюкофаж Лонг?

Длительностью действия. Глюкофаж Лонг является препаратом с пролонгированным эффектом. Отсюда он получил свое название.

Формы выпуска препарата Глюкофаж и Лонг одинаковые.

Если выбирать между ними, то для удобства использования можно отдать предпочтение второму, так как его придется использовать всего один раз в день, а не 2-3.

Глюкофаж, Глюкофаж Лонг или Сиофор: что лучше?

Сиофор – это еще один аналог Глюкофажа. Этот препарат используется для лечения и профилактики диабета 2 типа, а также назначается женщинам при СПКЯ.

Нельзя сказать однозначно, какое средство из них лучше. Все медикаменты имеют одинаковое действующее вещество и отличаются только производителем, дозировкой и некоторыми нюансами приема.

Какая польза и вред организму от этих таблеток?

Плюсы и минусы медикамента сводятся к следующим свойствам:

• ускоряется процесс сжигания жиров,
• снижается всасываемость углеводов,
• ускоряется расщепление глюкозы мышцами,
• снижается уровень инсулина,
• подавляется аппетит,
• снижается холестерин,
• вес приходит в норму,
• могут возникнуть побочные эффекты,
• постоянно приходится принимать таблетки,
• необходимо осуществлять контроль над использованием других лекарств.

Какое влияние на печень и почки?

Действующее вещество выводится через почки, поэтому при патологиях выделительной системы рассматривается индивидуально возможность приема Глюкофажа.

При здоровой печени и почках лекарство не оказывает негативного влияния на эти органы.

При приёме артериальное давление повышается или понижается?

Препарат не повышает артериальное давление. Однако он усиливает действие гипотензивных средств.

На основании этого пациенту требуется коррекция дозы того и другого препарата, если они используются в комбинации.

Можно употреблять вместе с алкоголем?

Глюкофаж и алкоголь несовместимы между собой. Спиртные напитки провоцируют гипогликемию, в результате чего у пациента может развиться опасное состояние – молочный ацидоз.

В особо серьезных случаях может случиться летальный исход. На весь срок использования Глюкофажа необходимо отказаться от алкогольных напитков.

Глюкофаж не помогает, посоветуйте сильнее лекарство

Если лекарство не помогает, то врачи увеличивают его объем. Максимальная доза составляет 3000 мг в сутки.

Самостоятельно повышать количество препарата нельзя, в противном случае может развиться передозировка Глюкофажем.

Для повышения эффективности терапии иногда используется инсулин в индивидуальной дозе. Также усилить лечебный эффект помогут физические нагрузки и низкоуглеводная диета.

Какой курс приема Глюкофажа или его можно пить постоянно?

Срок использования препарата определяется прогнозом лечения, реакцией организма на действующее вещество и состоянием человека.

Для отдельных групп пациентов необходимо и целесообразно пожизненное использование гипотензивных средств.

Глюкофаж Лонг можно пить только вечером?

При использовании Глюкофажа Лонг контроль уровня сахара в крови осуществляется утром.

Рекомендуется принимать медикамент перед сном, чтобы он подействовал к моменту пробуждения человека. Только так можно оценить результат лечения.

Режим дозирования и схема применения

Оба препарата (Глюкофаж и Глюкофаж Лонг) приобретают в аптеке, имея при себе рецепт эндокринолога. Врач назначает дозировку с учетом величины глюкозы и симптомов у диабетика.

Вначале терапии рекомендуют употреблять по 500 мг дважды-трижды в день. Через две недели разрешается повышать дозировки.

Необходимо отметить, что после приема Глюкофажа первые 10-14 дней появляются побочные действия, связанные с адаптацией организма к действующему компоненту. Больные жалуются на нарушение работы пищеварительного тракта, а именно, приступы тошноты или рвоты, запор или, наоборот, понос, металлический привкус в ротовой полости.

Поддерживающая дозировка равна 1500-2000мг в день. Чтобы уменьшить побочные явления от приема препарата, нужно поделить суточную дозу на 2-3 раза. Максимально в сутки разрешено употреблять до 3000мг.

Если пациент использовал другое гипогликемическое лекарство, то ему необходимо отменить его прием и начать лечение Глюкофажем. Сочетая препарат с инсулинотерапией, следует придерживаться дозировки 500 либо 850 мг дважды-трижды в день, а также 1000 мг раз в сутки.

Лицам, которые страдают почечной недостаточностью или другими почечными заболеваниями, желательно подбирать дозу препарата индивидуально. В таких случаях диабетики измеряют креатинин 1 раз в 3-6 месяцев.

Использовать Глюкофаж Лонг 500 необходимо разово в сутки в вечернее время. Корректировка препарата происходит 1 раз в две недели. Глюкофаж Лонг 500 запрещено употреблять более двух раз в сутки. Касательно дозировки 750 мг, нужно отметить, что максимальным приемом является два раза в день.

Для пациентов детского и подросткового возраста (больше 10 лет) разрешено употреблять до 2000 мг в сутки. Больным более 60 лет врач индивидуально подбирает дозировку в связи с вероятностью снижения функции почек.

Таблетки запивают стаканом простой воды, не раскусывая и не разжевывая. В случае пропуска приема лекарства нельзя удваивать дозировку. Для этого нужно сразу принять необходимую дозу Глюкофажа.

Тем пациентам, которые пьют более 2000 мг Глюкофаж, нет необходимости принимать препарат пролонгированного действия.

При покупке противодиабетического средства проверить срок его годности, который составляет для Глюкофажа 500 и 850 мг пять лет, а для Глюкофажа 1000 мг – три года. Температурный режим, при котором хранят упаковку, не должен превышать 25 ⁰С.

Итак, может ли Глюкофаж вызвать побочные эффекты, и нет ли у него противопоказаний? Попробуем разобраться далее.

Сравнение эффективности мио-инозитола и метформина в качестве инсулин-сенситайзера

7 января 2019 года в журнале Gynecol Endocrinol был опубликован метаанализ:

Мио-инозитол  в качестве инсулин-сенситайзера также эффективен, как и лекарственное средство, но имеет значительно меньше побочных эффектов.

Fabio Facchinetti, Beatrice Orrù, Giovanni Grandi & Vittorio Unfer    Short-term effects of metformin and myo-inositol in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS): a meta-analysis of randomized clinical trials. Gynecol Endocrinol. 2019 Jan 7:1-9

Метаанализ, включающий 6РКИ (1994-2017 г.г, 355 пациенток) по оценке эффективности и безопасности применения метформина и мио-инозитола в лечении пациенток с СПКЯ в прямых сравнительных исследованиях продемонстрировал:

1. Мио-инозитол также эффективно, как и Метформин влияет на:

• уровень инсулина натощак (SMD=0.08 µU/ml, 95% CI: −0.31–0.46, p=.697)
• индекс HOMA (SMD =0.17, 95% CI: −0.53–0.88, p=.635),
• тестостерон (SMD= −0.01, 95% CI: −0.24–0.21, p=.922),
• уровень ГСПГ (SMD= −0.50 nmol/l, 95% CI: −1.39–0.38, p=.263)
• индекс массы тела (BMI) (SMD= −0.22, 95% CI: −0.60–0.16, p=.265)

 

2. Риск развития побочных эффектов (преимущественно желудочно-кишечные нарушения) значительно выше у пациенток, получавших метформин  (RR =5. 17, 95% CI: 2.91–9.17, p<.001).

Ссылка: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/09513590.2018.1540578

 

Так же в этом же номере выпуске журнала Gynecol Endocrinol была опубликовано исследование:

Сравнение мио-инозитола и метформина по гликемическому контролю, липидным профилям и экспрессии генов, связанных с инсулиновым и липидным обменом у женщин с синдромом поликистозных яичников.

Shokrpour M, et al., Comparison of myo-inositol and metformin on glycemic control, lipid profiles, and gene expression related to insulin and lipid metabolism in women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled clinical trial. Gynecol Endocrinol. 2019 Jan 4:1-6.

Рандомизированное клиническое исследование, включающее 53 пациентки с СПКЯ, в котором сравнивалась эффективность мио-инозитола и метформина на гликемический статус, профиль липидов, экспрессии генов регуляции инсулинового и липидного метаболизма после 12 недель приема, продемонстрировало, что мио-инозитол значительно эффективнее, чем метформин снижает:

• плазменные концентрации глюкозы натощак (β -5. 12 mg/dL; 95% CI, -8.09, -2.16; p=.001),
• уровень инсулина в сыворотке (β -1.49 µIU/mL; 95% CI, -2.28, -0.70; p<.001),
• инсулинорезистентность (β -0.36; 95% CI, -0.55, -0.17; p<.001)
• триглицериды сыворотки (β 12.42 mg/dL; 95% CI, -20.47, -4.37; p=.003)
• холестерин (ЛОНП) (β -2.48 mg/dL; 95% CI, -4.09, -0.87; p=.003),
• регулирует экспрессию гена PPAR-γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma ), эффективнее метформина (p=.002)

Ссылка: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/09513590.2018.1540570

Ответы на вопросы. Сиволап Ю.П., Огурцов П.П.

Юрий Павлович Сиволап , профессор, доктор медицинских наук:

– У меня три вопроса, я хотел бы попросить о помощи в ответе на них Павла Петровича. «Добрый день, как поступить врачу стационара при явной алкогольной болезни печени? Как юридически верно сформулировать диагноз?» Если я правильно понимаю, мы формально можем по МКБ-10 говорить о разных формах поражения печени без указания на этиологию?

Павел Петрович Огурцов , профессор, доктор медицинских наук:

– Абсолютно.

Сиволап Ю.П.:

– То есть мы предполагаем, что это алкогольное поражение печени, весьма вероятно, что оно связано с употреблением алкоголя, но мы диагностируем именно вариант поражения печени без указания на природу.

Огурцов П.П.:

– Я с вами согласен, но хотел бы уточнить, что в МКБ есть рубрика терапевтических диагнозов. И если там клинически, лабораторно, морфологически есть критерии алкогольной болезни печени, то врач имеет полное право написать «Алкогольная болезнь печени». Он же не пишет «Алкогольная зависимость», он же не ставит диагноз «Алкоголизм», как вы совершенно верно в первой части сказали. Алкогольная болезнь печени еще не подразумевает диагноза «Алкоголизм». И обращение даже в суд с иском о защите чести и достоинства не имеет субстрата. «Алкоголизм» не ставит терапевт. И я призываю ставить «Алкогольную болезнь печени», которая в МКБ за терапевтами, а если уж надо ставить «Алкоголизм», то вызывать нарколога или предлагать обратиться к наркологу. Не бояться ставить свои терапевтические диагнозы – вот, к чему я призываю.

Сиволап Ю.П.:

– Спасибо, Павел Петрович. И еще один вопрос. «В каких ситуациях надо соблюдать осторожность при применении “Гептрала”?» Во-первых, склонность к аллергии – это главный повод для осторожности. Но во всех случаях он переносится достаточно неплохо. Есть такое мнение, что «Адеметионин» может усиливать рубрикацию вируса, поэтому при вирусных гепатитах нужно его применять с оглядкой. Что по этому поводу можете сказать?

Сиволап Ю.П.:

– Мне такие данные доказательные не попадались.

Огурцов П.П.:

– Тогда весомых поводов, для того чтобы говорить о противопоказаниях мы не видим, кроме аллергии. Как долго пациент может принимать «Гептрал» ?

Сиволап Ю.П.:

– Гептрал, наверное, можно принимать всю жизнь, потому что это адеметионин и естественный продукт организма человеческого.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Все-таки согласно медицине, основанной на доказательствах, Мато сколько его применял?

Огурцов П.П.:

– Двухлетнее применение и без всяких проблем. Те, кто применяли, жили дольше и умирали реже.

Драпкина О.М.:

– Алкоголики?

Огурцов П.П.:

– Да, конечно.

Драпкина О.М.:

– Это существенно.

Сиволап Ю.П.:

– «Что целесообразнее использовать при лечении алкогольной полинейропатии?» Тиамин, витамин В1. Надо сказать, что есть различие в патогенезе центрального поражения, то есть поражения мозга при алкоголизме, и поражения периферических нервов. Если при поражении мозга главный фактор – это дефицит тиамина, дефицит гамма-аминомасляной кислоты и избыток глутамата, то при поражении периферических нервов – дефицит тиамина, но еще и ацетальдегид. Поэтому мы исключаем этиологию по возможности, мы даем пациенту витамины. А вторая часть вопроса у меня вызывает затруднения. «Какие сахароснижающие препараты чаще всего используются в наркологии для лечения сопутствующего сахарного диабета?» «Метформин» используется, но и другие тоже, тут вопрос, скорее, к эндокринологам.

«Как объясняется протективный эффект небольших дох алкоголя при сердечнососудистых заболеваниях?» Есть, на самом деле, известная u-shaped кривая. Если мы все человечество при разнообразии его типов разделим с точки зрения употребления алкоголя на три категории: люди малопьющие, люди, пьющие много, и полные трезвенники, абстиненты. И возьмем триаду заболеваний – это коронарная болезнь сердца, ишемическая болезнь сердца; это пограничные психические расстройства – тревога и депрессия, панические атаки; и это мозговая атрофия, болезнь Альцгеймера и сходные с ней процессы. В наилучшем положении находятся умеренно пьющие люди. Хуже положение дел у наших пациентов алкоголезлоупотребляющих, и среднее положение у абстинентов, но тоже у них все не здорово.

Драпкина О.М.:

– Вы знаете, последний был мета-анализ, именно сердечнососудистые исходы, по-моему, он был в «Сirculation», и было показано, что нет протективных доз для сосудов, что меня, честно говоря, очень порадовало. Почему порадовало? Мы же практически все запрещаем пациентам: курить нельзя; ожирение – это плохо. И оставалось одно – немного выпивать. И я очень часто слышала: «А вы знаете, по рекомендациям кардиологов нам разрешают немного выпивать». И это «немного выпивать» потом превращается в то, что приводит пациента к нам на госпитализацию с пароксизмами фибрилляции предсердий. Мы это часто называем «праздничное сердце». Даже небольшие дозы, и мы видим предсердные нарушения ритма, поэтому мне крайне не нравилась такая рекомендация. Я не знаю, насколько этот мета-анализ не будет опровергнут следующим, но пока нет протективного значения для сердечнососудистых исходов.

Сиволап Ю.П.:

– Мне очень симпатична ваша позиция, потому что, на самом деле, бремя, которое образуется, глобальное бремя для здоровья человечества при употреблении алкоголя, чрезвычайно велико. Алкоголь – это третья среди всех причин нетрудоспособности, поэтому у меня всегда вызывало сомнения. Я – не специалист, я не провожу эпидемиологических исследований, я не являюсь автором ни одного мета-анализа. Но то, что умеренная выпивка способна оздоравливать, это всегда вызывало у меня сомнения. Тем более, что если мы говорим пациенту с алкогольными проблемами, что ему можно немного выпивать, мы легитимируем алкогольную тему в его глазах, а если у него есть зависимость, он мало пить не может.

Драпкина О.М.:

– С нами полемизируют наши зрители, и пишут: «Простите, но метформин противопоказан при алкоголизме». Метформин не то, что противопоказан при алкоголизме, есть осторожность при назначении метформина при повышении уровня трансаминаз: алкоголизм ли или это что-то другое. Поэтому надо смотреть за клиническим профилем пациента. И метформин – это препарат, который настолько безопасный. Конечно, если трансаминаз выше трех, пяти норм, мы с осторожностью будем относиться. Но сказать, что метформин противопоказан при алкоголизме, простите, мы тоже с этим не можем согласиться.

Сиволап Ю.П.:

– Если взять инструкцию многих кортикостероидов, например, преднизалон, в инструкции будет написано: «Противопоказанием является цирроз печени». Но мы цирроз печени как раз и лечим кортикостероидами.

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Павел Петрович, ваша очередь.

Огурцов П.П.:

– Продолжу с того вопроса, на который отвечал Юрий Павлович. «Что целесообразней использовать при лечении алкогольной полинейропатии?» Тиаминовый дефицит: витамины группы В, синдром нарушенного всасывания от части при хроническом панкреотите, дефицит В12: поливитамины, содержащие В12, фолиевую кислоту.

«Какие сахароснижающие препараты чаще всего используются в наркологии для лечения сопутствующего сахарного диабета второго типа?» Если пациент находится под наблюдением и в поле зрения нарколога, то, наверное, он уже не употребляет алкоголь. В этом отношении тот же самый метформин. Почему бы и нет?

«Есть ли у вас опыт применения препаратов «Артишок» при лечении гепатитах и циррозах?» Мы стараемся в своей клинике придерживаться международных рекомендаций, БАДы и фитопрепараты не рекомендуются. Но мы считаемся с кошельком наших пациентов, потому что это в страховые стандарты не входит, поэтому просто не назначаем.

«Обратим ли жировой гепатоз, сколько времени нужно для его разрешения?» В среднем 21 день абстиненция, и мы видим регресс уменьшения размеров печени, определяемый пальпаторно.

«Доказательная медицина – не абсолютное понятие, рандомизированные плацебо, контролируемые исследования – это еще не все – зачастую спонсируемые производителем. Зачастую данные небольших независимых исследований и своих наблюдений куда объективней». Может быть, если проводятся мета-анлизы. Если мета-анализы проводятся качественные, то с ними можно считаться, с этой суммой небольших наблюдений.

«Насколько показано «Эссенциале» при алкогольном поражении печени, как долгот надо его принимать?» Я не вижу лично показаний, и как долго принимать, показаний нет. Зачем принимать? Если спросите у наших коллег из ближайших европейский стран – Франции, Германии, Польши – препарат, в сущности, не известный.

«Какие существенные различия в патогенезе между алкогольной болезнью печени и не алкогольной жировой болезнью печени, кроме, естественно, этиологического фактора, и в различии патогенетической терапии?» Этиологический фактор главную роль играет, и абстиненция будет вызывать регресс данного заболевания. Метаболические нарушения в достаточной мере схожи, как и при сахарном диабете в том числе.

Драпкина О.М.:

– «Противопоказания к приему метформина у алкоголиков указаны в инструкции». Уважаемые коллеги, на самом деле, противопоказания указаны в инструкции и при ингибиторах некоторых ангионтензинпревращающего фермента, потому что алкоголь потенциирует действие не только некоторых лекарственных не только лекарственных веществ, но и всего того, что попадает в рот и в печень. А если у вашего алкоголика сахарный диабет или инсулинорезистентность? Что значит «алкоголик», какой он алкоголик? Серьезный, не серьезный? Поэтому противопоказание «алкоголизм»: всегда трудно понять, алкоголь является фактором риска развития какого-то заболевания или единственным этиологическим фактором. Здесь я не могу согласиться.

Сиволап Ю.П.:

– С осторожностью надо принимать препарат и все.

Драпкина О.М.:

– Про «Гепа-мерц» тоже у нас спрашивают при алкогольных поражениях печени.

Огурцов П.П.:

– Те алкогольные поражения печени, которые сопровождаются выраженной энцефалопатией, здесь имеет место применение препарата «Гепа-мерц». И при использовании этого препарата должен быть нормальный уровень креатинина, ибо он все токсины (…) (00:12:08) выводит через почки, минуя печень, тем самым разгружая центральную нервную систему от их воздействия, и может дополнительно повышать креатинин. И нормальный уровень креатинина при энцефалопатии очень важен для того, чтобы его назначить.

Драпкина О.М.:

– «И нам все вопрос. Можно ли ставить диагноз «алкогольной кардиомиопатии», если больной не обращался к наркологу, а связь с хроническим употреблением алкоголя очевидна? Как правильно оформить заключение?»

Сиволап Ю. П.:

– Н этот вопрос уже отвечал Павел Петрович.

Драпкина О.М.:

– Нарколога все-таки надо?

Огурцов П.П.:

– Я не думаю, что надо обязательно звать нарколога, больной еще имеет право отказаться от этой консультации, к сожалению, в нашей практике так случается. Но мы имеем право поставить два диагноза, которые разрешены в Москве. На основании конкретных признаков особого спектра фермента, макроцитоза, эритроцита, увеличенная печень, и других стигм хронической алкогольной интоксикации – физических, лабораторных. Поставить в качестве фонового заболевания «Хроническую алкогольную интоксикацию». Это не «Алкоголизм», это терапевт в состоянии сделать, и может сделать, если он это хочет. Юридически это в диагнозах пишется. Мы на базе скоропомощных московских стационаров, департаментов так и пишем. И второе, следом на этом фоне мы можем писать наш терапевтический, зашифрованный для соматических врачей, для соматологов диагноз «алкогольная кардиомиопатия». Есть связь с эксцессом, и на этом фоне абстиненция в стационаре часто при минимальных терапевтических воздействиях, часто еще не успев ввести антиаритмические препараты, например, синдром «праздничного сердца» проходит сам собой.

Сиволап Ю.П.:

– Последний вопрос из Самары: «Добрый день, не бывает полезных доз алкоголя, есть безопасные». В самом деле, есть такое понятие «условного дринка». Как вы достаточно верно заметили, что есть разные больные алкоголизмом, разные противопоказания к приему тех или иных препаратов. И есть очень разные люди с точки зрения восприимчивости к алкоголю. Жители Европы переносят алкоголь одним образом, а выходцы из Индокитая и из Азии совершенно другим, потому что есть иные ферментативные профили. Для женщин безопасных доз алкоголя меньше, чем для мужчин, поэтому надо относиться к этому достаточно осторожно. Если у данного пациента нет повышенной восприимчивости к формированию синдрома «праздничного сердца» даже на маленьких дозах, поражения печени и других алкогольных циррозов, то тогда можно признать некий безопасный порог. Но поскольку у нас в стране колоссальная смертность, именно связанная с алкоголем, которая многократно превосходит смертность в Евросоюзе и Северной Америки, то к вопросу о безопасности алкоголя нужно относиться очень осторожно, на мой взгляд.

Драпкина О.М.:

– Спасибо вам огромное. У нас получилась очень интересная секция, дискуссия. Спасибо вам, дорогие зрители и уважаемые коллеги.

дженериков по сравнению с фирменными лекарствами — Самоконтроль диабета

Неужели дженерики так же хороши, как их фирменные конкуренты? Надеюсь, да, поскольку миллионы людей полагаются на дженерики, чтобы сделать лекарства доступными. Является ли заявленное превосходство фирменных лекарств всего лишь рекламой или есть реальная разница?

Очень много людей с диабетом принимают дженерики. Большинство людей принимают метформин, а не глюкофаг. (В общих названиях обычно нет заглавной буквы, а в названиях брендов — с заглавной.Многие принимают глипизид, общий препарат сульфонилмочевины, а немногие принимают его фирменную версию глюкотрола. Есть ли различия в эффективности?

Согласно федеральному закону, генерики должны быть химически идентичны фирменным лекарствам, одобренным FDA. По словам доктора медицины Мелиссы Стоплер, дженерики «представляют собой копии патентованных лекарств, которые имеют точно такую ​​же дозировку, предполагаемое использование, эффекты, побочные эффекты… риски, безопасность и силу, что и оригинальный препарат».

Значит, они должны действовать так же в наших телах.Обычно это так, но некоторые люди думают, что между генериками и торговыми марками могут быть существенные различия. Как такое могло быть, если ингредиенты такие же?

Все активные ингредиенты могут быть одинаковыми, но неактивные ингредиенты могут иметь большое значение. Согласно Drugs.com «Примеры неактивных ингредиентов включают связующие материалы (которые могут быть вспомогательными веществами), красители, консерванты и ароматизаторы». «Вспомогательные вещества» — это наполнители и наполнители, которые придают таблеткам их размер.

Это не похоже на то, что они могут сильно повлиять на лекарство, кроме случаев, когда у вас аллергия. Но не все неактивные ингредиенты всегда неактивны. Согласно Wikipedia, вспомогательных веществ могут служить различными способами для усиления или ослабления эффектов лекарства. Эти порошки могут «способствовать абсорбции или растворимости лекарств». Они могут замедлить или ускорить прохождение лекарства через ваш организм.

Не только вспомогательные вещества могут иметь значение. Drugs.com приводит пример алкоголя как «ингредиент, который может быть активным или неактивным в зависимости от конкретной рецептуры лекарства.”

Я никогда не думал об этом, пока мой невролог (специалист по нервной системе) не сказал мне, что безрецептурные таблетки мелатонина не работают. Он говорит, что это даже не настоящий мелатонин. Он хотел выписать мне рецепт, который стоил бы в десять раз дороже, чем дженерик. Хотя это забавно. Мелатонин, отпускаемый без рецепта, мне кажется, мне подходит.

Разные версии лекарств действительно разные. Открывающая глаза статья в журнале Fortune объясняет, что патент на лекарство

Номер

раскрывает компоненты лекарства, но не объясняет, как его приготовить.На самом деле для производства универсального продукта требуется обратный инжиниринг, и результат является приближением, а не копией оригинала.

В результате этих различий дженерики могут попадать в кровь быстрее или медленнее и сохраняться дольше или меньше. Вы можете увидеть, как это повлияет на лекарство, которое, скажем, снижает уровень глюкозы в крови. Это может быть особенно актуально для лекарств с замедленным высвобождением. Скорость выпуска может сильно различаться.

Насколько это важно для вас на практике? Вы полностью доверяете дженерикам? Я склонен, потому что ценовое преимущество дженериков трудно игнорировать.Но если они не так хороши или небезопасны, вам придется дважды подумать, прежде чем использовать их. С другой стороны, кажется, что некоторые генерические препараты лучше впитываются, чем бренды, и могут быть даже более эффективными.

Как вы думаете? Вы заметили разницу, когда принимаете непатентованный препарат? Что насчет того, когда ваша аптека переходит с генериков одной компании на другие? Есть ли какие-то лекарства, которые, по вашему мнению, лучше работают в их фирменных версиях?

Первоначально опубликовано 4 сентября 2013 г.

Glucophage Oral: использование, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка

См. Также раздел «Предупреждение».

Могут возникнуть тошнота, рвота, расстройство желудка, диарея, слабость или металлический привкус во рту. Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту. Если симптомы со стороны желудка вернутся позже (после приема той же дозы в течение нескольких дней или недель), немедленно сообщите об этом врачу. Симптомы со стороны желудка, возникающие после первых дней лечения, могут быть признаками лактоацидоза.

Помните, что ваш врач прописал это лекарство, потому что он или она посчитали, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов.Многие люди, принимающие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Метформин обычно не вызывает низкого уровня сахара в крови (гипогликемии). Если этот препарат назначают вместе с другими лекарствами от диабета, может возникнуть низкий уровень сахара в крови. Поговорите со своим врачом или фармацевтом о том, нужно ли снизить дозу других лекарств от диабета.

Симптомы низкого уровня сахара в крови включают внезапное потоотделение, дрожь, учащенное сердцебиение, голод, помутнение зрения, головокружение или покалывание в руках / ногах. Это хорошая привычка носить с собой таблетки или гель глюкозы для лечения низкого уровня сахара в крови.Если у вас нет этих надежных форм глюкозы, быстро поднимите уровень сахара в крови, употребляя быстрый источник сахара, такой как столовый сахар, мед или конфеты, или выпейте фруктовый сок или не диетическую газировку. Немедленно сообщите врачу о реакции. Низкий уровень сахара в крови более вероятен, если вы пьете большое количество алкоголя, делаете необычно тяжелые упражнения или не потребляете достаточно калорий из пищи. Чтобы предотвратить низкий уровень сахара в крови, ешьте по расписанию и не пропускайте приемы пищи. Посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом, чтобы узнать, что вам делать, если вы пропустите прием пищи.

Симптомы высокого уровня сахара в крови (гипергликемия) включают жажду, учащенное мочеиспускание, спутанность сознания, сонливость, приливы, учащенное дыхание и фруктовый запах изо рта. Если возникают эти симптомы, немедленно сообщите об этом своему врачу. Вашему врачу может потребоваться скорректировать прием лекарств от диабета.

Прекратите принимать это лекарство и сразу же сообщите своему врачу, если возникает этот очень серьезный побочный эффект: лактоацидоз (см. Раздел «Предупреждение»).

Очень серьезные аллергические реакции на этот препарат возникают редко. Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо из следующих симптомов серьезной аллергической реакции: сыпь, зуд / отек (особенно лица / языка / горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не перечисленные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США —

Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www.fda.gov/medwatch.

В Канаде — Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

В чем разница между глимепиридом и метформином?

Что такое глимепирид (амарил)?

Это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое доступно в виде таблеток для приема внутрь. Этот препарат обычно назначают вместе с программой упражнений и диетой для контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа.Глимепирид также продается под торговой маркой Амарил. Амарил принадлежит к классу лекарств, называемых сульфонилмочевинами. Сульфонилмочевины работают за счет увеличения количества инсулина, выделяемого поджелудочной железой. Это помогает снизить высокое количество глюкозы в крови. Это лекарство следует принимать внутрь во время завтрака один раз в день.

Что такое метформин?

Это пероральное лекарство от диабета, которое принимают пациенты с диабетом 2 типа. Метформин продается под торговой маркой Glucophage и относится к классу лекарств, называемых бигуанидами.Лекарство работает за счет улучшения реакции ваших клеток на естественный инсулин, вырабатываемый поджелудочной железой. Этот пероральный препарат также работает за счет уменьшения количества глюкозы, которая выделяется печенью и всасывается в желудке. Глюкофаг может быть назначен в качестве комбинированной терапии с другими лекарствами от диабета, но не должен использоваться для лечения пациентов с диабетом 1 типа. Вы не должны принимать это лекарство, если у вас диабетический кетоацидоз или тяжелая болезнь почек.

Сходства и различия между глимепиридом и метформином

Сходства

Глимепирид и метформин — это пероральные рецептурные препараты, которые используются для контроля уровня сахара в крови у пациентов с диабетом 2 типа.Оба препарата обычно принимают один раз в день во время первого основного приема пищи. Ваша дозировка будет определена вашим лечащим врачом. Эти лекарства можно использовать отдельно или в составе комбинированной терапии для контроля высокого уровня сахара в крови у людей с диабетом 2 типа. Когда дело доходит до побочных эффектов, и глимепирид, и метформин имеют одни и те же побочные эффекты, которые включают тошноту, головную боль и слабость.

Отличия

Амарил выпускается в форме таблеток, а Глюкофаж — в таблетках, таблетках с пролонгированным высвобождением и в жидкой форме.Кроме того, оба препарата имеют разную силу. Глимепирид обычно назначают пациентам с диабетом 2 типа. С другой стороны, врачи также назначают метформин для снижения риска развития диабета у пациентов с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).

—

Отказ от ответственности: обратите внимание, что содержание этой статьи сообщества предназначено исключительно для информационных целей и не должно рассматриваться как медицинский совет. Эта статья и другие статьи сообщества не написаны и не проверены на предмет медицинской достоверности компанией Canadian Insulin или ее сотрудниками.Канадский инсулин не поддерживает все взгляды и мнения, выраженные соавторами. Всегда консультируйтесь с врачом по поводу медицинского совета, диагностики и лечения.

Что такое лечение диабета метформином и как оно действует?

Метформина гидрохлорид — это лекарство, называемое бигуанидом. Метформин используется, когда одна диета не может полностью контролировать уровень сахара в крови. Его можно использовать отдельно, в сочетании с другими пероральными противодиабетическими лекарствами или с инсулином.

Метформин — это лекарство-дженерик, выпускаемое в виде таблеток, таблеток с модифицированным или замедленным высвобождением, жидкости и порошковых саше. Стандартные таблетки метформина (500 мг и 850 мг) также доступны под торговой маркой Glucophage.

Таблетки с медленным высвобождением метформина (500, 750 и 1000 мг) также доступны под следующими торговыми марками: Bolamyn SR, Diagemet XL, Glucient SR, Glucophage SR, Metabet SR и Sukkarto SR.

Некоторым людям с диабетом 2 типа необходимо принимать метформин в сочетании с другим противодиабетическим лекарством для контроля уровня сахара в крови, и теперь доступны следующие лекарства, чтобы сделать комбинированное лечение более удобным:

• Competact (метформин с пиоглитазоном).
• Eucreas (метформин с вилдаглиптином).
• Янумет (метформин с ситаглиптином).
• Jentadueto (метформин с линаглиптином).
• Комбоглизе (метформин с саксаглиптином).
• Синджарды (метформин с эмпаглифлозином).
• Випдомет (метформин с алоглиптином).
• Воканамет (метформин с канаглифлозином).
• Xigduo (метформин с дапаглифлозином).

---

---

Для чего используется метформин?




▪️ Контроль уровня сахара в крови у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет и старше с диабетом 2 типа.Метформин используется, когда одна диета не может полностью контролировать уровень сахара в крови. Его можно использовать отдельно, в сочетании с другими пероральными противодиабетическими лекарствами или с инсулином.

▪️ Синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Это использование метформина вне лицензии, поэтому вы не найдете упоминания о нем в информационных брошюрах, прилагаемых к лекарству. Однако метформин — широко используемый и признанный вариант лечения СПКЯ.

---

---

Как работает метформин?

Метформин действует по-разному, снижая уровень сахара в крови у людей с диабетом 2 типа.

При диабете 2 типа клетки организма, особенно клетки мышц, жира и печени, становятся устойчивыми к действию инсулина. Инсулин — это главный гормон, отвечающий за контроль уровня сахара (глюкозы) в крови. Он заставляет клетки тела удалять сахар из крови. Когда клетки устойчивы к инсулину, это приводит к слишком высокому уровню сахара в крови.

Метформин повышает чувствительность мышечных клеток к инсулину. Это позволяет этим клеткам более эффективно удалять сахар из крови.

Метформин также снижает количество сахара, производимого клетками печени, и задерживает всасывание сахара из кишечника в кровоток после еды, так что уровень сахара в крови после еды меньше.

Метформин принимают регулярно каждый день, чтобы контролировать уровень сахара в крови в течение дня.

При синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) многие женщины имеют высокий уровень инсулина, и в результате их клетки становятся устойчивыми к действию инсулина.Высокий уровень инсулина также вызывает повышение уровня мужского гормона тестостерона. Обе проблемы могут вызывать некоторые симптомы СПКЯ, такие как рост волос, увеличение веса, нерегулярные месячные и проблемы с фертильностью.

Поскольку метформин улучшает чувствительность клеток к инсулину, это может способствовать снижению уровня инсулина при СПКЯ. Это имеет побочный эффект, вызывая падение уровня тестостерона. Хотя метформин не лицензирован для лечения этого СПКЯ, он может быть полезен при лечении некоторых его симптомов.

---

---

Подробнее о метформине

Как мне принимать метформин?

Что мне следует знать перед приемом метформина?

Каковы возможные побочные эффекты метформина?

Могу ли я принимать другие лекарства с метформином?

Последнее обновление: 30.09.2020

Этот контент создается и поддерживается третьей стороной и импортируется на эту страницу, чтобы помочь пользователям указать свои адреса электронной почты. Вы можете найти дополнительную информацию об этом и подобном контенте на сайте piano.io.

Разница между глипизидом и метформином

Глипизид против метформина

Глипизид и метформин, оба эти препарата используются для лечения диабета 2 типа.

Что такое глипизид и метформин?

Глипизид — пероральный противодиабетический препарат быстрого и короткого действия, относящийся к классу препаратов, называемых сульфонилмочевинами. Глипизид снижает уровень сахара в крови, заставляя поджелудочную железу вырабатывать инсулин и помогая организму эффективно использовать этот инсулин. Это лекарство поможет снизить уровень сахара в крови только у людей, чей организм вырабатывает инсулин естественным путем, но организм не может использовать его должным образом из-за резистентности к инсулину.

Метформин относится к классу препаратов, называемых бигуанидами. Метформин помогает контролировать количество глюкозы в крови. Это уменьшает количество глюкозы, которую вы поглощаете с пищей, и количество глюкозы, производимой вашей печенью. Метформин также увеличивает реакцию вашего организма на инсулин — природное вещество, контролирующее метаболизм глюкозы в организме.

Разница в способе действия

Глипизид не используется для лечения диабета 1 типа, при котором организм не вырабатывает инсулин и, следовательно, не может контролировать количество сахара в крови при диабете 1 типа или в случаях диабетического кетоацидоза. Глипизид является лишь частью полной программы лечения, которая также может включать диету, упражнения, контроль веса и проверку уровня сахара в крови. Когда вы принимаете глипизид, очень внимательно следите за своей диетой, приемом лекарств и упражнениями. Перед тем, как начать прием глипизида, вы должны убедиться, что он безопасен для вас. Сообщите своему врачу, если у вас есть заболевание почек или печени, хроническая диарея или непроходимость кишечника, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), заболевание гипофиза или надпочечников, сердечные заболевания в анамнезе или недоедают.

Метформин — препарат первой линии выбора для лечения диабета 2 типа, особенно у людей с избыточным весом и ожирением, а также у людей с нормальной функцией почек. Он также используется при лечении синдрома поликистозных яичников и исследован на предмет других заболеваний, при которых инсулинорезистентность может быть важным фактором. Он помогает снизить уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов и не связан с увеличением веса, у некоторых людей он даже способствует снижению веса. Это единственное противодиабетическое средство, связанное со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений у людей с сахарным диабетом 2 типа.

Разница между побочными эффектами

Глипизид вызывает головокружение, сыпь, крапивницу, волдыри, чувство нервозности и неконтролируемое сотрясение части тела, покраснение или зуд кожи. Иногда это может вызвать побочные реакции, такие как пожелтение кожи или глаз, светлый стул, темная моча, лихорадка, боль в горле, необычные синяки или кровотечение.

Наиболее частым побочным эффектом метформина является раздражение желудочно-кишечного тракта, включая диарею, судороги, тошноту, рвоту и повышенное газообразование, изжогу, головную боль, покраснение кожи, изменения ногтей, мышечные боли и т. Д.Наиболее серьезным потенциальным побочным эффектом использования метформина является лактоацидоз, это осложнение очень редко, и подавляющее большинство этих случаев, по-видимому, связано с сопутствующими заболеваниями, такими как нарушение функции печени или почек, а не с самим метформином. Сообщалось также, что метформин снижает уровень тиреотропного гормона в крови у людей с гипотиреозом. Более высокие дозы и длительное употребление связаны с увеличением случаев дефицита витамина B12.

Резюме:

Глипизид и метформин являются пероральными антидиабетическими препаратами при диабете 2 типа.Оба эти препарата можно использовать в сочетании с другими препаратами для контроля диабета. Но наряду с приемом этих препаратов, улучшающих ваш образ жизни, для контроля диабета необходимы привычки в еде и физические упражнения.




: Если вам понравилась эта статья или наш сайт. Пожалуйста, расскажите об этом. Поделитесь им с друзьями / семьей.

Cite
rachita. «Разница между глипизидом и метформином». DifferenceBetween.net. 31 мая 2018.

Побочные эффекты метформина

Сахарный диабет 2 типа (СД2) необходимо лечить с помощью лекарств и вести здоровый образ жизни для стабилизации уровня глюкозы в крови. Метформин — это пероральный бигуанид и препарат первого выбора при сахарном диабете 2 типа. Он снижает уровень глюкозы в крови за счет ингибирования производства глюкозы в печени. Метформин помогает организму восстановить способность реагировать на инсулин и, как правило, является безопасным и эффективным средством лечения. Помимо гликемического контроля, метформин также улучшает инсулинорезистентность, дисфункцию эндотелия, окислительный стресс, гемостаз и липидный профиль.

Метформин может помочь избежать осложнений в результате высокого уровня глюкозы в крови, таких как диабетическая нефропатия, нейропатия и ретинопатия.Метформин может отрицательно влиять на функцию почек у пациентов с СД2, и может развиться хроническая болезнь почек. Серьезный побочный эффект лактоацидоза встречается редко, но может развиться из-за накопления метформина. В этом обзоре обсуждаются возможные побочные эффекты метформина, однако пациенты, принимающие метформин, могут испытывать или не испытывать некоторые или все из них. Метформин следует с осторожностью применять пожилым людям и пациентам с травмами, лихорадкой, хирургическим вмешательством, сердечной недостаточностью, нарушением функции почек или печени. Перед любым хирургическим вмешательством следует прекратить лечение метформином.

Желудочно-кишечные расстройства; Молочный ацидоз; метформин, побочные эффекты, диабет 2 типа

Сахарный диабет связан с различными метаболическими состояниями, и его растущая распространенность во всем мире является поводом для беспокойства. В 2016 году диабет стал причиной 1,6 миллиона смертей, а в 2014 году диабет развился примерно у 8,5% людей в возрасте 18 лет и старше [1]. Высокий уровень глюкозы в крови стал причиной смерти еще 2,2 миллиона человек в 2012 году [1]. Это экономическое бремя во всем мире, поскольку оно вызывает широкий спектр осложнений и является основной причиной как смертности, так и заболеваемости.Такие заболевания, как невропатия, нефропатия и ретинопатия, являются результатом их долгосрочных осложнений [2]. Гормон инсулин вырабатывается поджелудочной железой и регулирует уровень глюкозы в крови. Большинство (90% людей), страдающих диабетом, страдают сахарным диабетом 2 типа (СД2) [3]. СД2 возникает из-за нарушения действия или секреции инсулина или их сочетания и является хроническим и постепенным [4].

При T2DM поджелудочная железа вырабатывает недостаточное количество инсулина или вырабатываемый инсулин не может использоваться эффективно [1].Это вызывает повышенную концентрацию глюкозы в плазме или гипергликемию. Развитию гипергликемии предшествуют годы инсулинорезистентности (ИР) и гиперинсулинемии. Некоторые из симптомов гипергликемии включают полиурию, полидипсию, учащенное дыхание, фруктовый запах изо рта, спутанность сознания и сонливость. Гипергликемия со временем может серьезно повредить нервы, кровеносные сосуды и многие системы организма [1]. Следовательно, поддержание гликемического контроля имеет важное значение при лечении СД2 [5]. Некоторые люди с СД2 могут достичь целевого уровня сахара в крови только с помощью вмешательства в образ жизни, однако другим могут потребоваться лекарства, чтобы контролировать свой уровень глюкозы в крови.

Самым распространенным лекарством, используемым для лечения СД2, является метформин (диметилбигуанид), пероральное антигипергликемическое средство [6]. Это фармакологическое лечение первой линии при СД2 [7]. Примерно 380 миллионов пациентов во всем мире страдают диабетом, из которых метформин употребляют около 120 миллионов [8, 9]. Метформин является производным гуанидина, содержащегося в Galega officinalis [10], и уже более сорока лет он используется в клинических условиях [4]. Метформин получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1994 году в качестве препарата, назначаемого для лечения диабета.Американские и европейские руководства рекомендуют терапию метформином при СД2 в дополнение к изменению образа жизни [11]. Профиль безопасности метформина хороший, и он рекомендуется из-за его низкой стоимости и связанной с этим безопасности [12].

Метформин представляет собой бигуанид и подавляет выработку глюкозы в печени, снижая таким образом уровень глюкозы в крови [11]. У взрослых с СД2 метформин используется либо отдельно, либо вместе с инсулином или другими противодиабетическими препаратами и модификациями образа жизни. Систематический обзор показал, что метформин снижает уровень глюкозы в крови после приема пищи, а также снижает уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН) у пациентов с СД2 [13].Метформин быстро всасывается из тонкого кишечника, и самые высокие уровни концентрации в плазме наблюдаются примерно через два часа [14, 15]. Было обнаружено, что введение метформина за 30 минут до еды лучше всего снижает постпрандиальную гипергликемию [16]. Метформин улучшает углеводный и липидный обмен и значительно снижает гликемические показатели [17]. Мета-анализ показал, что метформин снижает уровни ГПН на 2,8 ммоль / л — 3,9 ммоль / л (50 мг / дл — 70 мг / дл) и уровни гликированного гемоглобина (HbA1c) примерно на 1.5% — 2,0% [15]. Он подавляет глюконеогенез, подавляет гликогенолиз и стимулирует гликолиз [18]. Метформин также снижает концентрацию свободных жирных кислот в сыворотке [19], улучшает ИР и корректирует дислипидемию.

Метформин может оказывать защитное действие на клетки островков поджелудочной железы [20]. Программа профилактики диабета (DPP) [21] обнаружила, что в течение 3 лет метформин уменьшал прогрессирование диабета на 31% у взрослых с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT), а также улучшал функционирование бета-клеток [21, 22].Однако метформин работает только при наличии эндогенного инсулина и, следовательно, действует, когда еще остаются некоторые функциональные клетки островков поджелудочной железы [23]. Секреция инсулина напрямую не стимулируется метформином [24], однако чувствительность к инсулину улучшается метформином, поскольку он увеличивает поглощение глюкозы периферическими тканями и использование глюкозы в мышечных тканях [23,25]. В результате количество лактата в энтероцитах увеличивается [26]. Было обнаружено, что действие метформина меньше на дипептидилпептидазу-4, но уровни глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) в плазме повышаются им [26].

Метформин (родовое название) доступен в различных формах, таких как таблетки, капсулы, пероральные суспензии, пероральные растворы или таблетки с модифицированным высвобождением [23]. Метформин доступен под разными торговыми марками, включая диагемет, боламин, глюкофаг, метабет, глюциент [27], глюкофаг XR, фортамет и глюмеца [28]. Riomet — торговая марка жидкого метформина [27]. Таблетка с немедленным высвобождением доступна под торговой маркой глюкофага. Метформин внутрь — это лекарства с немедленным высвобождением или лекарства с модифицированным высвобождением [21].Вначале доза метформина с немедленным высвобождением составляет 500 мг два раза в день перорально или 850 мг один раз в день перорально, поддерживающая доза составляет 2000 мг в день в разделенных дозах, а максимальная доза составляет 2550 мг в день [29]. Для пролонгированного высвобождения начальная доза составляет от 500 до 1000 мг перорально один раз в день, а максимальная доза составляет 2000 мг [29]. Взрослые пациенты, которые получают метформин стандартного высвобождения в дозе до 2 г в день, могут начинать с такой же суточной дозы метформина с модифицированным высвобождением, однако это не подходит, если доза для таблеток стандартного высвобождения превышает 2 г в день [23 ].

Метформин не имеет лицензии на применение у детей младше 10 лет [23]. Для детей (только для специального применения) в возрасте от 10 до 17 лет первоначально рекомендуется принимать внутрь 500 мг лекарств немедленного действия один раз в день. Дозу лекарственного средства с модифицированным высвобождением можно увеличить до 2 г в день перорально, что при необходимости является максимальной [23]. Взрослым сначала рекомендуется 500 мг один раз в день, при необходимости можно увеличить до 2 г один раз в день [23], за исключением синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).Хотя метформин не имеет официальной лицензии на лечение СПКЯ, иногда он используется для лечения этого состояния [23,27]. При СПКЯ метформин можно вводить перорально с помощью лекарств с немедленным высвобождением, затем 1,5–1,7 г в день в два-три приема [23]. У пациентов с предменопаузой и ановуляторным СПКЯ метформин может вызывать овуляцию. Однако максимальная дозировка метформина с немедленным высвобождением в публикациях и Британском национальном формуляре (BNF) отличается от лицензии на продукт, поскольку могут существовать различия в лицензиях на разные составы, содержащие одно и то же лекарство [23].

Метформин оказался безопасным и эффективным, и обычно он хорошо переносится. Однако многие пациенты не переносят лекарство из-за его побочных эффектов. Следовательно, оптимальное использование метформина требует четкого понимания его побочных эффектов и безопасности [30]. Таблетки для приема внутрь метформина могут вызывать побочные эффекты, которые могут быть легкими или серьезными [23]. Обычные побочные эффекты включают тошноту, вздутие живота, метеоризм, рвоту, диарею / запор, изжогу, головную боль, возбуждение, озноб, головокружение, усталость, спазмы или боль в животе, потерю аппетита, астению, миалгию, инфекцию верхних дыхательных путей и другие изменения. или металлический привкус [23,27].Однако данные показывают, что симптомы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [11,31] и симптомы пищеварительного тракта [32] в основном наблюдаются при лечении метформином. Было подтверждено, что симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта были больше у участников, принимавших метформин, по сравнению с участниками, принимавшими плацебо (в среднем 28% против 16%, p = 0,01) [33]. Причина этого может быть в том, что микробиом в кишечнике изменяется под действием метформина [26]. Одним из основных мест действия метформина является печень, однако текущие исследования показывают, что метформин также влияет на кишечник из-за связи с осью кишечник-мозг-печень.Содержание желчных кислот в кишечнике увеличивается с метформином, что может повлиять на микробиом и, как следствие, нарушить секрецию GLP-1, уровень холестерина и консистенцию стула [26].

В одном исследовании сообщалось, что побочные эффекты со стороны ЖКТ были связаны с метформином примерно у 25% пациентов, и около 5% пациентов не переносили метформин [34]. Напротив, другое исследование показало, что, хотя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта возникали примерно у 20-30% пациентов, принимавших метформин, менее 5% пациентов нуждались в прекращении приема препарата [4].Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта обычно наблюдаются при приеме метформина вначале, а у некоторых пациентов они могут продолжаться, особенно у тех, кто принимает очень высокие дозы [23]. Однако было обнаружено, что со временем симптомы со стороны ЖКТ уменьшаются [35]. Поглощение метформина во многом зависит от дозировки и транспортера [26]. Некоторые исследования утверждают, что поглощение метформина и генетическая наследственность и вариации переносчиков могут влиять на его переносимость [36]. Переносимость можно улучшить, медленно увеличивая дозу [23].Если взрослый с СД2 испытывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта при стандартном начальном медикаментозном лечении, ему следует предложить метформин стандартного высвобождения в качестве начального медикаментозного лечения с постоянным увеличением дозы в течение нескольких недель [7].

В отличие от сульфонилмочевины, гипогликемия обычно не вызывается метформином [6]. Однако, если метформин используется вместе с инсулином или другими противодиабетическими препаратами, может возникнуть низкий уровень глюкозы в крови. Кроме того, гипогликемия может возникать при повышенных физических нагрузках, употреблении алкоголя или недостаточном потреблении пищи.Некоторые из симптомов гипогликемии включают голод, сердцебиение, дрожь, беспокойство, потоотделение, нервозность, раздражительность, капризность, головокружение, головную боль и помутнение зрения. Метформин может ухудшать потребление / всасывание кальция [35], вызывать потерю веса или астению [37]. Метформин вызывает редкие побочные эффекты, в том числе гепатит, кожные реакции, такие как сыпь, зуд или покраснение, снижение абсорбции витамина B12 или лактоацидоз (ЛА), когда его следует немедленно прекратить [23]. Использование метформина в долгосрочной перспективе было связано с дефицитом витамина B12 и анемией, как сообщалось в Программе профилактики диабета (DPP), а также в исследовании результатов DPP (DPPOS) [35].Риски, связанные с дефицитом витамина B12 из-за метформина, были оценены DPPOS. Они обнаружили, что средний уровень гемоглобина и гематокрита был немного ниже у пациентов, получавших метформин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [35]. Около 30% людей, принимающих метформин, испытывают дефицит витамина B-12 в долгосрочной перспективе [38]. Поэтому необходимо периодически контролировать сывороточные концентрации витамина B12 при длительной терапии у пациентов, принимающих метформин. Метформин использовался в течение многих лет, особенно у пациентов с избыточным весом или ожирением с СД2.У этой категории субъектов может быть трудно контролировать уровень глюкозы в крови с помощью нефармакологических методов. Метформин был первым противодиабетическим препаратом, который снизил количество осложнений, связанных с диабетом, и общую смертность у пациентов с СД2, страдающих избыточным весом или ожирением [39]. Улучшение контроля уровня глюкозы за счет метформина достигается без увеличения веса, потому что метформин нейтрален в весе или имеет эффект снижения веса [11]. Систематический обзор показал, что лечение метформином вызывает потерю веса [13].Однако, как метформин связан с весом, не очень ясно, и поэтому существуют различные причины и объяснения колебаний веса. Одна из причин может быть связана с побочными эффектами препарата, общими симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта, частым расстройством желудка или диареей, которые могут отрицательно повлиять на прием пищи. Другая причина может заключаться в том, что из-за сильного дискомфорта люди уменьшают чувство голода и едят меньше, что приводит к снижению потребления калорий. Однако Федеральное управление по лекарствам (FDA) не одобрило метформин для похудания, и он доступен только по рецепту.

Метформин ассоциирован с редким метаболическим заболеванием, называемым лактоацидозом (ЛА), которое очень опасно, часто со смертельным исходом и опасно для жизни [40,41]. Симптомы LA не очень специфичны, и пациенты могут иметь усталость, вялость, слабость, диарею, рвоту, тошноту, боль в животе, анорексию, посинение или холодную кожу, озноб, мышечные боли, гипотензию, учащенное или затрудненное дыхание, головокружение, гипервентиляцию, тяжелую форму. сонливость, металлический привкус во рту или медленное или нерегулярное сердцебиение [31].Исследования показали, что ЛП возникает из-за значительной гипоперфузии тканей и гипоксии [42,43]. При ЛА концентрация лактата в крови увеличивается (более 45 мг / дл или 5,0 мэкв / л), pH крови снижается (ниже 7,35), а электролиты нарушаются с увеличением разрыва в анионах [13].

Болезнь метформин-ассоциированной ЛА до конца не изучена. Данные свидетельствуют о том, что метформин предотвращает клиренс лактата в печени, останавливая комплекс I дыхательной цепи митохондрий [44].С повышением уровня метформина окислительное фосфорилирование снижается, и аэробный метаболизм превращается в анаэробный метаболизм [45]. Почки обычно выводят метформин, однако метформин может накапливаться при почечной недостаточности. Это приводит к увеличению концентрации метформина и может привести к ЛА [46]. Повышенное производство молочной кислоты также может быть вызвано гемодинамической нестабильностью и / или гипоксией тканей, что может быть связано с тяжелой передозировкой метформина или с какими-либо основными сердечно-сосудистыми или респираторными заболеваниями.ЛА также может быть вызвана недостаточным клиренсом лактата, а не увеличением его производства. При остром метаболическом ацидозе (включающем ЛА и диабетический кетоацидоз) метформин противопоказан [23].

В 1970-х годах в США более ранний бигуанид, известный как фенформин, был исключен из формуляра, поскольку он показал риски, связанные с ЛА [47]. Приблизительно 40–64 случая ЛП были зарегистрированы на 100 000 пациенто-лет, и было обнаружено, что они были связаны с фенформином [4,48].Однако, в отличие от фенформина, метформин наблюдал повышенное окисление глюкозы без каких-либо значительных изменений в продукции лактата натощак в периферических тканях [49]. Более того, в другом исследовании сообщалось, что метформин отличается от фенформина в отношении его молекулярной структуры и фармакокинетики [50]. Более того, было обнаружено, что заболеваемость ЛА очень низкой у пациентов, принимающих метформин, в отличие от фенформина [51]. Метформин был снят с рынка США из-за опасений по поводу ЛА, но был повторно введен в продажу в 1995 г. после того, как было доказано, что он эффективен и безопасен для снижения уровня глюкозы в крови [30].Однако сообщения об истинной частоте индуцированного метформином ЛА противоречивы. Однако у пользователей метформина общая заболеваемость ЛА, по-видимому, различается в разных исследованиях от примерно трех на сто тысяч человеко-лет до десяти на сто тысяч человеко-лет воздействия [41]. Двухлетний обзор 11 800 участников, принимавших метформин, показал, что только у двух участников развился ЛА (частота: девять пациентов на сто тысяч человеко-лет) [13], в то время как другие исследования пришли к выводу, что использование метформина не имело связи с ЛА [ 39,40,51].Исследование, проведенное в Дании, показало, что пациенты, которые были госпитализированы с острой госпитализацией с LA, имели pH менее 7,35 и уровень лактата ≥2,0 ммоль / л, а отношение шансов после корректировки составляло 0,79 с 95% доверительным интервалом 0,54–1,17 [ 40]. В другом исследовании подчеркивалось, что ЛА обычно возникает из-за передозировки наркотиков, обезвоживания, сердечного приступа или инсульта, чрезмерного употребления алкоголя, застойной сердечной недостаточности, серьезных инфекций, недавней операции, рентгена или других механизмов сканирования, которые требуют инъекционного йодсодержащего контрастного препарата и у людей старше 80 лет [31].Метформин имеет противопоказания при различных гипоксических хронических состояниях, которые связаны с ЛП, таких как болезни почек [41,52], болезни печени или легких и болезни сердца [13]. Нарушение функции почек может вызвать накопление метформина. Систематический обзор показал, что уровни лактата не сильно увеличивались у пациентов с ХБП от легкой до умеренной степени, с их расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) 30 мл / мин на 1,73 м ² -60 мл / мин на 1,73 м ² [41]. Однако данные относительно ЛП при ХБП ограничены.Более того, не проводилось рандомизированных контролируемых исследований применения метформина у людей с нарушением функции почек [41]. Таким образом, остается дискуссионным вопрос о том, увеличиваются ли риски развития ЛА из-за лечения метформином у пациентов с СД2 по сравнению с другими видами терапии, снижающими уровень глюкозы. Другие утверждают, что большинство случаев LA наблюдается у пациентов с серьезными заболеваниями, такими как почечная недостаточность, которая может вызывать LA, а не метформин [53,54]. Соблюдение правил безопасности при назначении лекарств может снизить риск развития ЛА, а риски также можно снизить, если принять во внимание меры предосторожности и противопоказания, чтобы избежать накопления метформина или лактата в организме [6].Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о риске ЛА, и следует немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боль в животе, мышечные спазмы, переохлаждение или астения [23]. Крайняя нехватка энергии, мышечная слабость, сильная усталость, медленное сердцебиение, желтая кожа, быстрое / поверхностное дыхание, общее чувство дискомфорта, ощущение холода, игл и игл, болезненный язык, язвы во рту и нарушение зрения — вот некоторые из предупреждающих знаков. [26]. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью или при одновременном применении с метформином других препаратов, которые могут нарушить функцию почек, следует осторожно назначать лечение.Лечение следует прервать, если у пациента наблюдается обезвоживание, и следует избегать приема метформина при состояниях, которые могут вызвать ухудшение функции почек или вызвать гипоксию тканей [23]. При печеночной недостаточности на фоне тканевой гипоксии метформин следует полностью отменить [23].

При СД2 диабетическая нефропатия (ДН) является микрососудистым осложнением [12,55], и накопление метформина из-за почечной недостаточности вызывает опасения. Некоторые пациенты, принимающие метформин, также могут иметь риск повреждения почек.Однако в одном исследовании было обнаружено, что метформин улучшает альбуминурию у пациентов с ДН по сравнению с глибенкламидом [56]. Кроме того, в исследовании на животных было обнаружено, что метформин останавливает потерю подоцитов, вызванную диабетом, предотвращая окислительное повреждение [57]. Однако недавнее исследование показало, что у пациентов, получавших метформин, риск острого повреждения почек не увеличивался при исходной рСКФ по сравнению с пациентами, не принимавшими метформин [58]. Что касается использования метформина, нарушение функции почек является одним из основных противопоказаний.Рекомендации FDA в начале 2016 г. противопоказали использование метформина у мужчин с уровнем креатинина сыворотки 1,5 мг / дл (133 мкмоль / л) или выше и у женщин с уровнем креатинина в сыворотке 1,4 мг / дл (124 мкмоль / л) или выше [7 , 12]. Однако другие утверждали, что креатинин сыворотки сам по себе не позволяет точно измерить функцию почек у пожилых пациентов или у других пациентов, у которых наблюдается снижение мышечной массы, и поэтому необходимо определять рСКФ [7]. Применение метформина следует прекратить при значении рСКФ менее 60 мл / мин [7].Метформин следует назначать с осторожностью, а дозу следует пересматривать при внезапном ухудшении функции почек и у пациентов с риском рСКФ ниже 45 мл / мин / 1,73 м ² [7]. Лечение метформином необходимо прекратить, если рСКФ ниже 30 мл / мин / 1,73 м ² [7,59]. У взрослых со сниженной функцией почек следует избегать приема метформина, если значение рСКФ падает ниже 30 мл / мин / 1,73 м ² [23]. Для пациентов с СД2, принимающих метформин, значение рСКФ более 30 мл / мин / л.73m ² указано в настоящее время [23]. Метформин не следует продолжать у пациентов, которым требуется внутривенное введение йодсодержащего контрастного вещества, или у пациентов, которым необходимо хирургическое вмешательство, до тех пор, пока почечная функция не станет стабильной, с нормальным уровнем креатинина в сыворотке крови и диурезом, без нарушения кровообращения или перегрузки жидкостью [7]. У детей с нарушением функции почек прием метформина следует прекратить, если рСКФ оказывается ниже 30 мл / мин / 1,73 м ² [23]. Однако дозы могут быть скорректированы, и у детей с умеренными нарушениями рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы.Взрослым с нарушениями средней степени тяжести дозу следует уменьшить [23]. Параметры пациента следует контролировать ежегодно. Дважды в год необходимо оценивать функцию почек у пациентов, у которых начинается ухудшение или у которых есть другие факторы риска почечной недостаточности [23].

Пациентам с диагнозом «Хроническая болезнь почек (ХБП)» и «СД2» следует соблюдать осторожность при назначении метформина, поскольку он может снижать функцию почек, и поэтому необходим тщательный мониторинг почечной функции [12].Исследование, проведенное на Тайване, показало, что рСКФ снижалась больше у пациентов с СД2, принимавших метформин не менее 6 месяцев, по сравнению с участниками, которые прекратили прием метформина примерно на сто дней [12]. Ретроспективное когортное исследование показало, что лечение метформином у пациентов с СД2 значительно ухудшало функцию почек у пациентов с СД2 и умеренной ХБП [12]. Однако это исследование имело некоторые ограничения, потому что, во-первых, нельзя было сделать вывод о причинно-следственной связи по результатам, потому что исследователи не включили рандомизацию, так как это не было клиническим испытанием.Во-вторых, все сопутствующие факторы, например, продолжительность СД2 или заболевания печени, не были включены в это одноцентровое исследование. Предыдущее исследование показало, что использование метформина у пациентов с СД2 и ХБП на поздней стадии имело значительную связь с повышенным риском общей смертности по сравнению с участниками, которые имели СД2, но не принимали метформин [60]. Это вызывало беспокойство, поскольку снижение функции почек у пациентов с умеренной ХБП, принимавших метформин, могло увеличивать риск токсических реакций с метформином.Однако в апреле 2016 г. FDA пересмотрело свои предупреждения относительно лечения метформином у пациентов с нарушением функции почек и пересмотрело измерения почечной недостаточности в соответствии с рСКФ [61]. В пересмотренном руководстве указано, что только у пациентов с тяжелой формой ХБП и рСКФ ниже 30 мл / мин / 1,73 м ² использование метформина полностью противопоказано. Следовательно, лечение метформином разрешено у пациентов с умеренной ХБП, у которых значение рСКФ составляет 30-59 мл / мин / л.73m ² [61].

Клинически значимые лекарственные взаимодействия с участием метформина встречаются нечасто [62]. Однако некоторые лекарства могут влиять на действие метформина. Концентрация метформина может увеличиваться, если одновременно вводить циметидин, фуросемид или нифедипин [62]. Дозировка должна быть скорректирована, если пациент принимает фуросемид, преднизолон, эстроген, прогестерон, тестостерон, противозачаточные таблетки или другие лекарства от диабета, и может потребоваться более частая проверка уровня глюкозы в крови [26].Некоторые лекарства, выводимые с секрецией почечных канальцев, такие как морфин, хинин, ранитидин, дигоксин, хинидин, амилорид, прокаинамид, триамтерен, ванкомицин и триметоприм, могут конкурировать с метформином за выведение [62]. Поэтому пациенты, принимающие метформин одновременно с этими препаратами, нуждаются в тщательном наблюдении за какими-либо токсическими реакциями [63].

Было обнаружено, что некоторые препараты, такие как контрастные вещества (йодированные), этанол и иоверсол, серьезно взаимодействуют с метформином, однако все возможные взаимодействия не были включены в этот обзор.Противопоказания включают хроническую сердечную недостаточность, диабетический кетоацидоз (ДКА), гиперчувствительность, метаболический ацидоз с комой или без нее, инфаркт миокарда, аномальный клиренс креатинина из-за шока, сепсиса или тяжелого заболевания почек. Однако, хотя ИМ является важным событием по сравнению с препаратами сульфонилмочевины, при применении метформина он наблюдается реже. Серьезные аллергические реакции на метформин не очень распространены, однако некоторые присутствующие неактивные ингредиенты могут вызывать аллергические реакции [31]. Также возможна анафилаксия — серьезная аллергическая реакция на метформин [26].

Метформин можно применять во время беременности как при уже существующем, так и при гестационном диабете [23]. Во время беременности обычно безопасно принимать метформин отдельно или в сочетании с инсулином. Исследования показали отсутствие или незначительные риски при использовании метформина во время беременности [23]. Однако лечение метформином не следует продолжать у женщин с гестационным диабетом после родов [23]. У женщин с ранее существовавшим диабетом метформин можно применять во время кормления грудью [23].Хотя метформин попадает в грудное молоко, его количество очень мало. Недостаточно данных о метформине с травяными добавками и лечебными средствами. Однако этот обзор не охватывает обширного списка побочных эффектов, которые могут возникать. Кроме того, люди, принимающие метформин, могут или не могут испытывать какие-либо или все из вышеперечисленных побочных эффектов [64].

В заключение, стабилизация уровня глюкозы в крови является конечной целью для лечения диабета, которая может быть достигнута с помощью правильных лекарств, отдельно или в комбинации, наряду со здоровым образом жизни.Метформин является терапией первой линии для лечения СД2 и обычно является безопасным и эффективным методом лечения. Метформин может помочь организму избежать осложнений, связанных с высоким уровнем глюкозы в крови, таких как повреждение почек, диабетическая невропатия или ретинопатия. Он правильно усваивает пищу и восстанавливает способность организма реагировать на инсулин. Возможный повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний существует и, хотя и редко, серьезный побочный эффект LA может возникать из-за того, что метформин может накапливаться в организме. В этом обзоре обсуждаются возможные побочные эффекты метформина, но каждый, принимающий метформин, может испытывать или не испытывать некоторые из них или все из них.У пациентов с СД2 метформин может оказывать неблагоприятное воздействие на функцию почек и может развиваться умеренная ХБП. Метформин следует применять с осторожностью у пациентов с травмами, лихорадкой, застойной сердечной недостаточностью, хирургическим вмешательством, почечной или печеночной недостаточностью или у пожилых людей, а лечение метформином следует прекратить перед любым типом хирургического вмешательства.

Для этого обзора не было получено грантов от каких-либо финансирующих агентств в каком-либо секторе.

Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование

Tabatabaei et al

/ DARU 2007 15 (2) 113-117 114

Критерии включения

Диабет 2 типа, пациенты были 30-80 лет,

с FBS = 125-250 мг / дл, BS2hpp <200 мг / дл,

цератинин сыворотки <1.4 мг / дл, ТГ <400 мг / дл,

ЛПНП <130 мг / дл или ЛПВП> 35 мг / дл. Кандидаты

с аномальными липидными профилями, которые находились в пределах

лечения антигиперлипидемическими агентами, должны были получить

стабильных доз противолипидных агентов в течение

исследования.

Критерии исключения

Хронические или острые алкогольные пациенты, зависимость от

любого вида лекарств, любая история сосудистых заболеваний

и сердечные заболевания, класс III или IV CHF, острый или

текущий ИМ, тест на печеночную недостаточность (подробнее чем 3

раз от нормального уровня), цератинин сыворотки ≥1.5 мг

/ дл у мужчин или ≥1,4 мг / дл у женщин, беременность,

прогрессирующие заболевания легких, кандидат на проведение рентгенографии

с контрастным веществом.

После получения письменного информированного согласия пациенты

были оценены для следующих клинических тестов Para

, в том числе: HbA1C, FBS, BS2hpp, липидные профили,

AST, ALT, Cr, SGPT, SGOT и вес на

средних стандартной меры. Дозировка глибенкламида

была постоянной во время исследования.

В соответствии с методом исследования и рандомизированной таблицей чисел

пациентам давали 500 мг метформина Aria

или Merck аналогичной формы и упаковку

с кодами, которые были неизвестны как пациентам

, так и исследователям. Начальная доза составляла 500 мг /

BD.

Через 2 недели пациенты были повторно оценены на предмет FBS

и побочных эффектов. Об этой оценке сообщалось

каждые 2 недели. Дозировка метформина увеличивалась с

до

каждые 2 недели до максимальной 2500 мг, пока уровень сахара в крови

не снизился до менее чем 120 мг / дл на

метформина с начальным кодом.В случае, когда

FBS достигло 120 мг / дл или менее, пациенты находились под наблюдением

каждый месяц во время исследования на FBS,

BSh3pp, HbA1C, липидные профили, AST, ALT,

SGPT, SGOT, вес, ИМТ. , побочные эффекты, и

удовлетворение от медицины.

Лабораторные методы

Все анализы проводились в гормональной лаборатории

Исследовательского центра эндокринологии и метаболизма

больницы Шариати. HbA1C измерялся прибором

Drew-DS5.Оценка биохимических тестов

проводилась с помощью автоанализатора (Parsazmoon Co,

Иран, комплект) и ферментативным методом.

Протокол исследования был одобрен комитетом по медицинской этике

Тегеранского медицинского университета

Sciences.

Статистические методы

Статистическими тестами были точный критерий Фишера,

Независимый t-критерий, парный t-критерий и хи-квадрат. Значение P

≤ 0,05 считалось значимым.

РЕЗУЛЬТАТЫ

После рандомизации образцов с помощью двойного слепого метода

29 пациентов получали генерик

, а другие получали метформин

(500 мг / BD).

Результаты следующие:

После рандомизации выборок демографические

характеристик пациентов имели одинаковое распределение в

возрасте, поле, профессии, уровне образования, семье

истории диабета, ежедневном приеме глибенкламида и

курение.

Средний возраст пациентов в группе, получавшей

дженерик метформина,

составлял 55 ± 10 (среднее ± стандартное отклонение), а

в группе, получавшей препарат группы, составлял 52 ± 6

лет, и оба с нормальным распределением

(p = 0,140).

Распределение частот по полу в обеих группах было

одинаково; (р = 0,427).

Диабет был диагностирован в течение 7 ± 6 лет

в группе, получавшей дженерик, и

в группе, которая получала брендовый продукт с 7 ± 4

лет с равным распределением (p = 0.769).

Результаты лабораторных исследований после контроля уровня сахара в крови,

антропометрические и биохимические тесты

показаны в таблицах 1 и 2.

Не было значительных различий в крови

сахара, липидов сыворотки и ИМТ в обеих группах

(Таблица- 3).

Среди 60 пациентов у 15 (25%) развился дискомфорт GI

(8 в группе генериков и 7 в группе брендов), 11

пациентов (18,3%) имели гипогликемию (4 в группе генериков

и 7 в группе брендов), 27 пациентов (45%) имели

как побочных эффекта (14 в группе дженериков и 13 в группе брендов

) и, наконец, 7 пациентов (11.7%)

не проявлял каких-либо побочных эффектов (3 в группе дженериков и 4 в группе брендов

) (Таблица 4).

Удовлетворенность пациентов дженериком и брендом

Метформин была хорошей (79%) или отличной (90%),

соответственно (p = 0,469).

ОБСУЖДЕНИЕ

Комбинированная терапия глибенкламидом и

метформином (в обеих группах) привела к нормальному FBS

,

и BSh3pp, HbA1C и липидному профилю без значимых статистических различий

.