Де нол и амоксициллин: Схемы современной эрадикационной терапии и их клиническая оценка

Содержание

Лечение заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori | #07/10

Необходимость установления единого подхода к диагностике и терапии инфекции Helicobacter pylori (HP-инфекции), основанного на опыте лучших европейских исследователей, привела к созыву в г. Маастрихт (Нидерланды) в феврале 1996 г. конференции, организованной Европейской группой по изучению H. pylori. На конференции был обсужден и принят документ под названием «Current European Concepts in the Management of Helicobacter pylori Infection — The Maastricht Consensus Report» (Маастрихт-1). В этом первом соглашении были установлены основные показания к эрадикации и рекомендованы оптимальные схемы лечения. Второй Консенсус (Маастрихт-2) был принят в 2000 г., показания были подразделены на обязательные и целесообразные (табл. 1А и табл.1Б).

В 2005 г. во Флоренции был принят последний, третий Консенсус (Маастрихт-3) по ведению HP-инфекции. Целью его была выработка глобального подхода и анализ ключевых вопросов, в частности, показаний к эрадикации, стратегии и тактики ведения пациентов. Учитывая высокий уровень доказательности необходимости эрадикации Н. pylori в первой группе показаний (обязательных), принятых Консенсусом Маастрихт-2, они не подвергались повторному пересмотру. При выработке последнего Консенсуса Маастрихт-3 участники вернулись к обсуждению и принятию только тех показаний, которые значились как целесообразные (ГЭРБ, функциональная диспепсия, прием НПВС). На основании анализа последних научных данных была признана необходимость проведения эрадикации Н. pilory при функциональной диспепсии, поскольку морфологически при наличии НР-инфекции практически в 100% обнаруживается хронический гастрит, который является прогрессирующим заболеванием с определенным риском последующего язвообразования и малигнизации.

Проведенные рандомизированные исследования показали, что после эрадикации Н. pylori улучшение состояния больных наблюдается в 50%, а полное исчезновение симптомов — у 30%.

В то же время при персистировании инфекции улучшение отмечается лишь у 38%, а исчезновение — у 18% [1]. Показания к эрадикации Н. pylori при ГЭРБ были обоснованы тем, что НР-инфекция сопровождается гиперхлоргидрией у большинства пациентов, а после эрадикации секреторная функция нормализуется. Эрадикация Н. pylori не повышает риск развития ГЭРБ в сравнении с терапией ингибиторами протонной помпы (ИПП). Напротив, монотерапия ИПП, снижая желудочную секрецию, способствует распространению Н. pylori и заселению им тела желудка, что сопровождается развитием фундального гастрита с более высоким риском атрофии. Целесообразность эрадикации Н. pylori при необходимости приема НПВС была аргументирована повышением риска язвообразования при сочетании двух ульцерогенных факторов (Н. pylori и НПВС). Так, по данным C. O’Morein [2], эрозивно-язвенное поражение гастродуоденальной зоны при наличии этих двух факторов выявляются у 55% больных, при отмене НПВС уменьшаются в два раза, а при эрадикации Н. pylori — в пять раз. Таким образом, повторный пересмотр целесообразных рекомендаций подтвердил необходимость проведения эрадикации Н. pylori при функциональной диспепсии, ГЭРБ и приеме НПВС.

Консенсус Маастрихт-3 впервые включил показания к эрадикации Н. pylori при двух внежелудочных состояниях: железодефицитной анемии (ЖДА) и идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП). Роль Н. pylori в развитии ЖДА была доказана на основании выявления дефицита железа вследствие потребления его микроорганизмом, а также восстановлением показателей после эрадикации Н. pylori. Целесообразность эрадикационной терапии при ИТП была доказана снижением уровня антитромбоцитарных антител у больных после эрадикации Н. pylori.

Таким образом, в соответствии с рекомендациями Консенсуса Маастрихт-3, показаниями к эрадикации Н. pylori являются:

  1. Язвенная болезнь желудка и (или) двенадцатиперстной кишки (независимо от стадии.

  2. MALT-ома.

  3. Атрофический гастрит.

  4. Состояния после резекции по поводу рака желудка.

  5. Близкие родственники больных раком желудка.

  6. Функциональная диспепсия. ГЭРБ.

  7. Длительный прием НПВС8. ЖДА неясного генеза.

  8. ИТП.

Педиатрические аспекты инфекции Н. pylori впервые обсуждались в 1997 г. в г. Эшторил (Португалия) по инициативе Европейской группы по изучению Н. pylori, затем обсуждение было продолжено на состоявшихся в Будапеште второй (1998 г.) и в Хельсинки третьей (1999 г.) встречах педиатров-экспертов [3, 4]. Итогом работы явилось формирование рабочего алгоритма обследования и лечения детей, включающего следующие этапы:

  1. Выявление Н. pylori с помощью неинвазивного метода (желательно, дыхательного теста) у ребенка с жалобами на боли в животе (в сочетании с другими жалобами или без них) в течение более двух недель.

  2. Проведение эрадикационной терапии.

  3. При отсутствии эффекта проведение обследования Н. pylori-позитивных больных с применением эзофагогастродуоденоскопии.

  4. Проведение повторной эрадикации Н. pylori при обнаружении язвенного дефекта (по другой схеме в соответствии с чувствительностью).

  5. Проведение лечения при обнаружении гастродуоденита (тактику терапии определяет врач в соответствии с чувствительностью).

  6. Проведение исследования на присутствие Н. pylori с помощью неинвазивного метода (желательно, дыхательного теста) через две недели и шесть месяцев после окончания терапии.

Принятые в Риме в 1999 г. рекомендации ESPGHAN по ведению инфекции Н. pylori предусматривают простой алгоритм показаний к эрадикации:

  1. Дети должны обследоваться на Н. pylori, когда симптоматика наводит на мысль об органическом заболевании, а выраженность симптомов оправдывает риск терапии.

  2. Если Н. pylori обнаружен при эндоскопии, лечение должно быть назначено.

Педиатрические аспекты инфекции Н. pylori обсуждались и при принятии Консенсуса Маастрихт-3, в частности, были подчеркнуты следующие положения:

  • У детей нельзя ограничиваться только язвенной болезнью как показанием к эрадикации.

  • При несвоевременном лечении Н. pylori у детей высок риск развития атрофии слизистой оболочки желудка, что повышает потенциальный риск развития рака.

  • ЖДА у детей, не связанная с язвой, после полного обследования может быть показанием к эрадикации Н. pylori.

Важные требования к эрадикационной терапии HР-инфекции были опубликованы в «Рекомендациях по диагностике и лечению инфекции Н. pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки» Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российской группы по изучению Н. pylori [5]:

  • достигать в контролируемых исследованиях уничтожения Н. pylori как минимум в 80% случаев при продолжительности курса не более 7–14 дней;

  • вызывать не более 5% побочных эффектов, требующих вынужденной отмены терапии врачом или прекращения пациентом приема лекарств по схеме, рекомендованной врачом.

В отличие от других микроорганизмов Н. pylori in vitro чувствителен к большинству антимикробных препаратов. Еще в 1988 г. в исследованиях McNulty C. A. M. и Dent J. C. [6] показали его чувствительность к 21 антибактериальному агенту.

Н. pylori чувствителен к подавляющему большинству антибиотиков пенициллинового ряда и большинству цефалоспоринов (цефуроксиму, цефокситину, цефалексину), причем их минимальная подавляющая концентрация для 90% бактерий (МПК-90) не превышает 0,5 мг/л. Макролиды и фторхинолоны in vitro также проявляют достаточно высокую активность в отношении Н. pylori, их МПК-90 ниже 0,5 мг/л. Весьма эффективны и антибиотики других групп (нитрофураны, гентамицин, тетрациклин, рифампицин). Метронидазол обладает активностью средней степени. Н. pylori устойчив к ванкомицину, цефсулодину, триметоприму и сульфаниламидам, поэтому эти антибактериальные средства используют при его культивировании для подавления конкурентной флоры. Среди противоязвенных средств ни одно не обладает существенной активностью против H. pylori in vitro, кроме солей висмута: трикалия дицитрата (Де-нола), субсалицилата, субгаллата.

Несмотря на активность in vitro, при назначении in vivo вышеперечисленные антибактериальные препараты отнюдь не отличаются столь же высокой эффективностью. Одной из причин этого является снижение их активности в кислой среде желудка. Исследования, проведенные МсNulty C. A. M. [7], показали, что активность пенициллина и ампициллина в условиях кислой среды снижается более чем в 10 раз, цефалексина — в 16 раз, ципрофлоксацина — в 10 раз, а эритромицина — более чем в 100 раз. Макролиды последнего поколения (кларитромицин, Вильпрафен® Солютаб), в отличие от эритромицина, гораздо более устойчивы в кислой среде [8]. Незначительное изменение активности наблюдается у тетрациклина и фуразолидона. Активность же метронидазола и Де-нола не изменяется при кислых значениях рН [9], поэтому они успешно применяются в лечении НР-инфекции.

Другой причиной снижения эффективности антибактериальных препаратов in vivo является неспособность некоторых их них накапливаться в слизи, покрывающей желудочный эпителий. Неионизированные молекулы эритромицина и ципрофлоксацина из слизистой оболочки быстро диффундируют в просвет желудка. При меньших значениях рН возможен их переход в ионизированную форму и задержка в слизистом слое, но снижение рН само по себе приводит к их почти полному разрушению. Поэтому эритромицин практически не эффективен при лечении НР-инфекции. В отличие от эритромицина, кларитромицин и рокситромицин отличаются хорошим проникновением в ткани и слизистый слой [10]. Ципрофлоксацин и другие фторхинолоны не применяются в терапии Н. pylori еще и потому, что при их назначении очень быстро формируются резистентные штаммы ко всей группе хиноловых препаратов [11].

Амоксициллин (Флемоксин Солютаб®) — один из наиболее эффективных антибиотиков, применяемых при лечении Н. pylori-ассоциированных заболеваний. Препарат относится к группе бета-лактамных антибиотиков, подгруппе аминопенициллинов. При низких значениях рН амоксициллин сохраняет высокую активность. Максимальную активность проявляет при нейтральных значениях рН [12]. Является амфотерным соединением и при рН 3–6 проникает в ткани несколько хуже, тогда как в слизь, которая на 90% состоит из воды, способен проникать в большей степени [13], что позволяет добиться высокой его концентрации в слизистой желудка (вплоть до собственной пластинки слизистой оболочки) и в желудочном содержимом.

Солютаб — это особая технология производства препарата, при которой каждая таблетка состоит из отдельных микросфер, заключенных в наполнитель. Под воздействием любой жидкости таблетка начинает распадаться на микросферы, которая становится проницаемой только при воздействии бикарбонатов в кишечнике. Таким образом, действующее вещество высвобождается в зоне максимального всасывания. Это в свою очередь обеспечивает более равномерное и максимально полное всасывание активных компонентов препаратов, произведенных по указанной технологии, по сравнению с аналогами. Форма Солютаб также обеспечивает минимальную остаточную концентрацию действующего вещества в кишечнике, что гарантирует как предсказуемую эффективность, так и благоприятный профиль безопасности вследствие минимального влияния препарата на микрофлору кишечника и минимального раздражающего действия.

Таблетки Солютаб можно как проглотить целиком, так и растворить в воде с образованием сиропа или суспензии с приятным вкусом, который с удовольствием пьют как дети, так и взрослые.

Механизм воздействия амоксициллина на Н. pylori заключается в ингибировании процессов синтеза в мембране бактериальной клетки пенициллин-связывающих белков (ПСБ) — ферментов, осуществляющих завершающие стадии биосинтеза основного компонента клеточной стенки микроорганизма — пептидогликана [14]. Это приводит к нарушению синтеза клеточных оболочек и лишает микробную клетку способности противостоять осмотическому градиенту, в результате чего стенки набухают и разрушаются. Таким образом, амоксициллин оказывает бактерицидное действие, тогда как подавляющее большинство других бета-лактамов являются бактериостатиками. Данное обстоятельство объясняет нецелесообразность применения для лечения Н. pylori других антибиотиков данной группы (в том числе и родственного ампициллина).

Побочными эффектами, характерными для амоксициллина, являются: диарея, аллергическая реакция и псевдомембранозный колит. При проведении антихеликобактерной терапии детям рекомендуется суточная доза 60 мг/кг в сутки дважды в день во время или после еды. При приеме амоксициллина до еды его местное антибактериальное действие усиливается.

Н. pylori весьма чувствителен к тетрациклину, который ингибирует бактериальный синтез белка и подобно амоксициллину проявляет интралюминальную активность, причем даже при низких значениях рН [15]. В литературе нет сообщений о резистентности Н. pylori к тетрациклину, но этот препарат дает довольно большое количество побочных реакций: гепатотоксическое действие, тошноту, а также стойкое повреждение растущих зубов, вследствие чего не рекомендуется для использования в педиатрической практике.

Эффективность другой группы антибиотиков — макролидов в отношении Н. pylori была доказана во многих исследованиях [16]. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо. Все они обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, накапливаясь в клетках организма (в том числе и в полиморфно-ядерных лейкоцитах) и влияя на миграцию нейтрофилов, окислительные реакции в фагоцитах и продукцию многих цитокинов. Механизм действия макролидов состоит в торможении синтеза белка в микробных клетках при их размножении путем связывания с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальной 50S-субъединицы. Это приводит к торможению реакции транслокации и транспептидации и нарушению процесса формирования и наращивания (элонгации) пептидной цепи. Обладают преимущественно бактериостатическим действием. Поскольку макролиды являются слабыми основаниями, их активность возрастает при рН 5,5–8,5.

Наиболее активным в отношении Н. pylori является кларитромицин. В отличие от других макролидов, которые в кислой среде подвергаются усиленному гидролизу, кларитромицин устойчив в кислоте желудочного сока. По данным Miki и соавторов (2003) [17], монотерапия кларитромицином приводит к уничтожению Н. pylori в 54% случаев, а согласно исследованиям Gisbert — в 15% случаев, что, тем не менее, является впечатляющим результатом.

Другие представители макролидов, в частности, джозамицин и рокситромицин мало уступают кларитромицину в клинической эффективности, но в меньшей степени вступают во взаимодействие с другими лекарственными препаратами, реже вызывают побочные эффекты и поэтому могут являться альтернативой кларитромицину [18].

Одним из основных препаратов, входящих в схемы антихеликобактерной терапии, является трикалия дицитрат висмута (ТДВ, Де-нол). При рН менее 5 ТДВ образует преципитаты в виде двух солей висмута — оксихлорида и цитрата, оптимум рН составляет 3,5 [19]. В области дна язвы препарат создает защитную пленку, образуя агрегаты с белками плазмы [20]. Он также способен образовывать кристаллы различной формы в зависимости от рН среды, которые, в частности, могут адгезироваться в местах некроза эпителиальных клеток [21].

ТДВ оказывает влияние на плотность и проницаемость слоя желудочной слизи, образуя комплекс висмут–протеогликан и замедляя диффузию Н+, но не влияя на диффузию других ионов [22]. ТДВ обладает также антипепсиновой активностью — вероятно, за счет связывания пепсина [23], а при кислых значениях рН способен связывать желчные кислоты [24]. ТДВ достоверно увеличивает секрецию простагландинов [25] и бикарбонатов [26] в желудке и двенадцатиперстной кишке.

Одним из основных свойств ТДВ является его бактерицидное действие на Н. pylori. Оно незначительно превосходит аналогичное действие других солей висмута in vitro, но многократно — in vivo. Это объясняется наибольшей растворимостью ТДВ в желудочном соке и слизи в самом широком диапазоне рН, что позволяет препарату легко проникать в слизистый слой и желудочные ямки. ТДВ препятствует адгезии Н. pylori к желудочному эпителию, приводит к повреждению и фрагментации мембраны бактериальной клетки, вакуолизации ее [27]. Он ингибирует ферменты Н. pylori: уреазу, каталазу, фосфолипазу и его протеолитическую активность [28]. В результате всего комплекса воздействий ТДВ наступает лизис бактериальной клетки в непосредственной близости от эпителия желудка. Очень важно, что препарат способен воздействовать как на вегетативные, так и на кокковые формы Н. pylori. Несмотря на различные механизмы действия, он обладает синергизмом с антибиотиками, поэтому может быть эффективно использован в сочетании с ними. К препарату не развивается резистентность. Более того, согласно данным Williamson R., Pipkin G. A. [29], ТДВ предотвращает развитие первичной и вторичной резистентности к антибиотикам.

Многочисленные исследования оценки эффективности терапии Де-нолом НР-инфекции показали, что после курса монотерапии у большинства больных удается добиться подавления инфекции и стойкого клинического улучшения [30], однако в дальнейшем восстанавливается прежняя степень обсемененности слизистой оболочки. То есть Де-нол в качестве монотерапии не в состоянии стойко подавить Н. pylori, поэтому используется комбинированная терапия. ТДВ, а также некоторые другие соли висмута: субсалицилат и, реже, субгаллат, в сочетании с антибиотиками широко используются в комплексной терапии НР-инфекции [31].

Хотя действие этих препаратов реализуется местно, все же незначительные концентрации висмута обнаруживаются в крови и моче в процессе лечения и достигают стабильных значений спустя четыре недели от его начала [32]. В экспериментах на животных было показано, что высокие дозы висмута могут вызвать побочные реакции со стороны ЦНС (т. н. «висмутовая энцефалопатия»). Пороговыми концентрациями висмута в крови у человека считаются 50–100 мг/л, однако в реальных условиях при назначении обычных доз Де-нола (8 мг/кг у детей, 480 мг/сут у взрослых) такие концентрации никогда не регистрируются и никаких побочных реакций со стороны ЦНС не возникает [33]. Исследование П. Л. Щербакова [34], проведенное у детей, показало, что на фоне стандартной антихеликобактерной терапии, включавшей обычные дозы Де-нола, концентрация висмута в крови у детей не превышала 55 мг/л, что соответствует нижней границе нормы пороговых значений и 10-кратно ниже концентраций, наблюдаемых при висмутовой энцефалопатии.

То есть Де-нол является безопасным и эффективным антихеликобактерным препаратом и может быть без опасений назначен детям. Однако, поскольку висмут медленно выводится из организма, его не рекомендуют назначать пациентам с почечной недостаточностью [35]. Кроме вышеописанных, из побочных действий препаратов висмута обычно наблюдается почернение стула вследствие образования в кишечнике сульфида висмута, в литературе имеется несколько сообщений о возникновении диареи, описаны редкие случаи аллергии на препарат в виде кожных сыпей [36]. В желудке препарат может связываться с пищей и антацидными препаратами, терапевтическое его действие в этом случае становится невозможным. Поэтому препарат рекомендуют принимать за 30 мин до еды и на ночь, не ранее чем через 2 часа после последнего приема пищи, и не сочетают с приемом антацидов. В детской практике рекомендуется назначать Де-нол детям старше 5 лет в дозе 8 мг/кг/с в 2 приема за 30 мин до еды.

В соответствии с рекомендациями ESPGHAN и NASPGHAN (2000 г. ), оптимальными схемами для эрадикационной терапии хеликобактериоза являются следующие [37]:

1 линия:

  1. ИПП + амоксициллин + кларитромицин.

  2. ИПП + амоксициллин + метронидазол.

  3. ИПП + кларитромицин + метронидазол.

2 линия:

  1. КСВ + ИПП + амоксициллин + метронидазол (тетрациклин после 12 лет).

В соответствии с рекомендациями ESPGHAN и NASPGHAN [77], оптимальными дозами препаратов, входящих в стандартные схемы, являются следующие: омепразол — 1 мг/кг до 20 мг 2 раза, амоксициллин 50 мг/кг до 1 г 2 раза, кларитромицин, джозамицин, рокситромицин 15 мг/кг до 500 мг 2 раза, метронидазол 20 мг/кг до 500 мг 2 раза, тетрациклин (с 12 лет) 50 мг/кг до 1 г 2 раза, трикалия дицитрат висмута (КСВ) 120 мг 3–4 раза.

В соответствии с этими рекомендациями и Консенсусом Маастрихт-2, в качестве 7-дневных схем эрадикации первой линии рекомендована схема, включающая ИПП, кларитромицин (джозамицин или другой представитель макролидов) и амоксициллин (ИКА), и в меньшей степени — схема, в которой вместо амоксициллина применяется метронидазол (ИКМ) [38]. Поскольку компоненты первой схемы были наиболее удачно сбалансированы по эффективности и минимальны по побочным действиям, она получила название «стандартной тройной терапии». Уровень эрадикации при использовании этой комбинации препаратов составил 78–91% [39]. По результатам G. M. Buzas, J. Jozan (2004) [40] эффективность схемы, включающей кларитромицин и амоксициллин, составила 79,6%, кларитромицин и нитроимидазол — 84,1%, амоксициллин с нитроимидазолом — 72,5%. В аналогичном исследовании, проведенном в Южной Корее и включавшем 352 пациента с дуоденальной язвой и неязвенной диспепсией, сравнивали комбинацию омепразола (20 мг 2 раза в сутки), кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллина (1,0 г 2 раза в сутки) или тинидазола (500 мг 2 раза в сутки), эффективность оказалась одинаковой (65,7% и 64,8%) [41]. К важному выводу о целесообразности включения в режим эрадикации кларитромицина пришли исследователи, которые сравнивали комбинацию лансопразола (30 г 2 раза в сутки), амоксициллина (1,0 г 2 раза в сутки) и метронидазола (400 мг 3 раза в сутки) с режимом, включавшим лансопразол и амоксициллин в той же дозе, но с заменой метронидазола на кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки). Эффективность последнего варианта оказалась значительно более высокой (91% и 78%) [42].

В 1999–2002 гг. в Европе было проведено проспективное мультицентровое исследование, включавшее 16 педиатрических центров в 14 странах. Всего было обследовано 1233 пациента, 41% которых были родом из Африки и Ближнего Востока. Исследовалась как первичная (до лечения), так и вторичная (при неудачном лечении) резистентность. Первичная резистентность к кларитромицину была выявлена у 20% детей, вторичная — у 42%. Первичная резистентность к кларитромицину была достоверно выше у детей до 6 лет, чем у подростков старше 12 лет, и преобладала у жителей Южной Европы по сравнению с Северной. Эти различия легко объяснимы более частым назначением макролидов для лечения внежелудочных (в основном, респираторных) заболеваний у детей раннего возраста и существованием определенных ограничений в назначении препаратов этой группы в североевропейских странах. В Восточной Европе отдельные исследования также показали высокую резистентность к кларитромицину у детей. Так, в Болгарии она составила 12,4%, а в Польше — 23,5% [43].

Основной причиной роста резистентности Н. pylori к кларитромицину является не столько предшествующая неэффективная эрадикационная терапия, сколько широкое использование макролидов при лечении других заболеваний. Поскольку дети чаще получают препараты этой группы, то и распространенность устойчивых штаммов Н. pylori среди них существенно выше, чем у взрослых. Так, исследование, проведенное в японских семьях, показало, что хотя члены одной семьи обычно заражены идентичными штаммами Н. pylori, резистентность к кларитромицину выше у детей [44]. В целом резистентность Н. pylori к кларитромицину возрастает пропорционально его потреблению в данном регионе [45].

В странах Восточной Европы с невысоким уровнем жизни (в том числе и в странах СНГ) первично-резистентные к нитроимидазолу штаммы Н. pylori составляют 20–40%; в России в 1998 году резистентность к метронидазолу составила почти 30%, в Москве — 36% [46]. В странах Западной Европы, по данным Европейского многоцентрового исследования, средний уровень первичной резистентности Н. pylori к метронидазолу составляет 25,6% [47].

В 1997 г. впервые сообщалось о появлении резистентных к амоксициллину штаммов Н. pylori, составивших 1,4–7% в развитых странах [48]. Устойчивость Н. pylori к бета-лактамам определяется модификацией ПСБ микроорганизмов. Описаны модификации (результат мутаций) в ПСБ-1а и ПСБ-4; поскольку гены ПСБ локализованы в бактериальной хромосоме, устойчивость в популяции Н. pylori происходит, вероятно, по клональному типу. Если за период с 1985 по 1996 год в Японии не было выявлено ни одного резистентного штамма, то в 1997 г. их доля составила 1,1%, а в 2003 г. — 1,5% [49].

В 2005 году F. Megraud [50] представил данные о резистентности Н. pylori к антибактериальным препаратам, определившие последующий выбор тех или иных схем эрадикации. Так, показатели резистентности штаммов микроорганизма к метронидазолу находятся в пределах 19–42% в странах Европы и 33–37% — в США, 9–12% — в Японии, 53% — в Бразилии и 77% — в Мексике. В отношении кларитромицина эти показатели составляют в США и Японии около 13%. В европейских странах они колеблются в широких пределах: сравнительно низки в странах Северной (4,4%) и Центральной (8,7%) Европы и, напротив, очень высокие (24%) — в странах Южной Европы. В нашей стране к 2003 г. количество штаммов Н. pylori, резистентных к метронидазолу, достигло 55,5%. Опасной можно назвать тенденцию к росту доли полирезистентных штаммов — 11,1% [50].

Исследование эффективности схемы, рекомендованной в качестве стандартной Консенсусом Маастрихт-3 в Европе (эзомепразол + кларитромицин + метронидазол) в рекомендуемых дозах продолжительностью 10 дней, проведенное нами у 20 детей с Н. pylori-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями, показало низкую эффективность — 14,3%. Столь низкий результат объясняется высоким уровнем резистентности Н. pylori как к кларитромицину, так и к метронидазолу. В связи с полученными неутешительными результатами, мы не можем рекомендовать эту стандартную схему к использованию в России.

С учетом локальных особенностей штаммов Н. pylori, Консенсус Маастрихт-3 внес одну очень важную поправку: если устойчивость Н. pylori к кларитромицину в популяции конкретного региона превышает 15–20%, а к метронидазолу выше 40%, эти антибактериальные препараты не должны применяться в схемах эрадикации.

При высокой эффективности квадротерапии, не является ли целесообразным ее назначение в качестве терапии первой линии, особенно в условиях высокой антибиотикорезистентности? На этот вопрос позволяет ответить метаанализ 102 исследований эрадикации, включающий 398 вариантов и 25 644 пациента, не выявивший преимуществ квадротерапии по сравнению с тройной (эффективность 80,4% и 81,1% соответственно). Аналогичные результаты были получены в североамериканском исследовании, включавшем 275 пациентов. В данном исследовании сравнивали тройную терапию: омепразол (20 мг 2 раза в сутки) + кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) + амоксициллин (1,0 г 2 раза в сутки), с квадротерапией: омепразол (20 мг 2 раза в сутки) + висмута бискальцитрат (120 мг 4 раза в сутки) + метронидазол (375 мг 4 раза в сутки) + тетрациклин (375 мг 4 раза в сутки). Эффективность этих схем оказалась практически одинаковой (83,2% и 87,7% соответственно). Тройные (омепразол + амоксициллин + кларитромицин) и квадротерапия (омепразол + висмут + тетрациклин + метронидазол), используемые в качестве терапии первой линии, оказались эффективными в равной степени (87% vs 86%).

Согласно нашим данным, эффективность тройной терапии с амоксициллином (омепразол + амоксициллин + метронидазол) составляет 73%, а сходной квадротерапии (омепразол + амоксициллин + метронидазол + Де-нол) — 76%. Однако совсем другие результаты были получены при использовании схем с кларитромицином. Эффективность стандартной схемы, рекомендованной Консенсусом Маастрихт-3 (эзомепразол + кларитромицин + метронидазол), составила всего 14,3%, дополнение этой же схемы Де-нолом повысило эффективность до 65%. Полученные нами данные согласуются с результатами европейского исследования, проведенного Williamson R., Pipkin G. A. [32], по мнению которых Де-нол способен преодолевать как первичную, так и вторичную антибиотикорезистентность Н. pylori. Это позволяет рекомендовать Де-нол в схемах эрадикации Н. pylori и делает целесообразным назначение этого препарата уже в ходе первой линии терапии.

В случае неэффективности схем эрадикации первой и второй линии Консенсус Маастрихт-3 предлагает практическому врачу несколько приемлемых вариантов дальнейшей терапии. Поскольку к амоксициллину в процессе его применения не вырабатывается устойчивость штаммов Н. pylori, возможно назначение его высоких доз (0,75 г 4 раза в сутки в течение 14 дней) в комбинации с высокими (4-кратными) дозами ИПП в виде двойной терапии, однако, по нашему мнению, мегадозы этих препаратов могут обернуться значительным увеличением числа побочных реакций. Другим вариантом может быть замена метронидазола в схеме квадротерапии на нитрофураны. Согласно последним российским исследованиям, наиболее приемлемы нифурател (Макмирор 15 мг/кг/сут) или нифуроксазид (Энтерофурил 200 мг 2 раза в день). Альтернативой служит применение комбинации ИПП с амоксициллином и рифабутином (300 мг в сутки) или левофлоксацином (500 мг в сутки). Попытки замены кларитромицина на другие макролидные антибиотики также предпринималась. В исследовании, проведенном в США, сравнивалась эффективность квадротерапии, включающей ИПП (лансопразол), препараты висмута, амоксициллин и кларитромицин/азитромицин. В первом случае частота эрадикации равнялась 84,6%, во втором — 55,5%. То есть по эффективности азитромицин уступает кларитромицину.

Таким образом, в России, в условиях высокой резистентности Н. pylori к кларитромицину и метронидазолу, в качестве эрадикационной терапии первой линии могут быть рекомендованы следующие схемы:

  • ИПП + Де-нол + амоксициллин 10 дней.

  • ИПП + Де-нол 10 дней + амоксициллин (первые 5 дней), джозамицин (последующие 5 дней).

  • ИПП + амоксициллин + нифурател (или нифуроксазид) 10 дней.

Контроль эффективности терапии (достижение эрадикации) следует проводить через 4–6 недель после окончания лечения. Для контроля целесообразно использовать неинвазивные методы, прежде всего, дыхательные (С13-углеродный тест или Хелик-тест). При отрицательном результате теста (эрадикации Н. pylori) дальнейшего лечения не требуется. При положительном результате повторная терапия проводится по другой схеме с использованием других антибиотиков, в частности, может быть назначена классическая схема второй линии — квадротерапия, включающая ИПП + Де-нол + тетрациклин (с 12 лет) + метронидазол. Если при проведении терапии первой линии не использовались нитрофураны, то вместо метронидазола оптимально назначение нифуратела или нифуроксазида.

Эрадикационную терапию как первой, так и второй линии следует дополнять назначением современных пробиотиков. Исследования, проведенные как в России, так и за рубежом, показали повышение эффективности лечения и уменьшение побочных реакций при параллельном назначении пробиотиков. В работе П. Л. Щербакова с соавт. было показано повышение процента эрадикации Н. pylori с 84% при назначении стандартной тройной схемы до 92% при параллельном приеме Линекса. Нами были изучены показатели местного и общего иммунного статуса и результативность стандартной тройной терапии (ИПП + амоксициллин + метронидазол) при параллельном назначении Бифиформа. Исследование показало повышение эффективности лечения с 73% до 84%, уменьшение побочных реакций и дисбиотических отклонений в кале. Лечение пробиотиком сопровождалось повышением уровня секреторного IgA, фагоцитарной активности, а также снижением уровня IgE в крови. В литературе имеются данные об антихеликобактерной эффективности Saccharomyces boulardii и некоторых штаммов лактобацилл На основании этого с целью профилактики хеликобактериоза можно рекомендовать йогурты с лактобациллами определенных штаммов.

Литература

  1. Malferthiener P. Prevention of gastric cancer by Helicobacter pylori eradication // Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection. 13 United European Gastroenterology Week. Copenhagen, 2005.

  2. Perri F., Qasim A., Marras L., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2003. Vol. 8, Suppl. 1. P. 53–60.

  3. Корсунский А. А. Инфекция Helicobacter pylori в педиатрической практике/В сб. «Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии». Под ред. акад. РАМН В. Т. Ивашкина, проф. Ф. Мегро, Т. Л. Лапиной. М., 1999. C. 224–243.

  4. Drumm B., Koletzko S., Oderda G. Helicobacter pylori infection in children: a consensus statement. European Paediatric Task Force on Helicobacter pylori // J Pediatr. Gastroenterol Nutr. 2000. V. 30. № 2. P. 207–213.

  5. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 1998. № 1. С. 105–107.

  6. McNulty C. A. M., Dent J. C. Susceptibility of Campylobacter pylori to twenty-one antimicrobal agents // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.Dis., 1988, v. 7, p. 566–569.

  7. McNulty C. A. M. Bacteriological and pharmacological basis for the treatment of Campylobacter pylori infection. In: Rathbone B. J., Heatley R. V.e ds. Campylobacter pylori and gastroduodenal disease. Blackwell, Oxford, 1989, p. 209–216.

  8. Tejada M., Malizia T., Marchetti F. et al. The Third International Conference of the Macrolides, Azalides and Streptograminis. Lisbon, 1996, Abs., p. 50.

  9. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Современные представления о пилорическом геликобактериозе // Практикующий врач, 1998, № 2 (13), с. 14–17.

  10. Megraund F., Brugmann D., Darmillac V. The Third International Conference of the Macrolides, Azalides and Streptograminis. Lisbon, 1996, Abs., p. 47.

  11. Glupczynski Y. , Burette A. Drug therapy of Helicobacter pylori infection: Problems and pitfalls // Amer. J. Gastroent., 1990, v. 85, p. 1545–1550.

  12. Guggenbichler J. Josamycin, ein Macrolid-Antibioticum mit bemerkenswerten Eigenschaften //Arzneimitterpraxis. 1997. Bd. 27, № 4/5. S. 1061–1064.

  13. Корниенко Е. А., Дмитриенко М. А., Ломакина Е. А. Аммиачный дыхательный тест в диагностике инфекции Нelicobacter pylori // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. № 1. С. 41–43.

  14. Watanabe K., Tanaka A., Imase K. et al. Amoxicillin resistance in Helicobacter pylori: studies from Tokyo, Japan from 1985 to 2003 // Helicobacter. 2005. Vol. 10, № 1. P. 4–11.

  15. Isakov V., Domareva I., Koudryavtseva L., Maev I., Ganskaya Z. Furazolidone-based triple «rescue therapy» vs. quadruple «rescue therapy» for the eradication of Helicobacter pylori resistant to metronidazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. Vol. 16, № 7. P. 1277–1282.

  16. Kawabata H., Habu Y., Tomioka H. et al. Effect of different proton pump inhibitors, differences in CYP2C19 genotype and antibiotic resistance on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by a 1-week regimen of proton pump inhibitor, amoxicillin and clarithromycin // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 17, № 2. P. 259–264.

  17. Miki I., Aoyama N., Sakai T. et al. Impact of clarithromycin resistance and CYP2 C19 genetic polymorphism on treatment efficacy of Helicobacter pylori infection with lansoprazole– or rabeprazole-based triple therapy in Japan // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. Vol. 15, № 1. P. 27–33.

  18. Щербаков П. Л., Вартапетова Е. Е., Филин В. А., Салмова В. С. Алгоритм современной диагностики и лечения хеликобактерной инфекции у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта // Педиатрия. 2003. № 6. С. 86–91.

  19. Heep M. , Kist M., Strobel S. et al. Secondary resistance among 554 isolates of Helicobacter pylori after failure of therapy // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2000. Vol. 19, № 7. P. 538–541.

  20. Моисеев С. В. Джозамицин: отличительные особенности и перспективы применения //Клин. фармакол. и терапия. 2005. № 14 (4). C. 1–4.

  21. Grayson M. L., Eliopoulos G. M., Ferraro M. J., Moellering R. C. Jr. Effect of varying pH on the susceptibility of Campylobacter pylori to antimicrobial agents // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1989. Vol. 8, № 10. P. 888–889.

  22. Lee S. P. A potential mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate: diffusion barrier to hydrochloric aci // Scand. J. Gastroenterol., 1982, v. 17, s. 80, p. 17–21.

  23. Soutar R. L., Coghill S. B. Interaction of tripotassum dicitrato bismuthate with macrophages in the rat and in vitro // Gastroenterology, 1986, v. 91, p. 84–93.

  24. Coghill S. B. Experimental studies using colloidal bismuth subcitrate; possible models of action. In: Proceedings of an international symposium organised under the auspices of the university of Cairo. Pathogenesis and treatment of peptic ulcer disease. Excerpta Medica, Cairo, 1985, p. 7–12.

  25. Tasman-Jones C., Maher C., Thomsen L. et al. Mucosal defences and gastroduodenal disease. Digestion, 1987, v. 37, s. 2, p. 1–7.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.


Обязательные показания

Целесообразные показания


П. Л. Щербаков*, доктор медицинских наук, профессор
В. С. Кашников**, кандидат медицинских наук
Е. А. Корниенко***, доктор медицинских наук, профессор

*Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва
**Ставропольская детская клиническая больница, Ставрополь
***СПбГПМА, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: [email protected] ru.

Эффективность и безопасность тройной антихеликобактерной терапии с добавлением висмута: кларитромицин vs джозамицин uMEDp

Представлены результаты рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности кларитромицина и джозамицина в составе десятидневной тройной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата (ВТД) для эрадикации Helicobacter pylori.

Материал и методы. Пациенты с заболеваниями, ассоциированными с H. pylori, были рандомизированы на две группы: 60 больных первой группы получали омепразол (20 мг 2 раза в день), ВТД (240 мг 2 раза в день), амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) и кларитромицин (500 мг 2 раза в день), 60 пациентов второй группы – омепразол, ВТД и амоксициллин в комбинации с джозамицином (1000 мг 2 раза в день). Наличие H. pylori подтверждено данными быстрого уреазного теста и/или 13С-уреазного дыхательного теста. Эффективность эрадикации оценивалась с помощью 13С-уреазного дыхательного теста.

Результаты. Эффективность антихеликобактерной терапии в первой и второй группах при ITT-анализе составила 70,0 и 75,0% (p = 0,540), при РР-анализе 82,4 и 84,9% (p = 0,752) соответственно. Нежелательные явления на фоне терапии в первой группе наблюдались чаще, чем во второй, – 47,5 против 31,0%.

Заключение. Эффективность схемы с джозамицином была не ниже, чем с кларитромицином,  при меньшей частоте нежелательных явлений и лучшей переносимости.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

Рис. 1. Дизайн исследования

Таблица 2. Эффективность эрадикации инфекции H. pylori у пациентов первой и второй групп

Рис. 2. Нежелательные явления, зарегистрированные у пациентов первой и второй групп

Helicobacter pylori играет ведущую роль в этиопатогенезе ряда распространенных заболеваний. В разных регионах России H. pylori инфицировано от 60 до 90% взрослого населения [1]. Абсолютным показанием к эрадикации H. pylori являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-ома желудка, атрофический гастрит, резекция желудка по поводу рака желудка, а также наличие родственников первой степени родства, больных раком желудка, и желание инфицированного H. pylori пациента после консультации с доктором [2]. Эксперты IV Маастрихтского консенсуса рекомендовали эрадикацию H. pylori больным идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, железодефицитной анемией неустановленной этиологии, при наличии дефицита витамина В12 и необходимости длительного приема ингибиторов протонной помпы [3].

Метаанализы и систематические обзоры демонстрируют, что наиболее часто назначаемая стандартная семидневная тройная схема терапии первой линии не позволяет достигать целевого уровня эффективности [4, 5]. Это связывают с формированием резистентности H. pylori к макролидам вследствие неуспеха ранее проводившегося лечения, а также широкого применения антибиотиков на популяционном уровне [6].

Включение в состав тройной терапии висмута трикалия дицитрата (ВТД) обеспечивает прирост эффективности примерно на 20% [7–9].

Наиболее частыми нежелательными явлениями приема кларитромицина являются горький вкус во рту, тошнота и диарея, потенциально снижающие приверженность, а значит, и эффективность лечения [10]. Поэтому изучается возможность замены макролида кларитромицина макролидом джозамицином, использование которого реже сопровождается развитием нежелательных явлений [11–13].

В Московском клиническом научно-практическом центре проведено рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности кларитромицина и джозамицина в составе десятидневной тройной терапии, включавшей омепразол, амоксициллин и ВТД.

Исследование одобрено решением Локального этического комитета Московского клинического научно-практического центра 8 августа 2013 г.  Материал и методы исследования

В исследовании участвовали 120 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет с заболеваниями, ассоциированными с H. pylori, подписавшие информированное согласие.

Всем больным проведено комплексное клиническое обследование, эзофагогастродуоденоскопия, выявление H. pylori с помощью быстрого уреазного теста и/или 13С-уреазного дыхательного теста. Пациенты были рандомизированы на две группы по 60 человек, сопоставимые по половозрастным характеристикам и нозологиям (табл. 1).

Пациенты первой группы получали омепразол (Ультоп) 20 мг 2 раза в день, ВТД (Де-Нол) 240 мг 2 раза в день, амоксициллин (Флемоксин Солютаб) 1000 мг 2 раза в день и кларитромицин (Клацид) 500 мг 2 раза в день. Больным второй группы назначались омепразол (Ультоп) 20 мг 2 раза в день, ВТД (Де-Нол) 240 мг 2 раза в день, Амоксициллин (Флемоксин Солютаб) 1000 мг 2 раза в день и джозамицин (Вильпрафен Солютаб) 1000 мг 2 раза в день. Длительность терапии в обеих группах составила 10 дней (рис. 1).

В процессе лечения пациенты вели дневники, в которых ежедневно отмечали факт приема препаратов, оценивали выраженность симптомов и фиксировали возможные нежелательные явления. На втором визите (11–12-й день после начала приема препаратов) оценивались клиническая эффективность лечения и возникновение нежелательных явлений. На третьем визите (не ранее чем через 30 дней после завершения приема препаратов) проводили контроль эффективности эрадикации H. pylori с помощью 13С-уреазного дыхательного теста.

Полученные данные были проанализированы с помощью статистического пакета StatSoft Statistica 6.0. Эффективность эрадикации H. pylori оценивали отдельно у всех пациентов, включенных в исследование и рандомизированных в группы (анализ intention-to-treat, ITT), и у пациентов, полностью закончивших лечение по протоколу (анализ per-protocol, PP).

Результаты

Лечение и обследование в соответствии с протоколом полностью завершил 51 пациент первой группы и 53 пациента второй.

При ITT-анализе эффективность антихеликобактерной терапии составила 70,0% в первой и 75,0% во второй группе (p = 0,540). При PP-анализе эрадикация H. pylori была достигнута у 82,4 и 84,9% пациентов первой и второй группы соответственно (p = 0,752) (табл. 2).

Нежелательные явления были зарегистрированы у 28 пациентов (47,5%) первой группы и 18 пациентов (31,0%) второй группы (рис. 2). Возникновение диареи и горечи во рту у больных первой группы отмечалось чаще, чем у пациентов второй, – 35,1 против 17,2% и 15,8 против 6,9% соответственно.

Нежелательные явления явились основанием для досрочного прекращения лечения у 6 (10,0%) пациентов первой группы и у 3 (5,0%) пациентов второй группы.

Обсуждение

Проведенное нами рандомизированное клиническое исследование продемонстрировало сопоставимую эффективность десятидневных схем тройной терапии с добавлением ВТД, включавших как кларитромицин, так и джозамицин. При ITT-анализе эрадикация была достигнута у 70,0% пациентов, принимавших схему с кларитромицином, и у 75,0% пациентов, получавших в составе антихеликобактерной терапии джозамицин (p = 0,540). При PP-анализе антихеликобактерная терапия оказалась успешной в 82,4 и 84,9% случаев соответственно (p = 0,752).

Побочные эффекты терапии, в основном средние и легкие, чаще наблюдались (47,5 против 31,0%) и становились причиной досрочного прекращения лечения (10 против 5%) в первой группе.

В целом полученные результаты согласуются с данными литературы. Так, в недавно опубликованном китайском исследовании эффективность десятидневной тройной терапии с добавлением препарата висмута при ITT-анализе составила 77,4%, при PP-анализе – 87,0%. При этом эффективность лечения у пациентов с кларитромицин-резистентными штаммами H. pylori составила 82,4%, а у больных с кларитромицин-чувствительными штаммами – 94,4% [14]. Эти данные подтверждают возможность преодоления резистентности к макролидам с помощью добавления к схемам эрадикации ВТД.

В другом сравнительном исследовании изучали эффективность 14-дневной модифицированной квадротерапии, включавшей лансопразол, амоксициллин, ВТД и метронидазол или кларитромицин. Отмечалась высокая эффективность терапии в обеих группах: при РР-анализе – 96,9 и 94,9%, при ITT-анализе – 88,9 и 88,8% соответственно. Резистентность к кларитромицину повлияла на эффективность терапии: при наличии HP-чувствительных штаммов уровень эрадикации составил 98,6%, при наличии HP-резистентных штаммов – 76,9% (p = 0,001). Частота нежелательных явлений была выше в группе, получавшей метронидазол [14].

Эффективность десятидневной тройной терапии, включавшей пантопразол, амоксициллин, кларитромицин и висмута субцитрат в качестве терапии второй линии исследовалась в Иране. При ITT-анализе эрадикация наблюдалась у 79,2% пациентов, при PP-анализе – у 88,4%. Нежелательные явления отметили 51,2% больных, наиболее часто беспокоил горький вкус во рту (43,8%) [15]. Однако другими авторами из Ирана, изучавшими сходную четырехкомпонентную комбинацию в составе омепразола, амоксициллина, кларитромицина и висмута субцитрата в качестве терапии первой линии, были получены не такие хорошие результаты: 61,6% – при ITT-анализе и 67,2% – при PP-анализе [16].

Основными причинами снижения эффективности антихеликобактерной терапии являются формирование устойчивости H. pylori к антибиотикам (приобретенная антибиотикорезистентность) и недостаточная приверженность пациентов лечению – несоблюдение доз, режима и длительности приема препаратов [17]. Показано, что при неудаче тройной терапии первой линии вторичная резистентность к кларитромицину возрастает до 66%, фторхинолонам до 21% и метронидазолу до 62% [18].

Антибактериальный эффект макролидов, в том числе кларитромицина, обусловлен блокадой синтеза белка на рибосомальном уровне [19]. В многоцентровом исследовании первичной резистентности H. pylori к антибиотикам в 18 странах Европы, проведенном в 2008–2009 гг., с участием 2204 взрослых пациентов резистентность к кларитромицину составила 17,5%, к левофлоксацину – 14,1%, к метронидазолу – 34,9%. При этом частота выявления резистентности H. pylori к кларитромицину и левофлоксацину в странах Западной/Центральной и Южной Европы была достоверно выше (> 20%), чем в странах Северной Европы (

Сказанное подчеркивает важность назначения схем, устраняющих инфекцию у подавляющего большинства больных. Доступным и эффективным способом оптимизации антихеликобактерной терапии является включение в ее состав ВТД. Ранее нами было показано, что десятидневная стандартная тройная терапия с включением кларитромицина обеспечивает эрадикацию лишь в 73,3%, в то время как добавление к этой комбинации висмута повышает эффективность лечения до 93,3% [11]. Сходные результаты опубликованы И.В. Маевым и соавт., отметившими успешную эрадикацию у 71,8% пациентов, получавших семидневную стандартную тройную терапию, и у 95,2% обследованных, принимавших эзомепразол, кларитромицин, амоксициллин и ВТД [11].

Эффективность схем терапии с джозамицином также определялась включением в нее ВТД: тройная терапия обеспечивала эрадикацию у 70,0% больных, в то время как при добавлении к препаратам тройной схемы ВТД она возрастала до 95,0% [13].

Заключение

Результаты проведенного нами рандомизированного клинического исследования свидетельствуют о достаточно высокой эффективности десятидневной тройной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата. Схема с джозамицином была не менее эффективна, чем с кларитромицином, при меньшей частоте нежелательных явлений и лучшей переносимости.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI | Лапина Т.Л.

В статье подробно обсуждается вопрос эрадикации H. pylori. На основе собственного материала и международного соглашения по лечению инфекции H. pylori даются конкретные рекомендации для практических врачей. Подчеркивается необходимость единого подхода к диагностике и терапии H. pylori.

The paper discusses H.pylori eradication more specifically. Based on her own findings and the International Consensus Committee's recommendations for treating H.pylori infection, the author provides guidelines for the practitioners. The paper underlines the need for applying a uniform approach to the diagnosis and treatment of H.pylori infection.

Т.Л. Лапина – ассистент курса “Функциональная диагностика и фармакотерапия в гастроэнтерологии”, кафедры семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования

ММА им. И.М. Сеченова

T.L.Lapina, Assistant, Course “Functional Diagnosis and Pharmacotherapy in Gastroenterology”, Department of Family Medicine, Faculty of Postgraduate Training I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

С 1983 г., когда впервые был выделен в культуре новый вид микрооганизма – Helicobacter pylori (H. pylori), многочисленными исследованиями доказано его патогенетическое значение (табл. 1). Изучение H. pylori ведется с использованием современнейших научных методов и продвигается вперед огромными шагами. Такое "стремительное" накопление теоретических знаний в данной области, к сожалению, ведет к некоторому отставанию популяризации этой информации среди практических врачей. В итоге это оборачивается ошибками в диагностике, а главное, в выборе лечения инфекции H. pylori. К сожалению, большинство литературных источников, в которых методически правильно описывается практика эрадикационной терапии, т.е. терапии, направленной на уничтожение H. pylori, англоязычны, на русском языке опубликованы пока единичные работы.
   Пожалуй, первый документ, направленный на то, чтобы "сделать легитимной" и унифицировать терапию инфекции H. pylori, был принят в феврале 1994 г. специальной конференцией Национального института здоровья США [1]. На конференции был достигнут консенсус по проблеме "Helicobacter pylori и язвенная болезнь": больных язвенной болезнью с инфекцией H. pylori необходимо лечить антимикробными средствами и при обострении заболевания, и в период ремиссии, причем были рекомендованы определенные схемы терапии.
   Однако уже через 2 года эти рекомендации устарели, так как появились данные о более эффективных комбинациях лекарственных препаратов для эрадикации H. pylori. В нескольких странах Европы независимо друг от друга были разработаны аналогичные документы, но необходимость единого подхода к диагностике и терапии H. pylori, основанного на опыте лучших европейских исследователей, привела к созыву в городе Маастрихт в феврале 1996 г. специальной конференции. Конференция, организованная Европейской группой по изучению H. pylori, собрала ученых-экспертов в этой области, практикующих врачей и представителей Национальных обществ гастроэнтерологов. После серьезного обсуждения были приняты рекомендации по лечению инфекции H. pylori, отвечающие современным требованиям [2]. "Маастрихтский консенсус" является руководством для практикующих врачей европейских стран и дает ответы на вопросы о H. pylori, которые могут возникнуть в их повседневной деятельности и ведении гастроэнтерологических больных.
Таблица 1. H. pylori и патология человека

Патологические состояния

Связь с инфекцией H. Pylori

Хронический гастрит, вызванный инфекцией H. pylori
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
Рак желудка
MALT лимфома
Установлена
Неязвенная диспепсия
Болезнь Менетрие
Ишемическая болезнь сердца Задержка роста детей
Вероятна
Гастроэзофагоеюнальная рефлюксная болезнь
Гастродуоденальные изъязвления, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов
Спорна

   "Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки", разработанные Российской группой по изучению H. pylori, прошли обсуждение на научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения В.Х. Василенко в апреле 1997 г. и на III Национальной гастроэнтерологической неделе в ноябре 1997 г. Они опубликованы в Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии [3] и с помощью Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) распространены по различным регионам России. Рекомендации предельно конкретны и призваны помочь практикующим врачам и организаторам здравоохранения.
Таблица 2. Показания к лечению инфекии H. pylori

 

Показания

Степень научной очевидности

Российская

гастроэнтерологическая

ассоциация
Российская группа

по изучению H. pylori,

апрель 1997 г.

Европейская группа по изучению H. pylori Маастрихт, сентябрь 1996 г.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и в стадии ремиссии Обязательно  
язвенная болезнь безусловная
МАLTома желудка безусловная
гастрит вероятная
после операции резекции жедудка по поводу рака вероятная
Желательно  
функциональная диспепсия возможная
наследственность, отягощенная раком желудка, возможная
долгий прием ингибиторов протонной помпы по поводу гастроэзофагоеюнальной рефлюксной болезни вероятная
терапия нестероидными противовоспали-

тельными средствами

возможная
после операций по поводу язвенной болезни вероятная
желание пациента вероятная
Возможно  
для предотвращения рака желудка возможная
бессимптомные носители возможная
экстраалиментарные заболевания(ишемическая болезнь сердца, задержка роста у детей) возможная

   Принципиальное значение для практики имеет разделение методики диагностики H. pylori до лечения (первичная диагностика – обнаружение инфекции для обоснования назначения лечения) и после проведения эрадикационной терапии (диагностика эрадикации – контроль успешности антибактериальной схемы). Дело в том, что H. pylori обнаруживаются в 100% случаев при хроническом гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Поэтому для того, чтобы начать антихеликобактерную терапию, достаточно подтвердить наличие бактерии одним из доступных методов (естественно, при соблюдении правил выполнения этих методов и надлежащей стерилизации эндоскопической аппаратуры). Эти методы перечислены в "Рекомендациях":
   1. Бактериологический: посев биоптата слизистой оболочки желудка на дифференциально-диагностическую среду.
   2. Морфологические:
   – гистологический "золотой стандарт" диагностики H. pylori: окраска бактерии в гистологических препаратах слизистой оболочки желудка по Гимзе, толуидиновым синим, Вартину – Старри, Генте;
   – цитологический: окраска бактерии в мазках-отпечатках биоптатов слизистой оболочки желудка по Гимзе, Граму.
   3. Дыхательный: определение в выдыхаемом больным воздухе изотопов 14С или 13С, которые выделяются в результате расщепления в желудке больного меченной мочевины под действием уреазы бактерии H. pylori.
   4. Уреазный: определение уреазной активности в биоптате слизистой оболочки желудка путем помещения его в жидкую или гелеобразную среду, содержащую субстрат, буфер и индикатор.
Таблица 3. Тройная терапия на основе препаратов висмута

Препарат висмута

 

Антибактериальные препараты

Коллоидный субцитрат висмута или субсалицилат висмута или галлат висмута по 120 мг 4 раза в день(в пересчете на окись вимута) + Тетрациклин

по 500 мг 4 раза в день

+

Метронидазол
250 мг 4 раза в день
или
тинидазол по 250 мг 4 раза в день

Продолжительность лечения – 7 дней

   В "Рекомендациях" дано определение понятия "эрадикация" – это полное уничтожение бактерии H. pylori (как вегетативной, так и кокковидной форм) в желудке и двенадцатиперстной кишке человека. Эрадикационная терапия – серьезная задача для врача, и не всегда приводит к успеху. Для ведущих научных центров эрадикация H. pylori в 80% случаев является отличным показателем эффективности терапии.

Таблица 4. Соли висмута угнетают H. pylori in vitro

Соль висмута

MIC90, нг/л

Висмута субцитрат

4 – 32

Висмута субсалицилат

64

Ранитидин-висмут-цитрат

16

Висмута субгаллат

32

Висмута субнитрат

> 128

   Применение антибактериальных лекарственных препаратов резко снижает количество H. pylori в гастродуоденальной слизистой оболочке. Поэтому сразу после окончания эрадикационного лечения даже в случае его неудачи H. pylori не обнаруживается. Ложноотрицательные результаты обусловлены тем, что H. pylori может отсутствовать в случайно взятых единичных биоптатах слизистой оболочки или находится там в таких незначительных количествах, которые не воспринимаются диагностическими методами (морфологический, уреазный). С уменьшением количества H. pylori связаны сложности его обнаружения после монотерапии висмут-содержащими препаратами, метронидазолом, любыми антибактериальными препаратами, использованными по другим показаниям (например, аугментин по поводу ангины, фурадонин по поводу цистита и др.).
Таблица 5. Тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы париетальных клеток

Ингибиторы протонной помпы                                  Антибактериальные препараты

Омепразол
по 20 мг 2 раза в день

+

Кларитромицин по 250 мг 2 раза в день

+ метронидазол по 400 мг 3 раза в день

Или

или

пантопразол
по 40 мг 2 раз в день

амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день

+ кларитромицин 500 мг 2 раза в день

Или

или

Лансопразол
по 30 мг 2 раза вдень

Амоксициллин по 500 мг 3 раза в день

+ метронидазол по 400 мг 3 разав день

Продолжительность лечения – 7 дней

Таблица 6. Квадротерапия

Блокаторы протонной помпы

 

Препарат висмута

 

Антибактериальные препараты

Омепразол по 20 мг
2 раза в день

 

Коллоидный субцитрат висмута

 

Тетрациклин по 500 мг 4 раза в день

или

 

Или

 

+

Пантопразол по 40 мг 2 раза в день

 

Субсалицилат висмута

 

Метронидазол по 250 мг 4 раза в день

или

 

или

 

или

Лансопразол
по 30 мг 2 раза день

 

Галлат висмута по 120 мг 4 раза в день

 

Тинидазол
по 250 4 раза в день

Продолжительность лечения – 7 дней

   Важно отметить, что применение любых ингибиторов протонной помпы (омепразола, пантопразола, лансопразола) в силу особенностей адаптации H. pylori к определенным значениям рН приводит к перераспределению H. pylori по слизистой оболочке: бактерии элиминируются из антрального отдела и в большем количестве обнаруживаются в теле желудка. Считается, что мощная антисекреторная терапия приводит и к уменьшению общего количества бактерий H. pylori. Таким образом, если проводить исследование на H. pylori во время или сразу после курса терапии ингибиторами протонной помпы не исключен ложноотрицательный результат, особенно если ограничиться биоптатами из антрального отдела [4]. Известен факт ложноотрицательной диагностики H. pylori после лечения омепразолом и с помощью дыхательного теста, для которого не требуется биопсия.
Таблица 7. Терапия на основе ранитидин-висмут-цитрата

Ранитидин-висмут-цитрат
400 мг 2 раза в день

Ранитидин-висмут-цитрат
по 400 мг 2 раза в день

Ранитидин-висмут-цитрат
по 400 мг 2 раза в день

+

+

+

тетрациклин
по 500 мг 4 раза в день

кларитромицин
по 500 мг 2 раза в день

Кларитромицин
250 мг 2 раза в день

+

 

+

Метронидазол
по 250 мг 4 раза в день

 

метронидазол
по 500 мг 2 раза в день

14 дней

14 дней

7 дней

Таблица 8. Принципы терапии инфекции H. pylori

  • Использование многокомпонентных схем лечения
   – тройная терапия
   – квадротерапия
   • Строгое соблюдение выбранной схемы лечения
   – определенные лекарственные препараты
   – определенные дозы
   – определенная продолжительность терапии
   • Учет синергизма лекарственных препаратов

   Поэтому контроль успешности проведения антибактериального лечения требует особого подхода. Правила диагностики эрадикации по "Рекомендациям" следующие:
   1. Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4 – 6 недель после окончания курса антихеликобактерной терапии, либо лечения любыми антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний.
   2. Диагностика эрадикации осуществляется, как минимум, двумя из указанных диагностических методов, причем при использовании методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование 2 биоптатов из тела желудка и 1 биоптата из антрального отдела.
   3. Цитологический метод для установления эрадикации неприменим.
   Особое место в диагностике инфекции H. pylori имеют иммуноферментный анализ и экспресс-тесты на основе иммунопреципитации, которые позволяют обнаруживать в сыворотке крови или в капиллярной крови пациентов антитела к H. pylori. Эти методы могут быть использованы в качестве скрининговых или в случае установленной болезни для первичной диагностики инфекции H. pylori. Понятно, что для обнаружения H. pylori после лечения серологические методы неприменимы, так как даже после эрадикации бактерии антихеликобактерные антитела продолжают циркулировать в крови.
   "Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки" устанавливают в качестве показания к эрадикационному лечению только язвенную болезнь как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии. Значение H. pylori в патологии человека значительно шире, хотя результаты эрадикационной терапии действительно лучше изучены при этом заболевании. Маастрихтские рекомендации охватывают гораздо более широкий круг показаний для антихеликобактерного лечения, причем указывают степень важности проведения такого лечения и его научную обоснованность (табл. 2). Вероятно, по мере накопления новой информации показания к эрадикационной терапии в Российских рекомендациях будут расширены.
   Особенности терапии инфекции H. pylori нашли свое отражение в определенных принципах лечения, которые сформулированы в "Рекомендациях" следующим образом:
   Основой лечения является использование комбинированной (трехкомпонентной) терапии:
   • способной уничтожать бактерию H. pylori, как минимум, в 80% случаев;
   • не вызывающей вынужденной отмены терапии врачом, вследствие побочных эффектов (допустимо менее чем в 5% случаев) или прекращения пациентом приема лекарств по схеме, рекомендованной врачом;
   • эффективной при продолжительности курса не более 7 – 14 дней.
   Действительно, наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии являются трехкомпонентными. К сожалению, лечение с помощью двух лекарственных препаратов оказывается недостаточным для того, чтобы уничтожить H. pylori как минимум у 80% пролеченных пациентов. Давно не используется в клинической практике сочетание де-нола с метронидазолом, эрадикация с помощью такой схемы практически недостижима. Исследования 1995 – 1996 гг. показали, что сочетание омепразола с одним антибиотиком дает слишком большой разброс результатов эрадикации H. pylori. Так, двойная терапия омепразолом с амоксициллином результативна, по данным разных авторов, в 29 – 92% случаев. В среднем эффективность двойной терапии оценивается в пределах 50 – 70%. Эрадикация в контролируемых исследованиях наступает менее чем у 80% пролеченных, и двойной режим лечения не может быть рекомендован для практического здравоохранения. Таким образом, эрадикационные схемы стали трехкомпонентными и даже четырехкомпонентными.
   Эрадикационная терапия – это терапия антибиотиками, поэтому естественными являются требования к безопасности и хорошей переносимости такого лечения. К сожалению, укороченный курс менее 7 дней, как правило, приводит к неудаче – эрадикация не наступает. Поэтому, если попытка эрадикационной терапии привела к побочным проявлениям, вынудившим прервать курс (например, аллергическая реакция), с уверенностью можно говорить о персистировании инфекции H. pylori.
   Рекомендуемые схемы для эрадикации H. pylori приведены в табл. 3, 5, 6, 7.
   Схемы лечения на основе препаратов висмута, в первую очередь коллоидного субцитрата висмута, раньше всего стали использовать по поводу инфекции H. pylori. Препараты висмута в сочетании с тетрациклином и метронидазолом называют даже классической тройной терапией. Дело в том, что соли висмута обладают бактерицидными свойствами в отношении Н.pylori: разрушают бактериальную стенку, ингибируют ферменты бактерий (уреазу, каталазу, липазу/фосфолипазу), предотвращают адгезию Н. рylori к эпителиальным клеткам желудка. Для солей висмута определены минимальные концентрации, ингибирующие Н. рylori (MIC) (табл. 4).
   В настоящее время оптимальной считается схема тройной терапии с ингибитором протонной помпы (табл. 5). Благодаря своим особенностям ингибиторы протонного насоса являются незаменимыми в антихеликобактерном лечении. В начале 90-х годов рядом авторов было показано, что монотерапия омепразолом приводит к подавлению Н. pylori (при исследовании биоптатов антрального отдела сразу после курса антисекреторной терапии ингибитором протонного насоса бактерию часто не обнаруживали). Как уже было описано, использование омепразола приводит к перераспределению микроорганизма в слизистой оболочке желудка: их число в антральном отделе снижается, причем часто значительно, а в теле желудка возрастает. Механизм такого регулирующего влияния ингибиторов протонного насоса связан с мощным угнетением желудочной секреции. Синтез АТФ Н. pylori осуществляется благодаря наличию электрохимического градиента ионов водорода. Уреаза бактерии, разлагая мочевину с выделением ионов аммония, приводит к защелачиванию микроокружения бактерии, предохраняющего ее от действия соляной кислоты желудочного сока; в этих условиях синтез АТФ продолжается. Но применение ингибиторов протонного насоса приводит к повышению рН, а эффект уреазы – к суммарному повышению рН, до уровня, который несовместим с жизнедеятельностью микроорганизма. Таким образом, Н. pylori является толерантным к кислым значениям рН (благодаря уникальной уреазной активности), но неустойчивым к щелочной реакции среды "нейтрофилом". При использовании ингибиторов протонного насоса бактерии приходится переселяться в отделы желудка с более низкими значениями рН, т. е. в тело желудка из антрального отдела.
   Самые мощные из известных на сегодняшний день антисекреторных препаратов – ингибиторы протонной помпы – не только угнетают Н. pylori в антральном отделе, но и стимулируют защитные механизмы макроорганизма в отношении бактерии. Антитела к Н. pylori, секретируемые на поверхность слизистой оболочки желудка, быстро деградируют под влиянием протеолитических ферментов желудочного сока. Сдвиг рН в щелочную сторону при использовании блокаторов Н+, К+-АТФазы заметно снижает протеолитическую активность содержимого желудка и удлиняет период полужизни антител и их концентрацию. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от pH и возрастает при его сдвиге в щелочную сторону. Ингибиторы протонного насоса обладают синергизмом с антибактериальными препаратами. Активность многих антибиотиков повышается при сдвиге значений рН из кислой среды в щелочную. Кроме того, уменьшение объема секрета повышает концентрацию антибактериальных препаратов в желудочном соке [4].
   Однако антихеликобактерный эффект ингибиторов протонного насоса объясняется не только подавлением секреции. Эти препараты обладают специфической, присущей только этому классу препаратов способностью подавлять H. pylori in vitro и, вероятно, in vivo. Имеются данные, свидетельствующие о том, что они угнетают уреазу бактерии и одну из ее АТФаз. Подавление уреазной активности микроорганизма не так давно показано не только in vitro, но и в клинических экспериментах. Все производные бензимидазола – омепразол, пантопразол, лансопразол – приводят к одинаковому перераспределению бактерии в слизистой оболочке желудка и обладают сходным бактериостатическим эффектом (известны минимальные ингибирующие концентрации каждого из этих препаратов). Таким образом, антихеликобактерный эффект – это свойство ингибиторов протонного насоса как класса лекарственных препаратов.
   Квадротерапию следует рассматривать как терапию резерва. Ее эффективность в отношении H. pylori оценивается как максимальная (табл. 6). Комбинацию четырех лекарственных препаратов целесобразно использовать как лечение "второй линии", после неудачи первого эрадикационного курса, или в особых случаях (например, при лечении MALTомы желудка.)
   Новая формула – ранитидин-висмут-цитрат – представляет собой соединение, сочетающее лекарственную активность антисекреторного агента и бактерицидные особенности висмута. Эффект этого комбинированного препарата превосходит суммарные возможности сочетания блокатора Н2-рецепторов гистамина и соли висмута, за счет особого синергизма, присущего данной химической структуре. Особые свойства ранитидин-висмут-цитрата позволяют комбинировать его только с одним антибиотиком – кларитромицином, хотя по сути это сочетание уже трехкомпонентно (табл. 7).
   Значительно снижает успешность эрадикационной терапии развитие резистентности H. pylori к антибиотикам. Наиболее распространена устойчивость микроорганизма к метронидазолу, хотя описаны штаммы H. pylori, устойчивые к кларитромицину и амоксициллину. Резистентность, как правило, возникает вследствие бесконтрольного неграмотного назначения антибактериального агента. К сожалению, ситуация с метронидазолом в России может быть описана именно таким образом. По данным Л.В. Кудрявцевой, доложенным на III Российской гастроэнтерологической неделе (1997), первичная резистентность H. pylori к метронидазолу обнаруживается в 30% случаев, при повторном курсе метронидазола бактерия устойчива к нему практически в 100% случаев. Самой серьезной и наиболее частой ошибкой в назначении антибактериальных препаратов при язвенной болезни является использование метронидазола не в составе описанных схем, а в качестве дополнительного препарата вместе с блокаторами Н2-рецепторов гистамина, де-нолом или в качестве монотерапии.
   Репаративные свойства метронидазола, если они и есть, настолько слабы, что при использовании современных ингибиторов Н2-рецепторов гистамина или протонной помпы, приводящих к заживлению язвы за 2 нед, рассчитывать на них просто бессмысленно. А вот устойчивость H. pylori к метронидазолу в случае его необоснованного применения возникает неизбежно.
   Именно в связи с проблемой резистентности в "Рекомендациях" выделены правила применения антихеликобактерной терапии:
   1. Если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.
   2. Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производным нитроимидазола, макролидам).
   3. Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определять чувствительность штамма H. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков.
   4. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию*. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.
   Распространенной ошибкой является уменьшение дозы антибактериальных препаратов или продолжительности лечения, произвольная замена компонентов схемы. Даже замена тетрациклина на доксициклин приводит к уменьшению эффективности лечения, замена кларитромицина на эритромицин практически сводит на нет усилия врача по эрадикации инфекции H. pylori. В большинстве случаев неадекватной является замена ингибиторов протонной помпы антагонистами Н2-рецепторов гистамина (табл. 8). К сожалению, встречается даже "поэтапное" назначение компонентов схемы: сначала неделя омепразола с метронидазолом, а затем неделя приема кларитромицина. Итог один – эрадикация не наступает, больной принимает антибиотики без всякого смысла, число резистентных штаммов H. pylori возрастает.
   Таким образом, лишь строгое соблюдение отработанных схем терапии (вид лекарственных препаратов, их сочетание, дозы и продолжительность лечения) дает возможность добиться эрадикации H. pylori у большинства пациентов.

Литература:

  1. NIH сonsensus development panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994; 272:65–9.
   2. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41(1):8–13.
   3. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998; № 1.
   4. Hunt R.H. The role of acid suppression in the treatment of H. pylori infection. In: Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure. Ed. by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer academic publishers. Dordrecht, Boston, London, 1995; 584–93.
   

.

Сравнительное исследование препаратов Де-Нол и Новобисмол в схемах эрадикации у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Захарова

Наталья Валерьевна Zakharova Natalya Valerievna

E-mail:

[email protected]

Симаненков Владимир Ильич д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России.

Захарова Наталья Валерьевна д.м.н., профессор кафедры терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России.

Савилова Инна Викторовна аспирант кафедры терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России

Simanenkov Vladimir Ilyich Professor, MD, PhD Head of Department of therapy and clinical pharmacology State funded institution of higher professional education «North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov» of the Ministry of Healthcare of the Russia Zakharova Natalya Valerievna Professor, MD, PhD Department of therapy and clinical pharmacology State funded institution of higher professional education «North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov» of the Ministry of Healthcare of the Russia Savilova Inna Victorovna MD, post-graduate student at the Department of therapy and clinical pharmacology State funded institution of higher professional education «North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov» of the Ministry of Healthcare of the Russia

Цель. Оценить эффективность и безопасность «усиленной» (reinforced) терапии для эрадикации H. pylori.

Методы. С 2013-2014 гг. было обследовано 40 пациентов. В исследование включались мужчины и женщины 18-65 лет. Пациенты были рандомизированы методом случайной выборки в 2 группы по 20 человек в каждой. Все пациенты получали ИПП 40 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2раза в день, амоксициллин 1000мш 2 раза в день, висмута трикалия дицитрат (ВТД) 240 мг 2 раза в день 10 дней. Первая группа пациентов получала ВТД в виде Де-Нола, вторая — Новобисмола. Контроль эрадикации проводился 13С мочевинным дыхательным тестом и иммунохроматографическим анализом качественного определения антигена H. pylori в фекальных образцах через 6-8 недель после окончания лечения.

Результаты. В общем 34 пациента завершили лечение. Два пациента (по 1 человеку из каждой группы) были потеряны для наблюдения. Четыре пациента (по 2 человека в каждой группе) не прошли полный курс лечения в связи с развитием нежелательных явлений.

В целом по протоколу (per-protocol — РР) и по показателю «намерение лечиться» (intention-to-treat — ITT) эффективность эрадикации составила 97,1% (95% ДИ, 88,9% -100,0%) и 82,5% (95% ДИ, 69,4% — 92,5%) соответственно. Уровень эрадикации (ITT анализ) составил 85% (95% ДИ, 66,5-96,9) в группе с Де-Нолом и 80% (95%ДИ: 60,2-94,1) в группе с Новобисмолом (P = 0,68), результаты PP анализа — 100% (95% ДИ, 94,5-100,0) и 94,1% (95% ДИ: 78,3-99,9), соответственно (P = 0.31).

Обсуждение. Назначение «усиленной» терапия позволяет достичь высокого уровня эрадикации у пациентов с H.pylori — ассоциированными заболеваниями. Оба препарата висмута (Де-Нол и Новобисмол), эффективны и безопасны при применении.

Ключевые слова: H. pylori, «усиленная» терапия, терапия первой линии, резистентность к кларитромицину, висмут трикалия дицитрат, нежелательные явления.

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 113 (1):66-71

Резюме

Summary

Aims. The aim of this study is to assess efficacy and safety of reinforced H.pylori eradication therapy.

Methods. During 2013-2014, 40 outpatients were examined. The study included men and women 18-65 y.o. They have been devided in to 2 group by randomized choice (20 patients in each group). Patients were treated with the reinforced H.pylori eradication therapy: PPI (40 mg,/q12h), clarithromycin (500mg/q12h), amoxicillin (1000 mg/q12h), bismuth subcitrate (240mg/q12h) for 10 days. The first group given bismuth subcitrate — De-Nol, the second group given Novobismol. Eradication was confirmed by a 13C-urea breath test and monoclonal stool antigen test 6-8 weeks after therapy.

Results. A total of 34 patients underwent eradication treatment. Two were lost to follow-up (one patient in each group), four patients (two patients in each group) did not complete treatment due to adverse events. The eradication rates were 97,1% (95% CI, 88,9% -100,0%) by per-protocol (PP) and 82,5% (95% CI, 69,4% — 92,5%) by intention-to-treat (ITT) in the two groups. The ITT analyses resulted in rates of 85% (95% CI, 66,5-96,9) for the 10-d reinforced therapy with De-Nol and was 80% (95%CI: 60,2-94,1) for the 10-d reinforced therapy with Novobismol (P = 0,68), while the PP analyses resulted in 100% (95% CI, 94,5-100,0) and 94,1% (95%CI: 78,3-99,9), respectively (P = 0.31).

Conclusion. The reinforced H.pylori eradication therapy (10-day high-dose PPI bismuth-containing standard triple therapy) achieves a significantly high eradication rates in patients with H. pylori — associated diseases. Both drugs (De-Nol and Novobismol) are both effective and safe for the first-line eradication of H.pylori.

Keywords: H. pylori, reinforced therapy, eradication therapy, first-line therapy, clarithromycin resistance, bismuth subcitrate, adverse events.

Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 113 (1):66-71

С момента открытия Helicobacter pylori (H. pylori) и его роли в патогенезе язвенной болезни и гастрита прошло более 30 лет [1]. Накоплен научно-практический опыт, позволяющий всесторонне оценить проблему хеликобактерной инфекции: очерчен круг H. pylori-ассоциированных заболеваний, достигнут консенсус в отношении показаний к эра-дикации микроорганизма, приняты и регулярно обновляются национальные рекомендации по ведению пациентов с H. pylori-инфекцией [2-4].

Несмотря на чувствительность микроорганизма in vitro к большинству антимикробных препаратов, в схемах эрадикации используется лишь ограниченный набор антибиотиков в устоявшихся комбинациях и режимах дозирования (кларитроми-цин — К, амоксициллин — А, метронидазол — М, тетрациклин — Т и левофлоксацин — Л) [2-4]. Такой взвешенный ограничительный подход позволяет снизить побочный экологический эффект — «параллельный ущерб» в отношении не только в H. pylori, но и других патогенов. Принципиальным вопросом при выборе и прогнозировании эффективности схемы эрадикации является уровень резистентности H. pylori к кларитромицину [2]. При резистентности, превышающей 20 %, стартовая антихеликобактерная терапия не обеспечивает приемлемого уровня эффективности 85-90 % [5].

Исследование уровня резистентности H. pylori, проведенное нами ранее в сотрудничестве с Научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, позволило сделать вывод о высокой первичной резистентности

микроорганизма к кларитромицину (25 %) среди обследованной группы больных c диспепсией в Санкт-Петербурге. Такой уровень резистентности позволяет объяснить неудовлетворительные результаты применения «классической» семидневной триплексной терапии (ИПП-К-А) х7 [6]. Альтернативной в сложившейся ситуации может служить «классическая» двухнедельная четырех-компонентная схема эрадикации с висмутом (ВТД) трикалием дицитратом (ИПП-Т-М-ВТД) х14 [4]. Однако, такое лечение сопряжено с низкой приверженностью пациентов в силу длительного приема большого количества таблеток (20 таблеток только тетрациклина в сутки) и плохой переносимостью, в связи с развитием нежелательных явлений [5, 6].

Учитывая собственный негативный опыт использования «классической» квадротерапии и рекомендации экспертов по повышению эффективности эрадикации, для лечения пациентов нами была предложена модифицированная схема на основе «классической» тройной терапии. Изменения триплексной терапии заключались в следующем: двойная (высокая) доза ИПП, добавление препарата висмута и увеличение продолжительности курса с 7 до 10 дней: (2хИПП+К+А+ВТД) х10 дней.

На базе кафедры терапии и клинической фармакологии Северо-Западного медицинского университета им. И.И. Мечникова,ссентября2013 г.по июнь2014 г.было проведено инициативное исследование "Reinforced".

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность «усиленной» (reinforced) терапии для эрадикации H. pylori.

Рисунок 1.

Дизайн исследования

Задачи исследования:

• рассчитать эффективность эрадикации «усиленной» схемой при соблюдении протокола и по показателю «намерение лечиться».

• сравнить частоту достижения эрадикации при назначении различных торговых наименований препаратов ВТД в составе «усиленной» терапии у пациентов с Н. ру1оп-ассоциированными заболеваниями.

Материалы и методы исследования

Проведение исследование было одобрено локальным этическим комитетом в соответствие с принципами Хельсинской декларации. Перед началом

сравнить частоту возникновения нежелательных явлений при назначении различных торговых наименований препаратов ВТД в составе «усиленной» терапии у пациентов с H. pylori-ассоци-ированными заболеваниями. оценить приверженность пациентов к лечению «усиленной» схемой эрадикации. оценить динамику клинической симптоматики после курса эрадикации H. pylori.

лечения все пациенты, вовлеченные в данное исследование, дали письменное информированное согласие на участие в нем.

Пациенты соответствовали следующим критериям включения:

• Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет, подписавшие информированное согласие на лечение «усиленной» схемой (2хИПП+К+А+ВТД).

• Пациенты с диагнозом язвенная болезнь желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной

Критерии невключения:

• Пациенты, ранее получавшие антимикробную терапию для эрадикации H. pylori.

• Антибактериальная терапия в предшествующие 90 дней (до исследования) и на момент забора материала.

• Прием ИПП и/или препаратов висмута в течение двух недель, предшествовавших данному исследованию.

Протокол исследования

Всем пациентам проводилась клиническая оценка заболевания, физикальный осмотр, эндоскопическое исследование желудка (ЭГДС). Для проведения ЭГДС использовался гастроскоп Pentax EG-2990i. Идентификация H. pylori до начала лечения проводилась с помощью инвазивных методик: с гастро-биоптатами быстрый уреазный тест (H.pylori UFT 300 Quick Test, Biohit HealthCare, Финляндия), ПЦР

кишки, функциональная диспепсия и/или хронический гастрит.

Инфицирование H. pylori, подтвержденное как минимум двумя методами.

Сопутствующая терапия ингибиторами или индукторами изоформ цитохрома CYP2C19 и CYP3A4. Беременность, планируемая беременность или кормление грудью.

Злоупотребление алкоголем, психические расстройства, наркомания.

Участие в любых других клинических исследованиях на момент проведения данного.

и бактериологический метод (лаборатория НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера Санкт-Петербург). Для контроля эффективности лечения использовались неинвазивные методики: 13С моче-винный уреазный дыхательный тест и иммунохрома-тографический анализ качественного определения антигена H. pylori в фекальных образцах «H. pylori fecal one step» через 6-8 недель после окончания терапии.

Все пациенты n=40 Группа с Де-Нолом n=20 Группа с Новобисмолом n=20 Достоверность различий между группами, р

Диарея 11 (27,5%) 4 (20%) 7 (35%) 0. 28

Горечь во рту 10 (25%) 5 (25%) 5 (25%) 1,00

Тошнота 8 (20%) 5 (25%) 3 (20%) 0,43

Кожные высыпания

1 (2,5%)

1 (5%)

0,31

Таблица 1.

Частота развития побочных эффектов.

0

Все пациенты n=40 Группа с Де-нолом n=20 Группа с Новобисмол n=20 Достоверность различий между группами, р

ITT

Частота эрадикации, % 82, 5 (33/40) 85 (17/20) 80 (16/20) 0,68

ДИ 95% 69,4-92,5 66,5-96,9 60,2-94,1

MITT

Частота эрадикации, % 86,8 (33/38) 89,5% (17/19) 84,2%(16/19) 0,63

ДИ 95%, % 74,4-95,5 71,5- 98,7 64,7-96,6

PP

Частота эрадикации, % 97,1 (33/34) 100 (17/17) 94,1 (16/17) 0,31

Таблица 2.

Эффективность эрадикации

ДИ 95%

88,9-100,0

94,5-100,0

78,3-99,9

Все пациенты получали «усиленную» высоко-дозовую кислотосупрессивную терапию с висмутом (2хИПП+К+А+ВТД) х10 дней. В качестве ИПП использовался рабепразол в двойной дозе — по 40 мг 2 раза в день. Суточные дозы кларитромицина и амоксициллина не отличались от рекомендованных для триплексной терапии (2 раза в день по 500 мг и 1000 мг соответственно). ВТД назначался по 240 мг 2 раза в день. Таким образом, пациенты принимали все препараты одновременно 2 раза в день без ограничений, связанных с приемом пищи.

Пациенты были рандомизированы методом случайной выборки в 2 группы по 20 человек в каждую. Всем пациентам выдавались одинаковые торговые наименования рабепразола, кларитромицина и амоксициллина. Группы лечения различались только по торговому наименованию висмута. Первая группа пациентов получала ВТД в виде Де-Нола,

Результаты исследования

В исследование включено 40 пациентов, соответствовавших всем требованиям протокола (рисунок 1).

Демографические характеристики групп

В исследование принимали участие 40 пациентов (средний возраст составил 42,6±12,7 лет, 75 % женщин, 38 % страдали язвенной болезнью). Группы были сопоставимы по возрасту и полу, сопутствующей патологии. В группу с Де-Нолом вошло 15 (75 %) пациентов с диагнозом функциональная диспепсия

Клиническая симптоматика

На момент включения пациентов в исследование абдоминальные боли беспокоили 6 (30 %) человек в группе с Де-Нолом и 8 (40 %) человек в группе с Новобисмолом. Диспепсические явления отмечались у 17 (85 %) пациентов в группе с Де-Нолом, и у всех пациентов в группе с Новобисмолом.

После лечения практически у всех больных отмечена положительная динамика клинической симптоматики. Болевой синдром сохранился только у одного пациента с ЯБДПК в группе

Astellas Pharma Europe B. V. (Нидерланды), вторая — Новобисмола, Фармпроект (Россия).

На протяжении всего исследования проводилась оценка общей переносимости, фиксировались любые нежелательные эффекты.

Критериями эффективности лечения служили клиническая ремиссия и эрадикация H. pylori.

Статистический анализ данных включал элементы описательной статистики (количество пациентов, средние и стандартные ошибки и др.). Была оценена эффективность препаратов и проведена оценка нежелательных лекарственных явлений на фоне приема препаратов. Достоверность различий оценивали с использованием непараметрического анализа Chi-square. Различия считали достоверными при p <0,05. Статистический анализ выполнялся с помощью программного пакета IBM® SPSS® Statistics, версия 21.0.

(ФД) и 5 (25 %) человек с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК). В группе с Новобисмолом пациенты с ФД и ЯБДПК распределились поровну (50 % и 50 %). У всех пациентов инфицирование H. pylori подтверждалось как минимум 2 методами.

с Де-Нолом, остальные отмечают исчезновение болей на 3-5 сутки. К концу 10-ти дневной терапии явления диспепсии значительно уменьшились и отмечались у 6 (35 %) в группе с Де-Нолом и у 5 (29 %) пациентов в группе с Новобисмолом. Астенический синдром до лечения беспокоил 6 (20 %) пациентов в группе с Де-Нолом и 10 (50 %) пациентов в группе с Новобисмолом. После терапии астения сохранялась у 6 больных, по 3 (17,6 %) человека в каждой группе.

Переносимость «усиленной» терапии

Побочные эффекты были зарегистрированы у всех пациентов. Пациенты отметили потемнение каловых масс (100 %), диарею (27,5 %), горечь во рту (25 %), и тошноту (20 %) (таблица 1). Все указанные побочные явления были незначительно или умеренно выражены. Диарея до 3-4 раз в сутки и изменение формы кала (в основном 5-6 тип по Бристольской шкале) чаще не доставляли пациентам значительного дискомфорта. После прекращения лечения побочные эффекты исчезали в среднем к 5 дню. Четыре пациента (по 2 человека в каждой группе) не прошли полный курс лечения. Пациенты самостоятельно приняли решение о прекращении приема

Эффективность эрадикации

Назначение «усиленной» терапии обеспечило эффективную эрадикацию у 33 пациентов из 40 с H. pylori-ас-социированными заболеваниями. Четыре пациента (по 2 человека в каждой группе) не прошли полный курс лечения. Два пациента (по 1 человеку из каждой группы) были потеряны для наблюдения, прием хотя бы одной дозы препарата оценить было невозможно. Контроль эффективности проведен у 34 больных.

В целом по протоколу (per-protocol — РР) и по показателю «намерение лечиться» (intention-to-treat — ITT) эффективность эрадикации составила 97,1 % (95 % ДИ, 88,9 % -100,0 %) и 82,5 % (95 % ДИ, 69,4 % — 92,5 %) соответственно (таблица 2). При анализе по группам, эрадикация была достигнута у 17 пациентов

препаратов, несмотря на умеренно выраженные побочные явления. Черный стул на фоне приема препаратов висмута пациенты расценили, как кровотечение или угрозу развития кровотечения.

В группе Де-Нола диарея встречалась в 20 % случаев, в группе Новобисмола — 35 %. Горечь во рту отмечалась у 5 пациентов в каждой группе (25 %), тошнота встречалась в 25 % случаев в группе Де-Но-ла и в 20 % случаев в группе Новобисмола. У одного пациента (2,5 %) из группы Де-Нола были выявлены кожные высыпания по типу крапивницы на локтевых сгибах, что, по всей видимости, было обусловлено приемом амоксициллина.

из 20 в группе с Де-Нолом (ITT 85 %; 95 % ДИ 66,596,9 %) и у 16 из 20 пациентов в группе с Новобисмо-лом (ITT 80 %; 95 % ДИ 60,2-94,1 %), достоверных различий между группами не выявлено (р=0,68).

В настоящее время для оценки эффективности терапии принято рассчитывать модифицированный показатель ITT — MITT. MITT анализ учитывает только тех пациентов, которые получили хотя бы одну дозу препарата. По показателю MITT эффективность эрадикации в целом составила 86,8 % (95 % ДИ,

74.4 %-95,5 %). В группе с Де-Нолом — 89,5 % (95 % ДИ,

66. 5 %-96,9 %), в группе с Новобисмолом — 84,2 % (95 % ДИ, 60,2 %-94,1 %), достоверных различий по этому показателю между группами также не выявлено (p=0,63).

Обсуждение полученных результатов

Эффективность эрадикационной терапии зависит не только от генетических особенностей пациента (полиморфизм CYP2C19, MDR1, IL-1ß, пол), но и прежде всего от штамма хеликобактера. Уровень резистентности H. pylori к кларитромицину является определяющим фактором исхода лечения. Резистентность, превышающая 15-20 % приводит к снижению эффективности стандартной тройной терапии ИПП-К-А с 90 % до 35-70 % [5, 7]. Неудачи лечения имеют драматические последствия не только для больного (необходимость проведения повторного 14 дневного курса антимикробной терапии с негативным влиянием на микроэкологию), но и для макроэкологии с позиции «параллельного ущерба». После неэффективной эрадикации вторичная резистентность хеликобактера к кларитромицину приближается к 60 %, резистентность к двум группам антибиотиков превышает 40 %. [8]. В связи с риском формирования резистентности после «провала» эрадикации в настоящее время приняты новые критерии эффективности эрадикации (per protocol): отличная >95 %, хорошая >90 %, приемлемая 85-89 %, неприемлемая <85 [5].

Эрадикация H. pylori в условиях известной высокой резистентности к кларитромицину представляет большие трудности. Консенсуса по данному вопросу нет. Основные направления — увеличение длительности терапии до 14 дней и количества антибиотиков. Даже такой подход не гарантирует 100 % успех, повышая риск возникновения побочных явлений. Широкое применения левофлоксацина в схемах эрадикации закономерно привело к высокой резистентности к фтор-хинолонам не только H. pylori, но и формированию

резистентности респираторных патогенов. В связи с этим актуален поиск схемы эрадикации на основе модификации «классической» триплексной терапии.

Исследование «Reinforced» показало 97 % эффективность эрадикации (РР) для «усиленной» схемы (2хИПП+К+А+ВТД) х10 дней.

Включение в схему кларитромицина при высокой резистентности не является парадоксальным. Так, кларитромицин входит и в последовательную («sequential»), и в одновременную («сoncomitant») и даже в гибридную («hybrid») и разнонаправленную супер-терапию («miscellaneous super») при известной высокой резистентности H. pylori [5, 9, 10]. Целесообразность применения кларитромицина объясняется способностью данного макролида разрушать межклеточный матрикс биопленки H. pylori, обеспечивая реализацию антимикробного эффекта амоксициллина. Важным аргументом в пользу применения кларитромицина является его пенетрация в желудочные ямки, слизь и слизистую оболочку желудка, создавая там высокие тканевые концентрации, превышающие плазменные и минимальную ингибирующую для хеликобактера с промежуточной резистентностью к макролидам. Кроме того, при сочетании антибиотиков с высокими дозами ИПП на фоне повышение рН желудка, происходит понижение минимальной ингибирующей концентрации, как для амоксициллина, так и для кларитромицина, позволяя, в ряде случаев, преодолевать резистентность [6, 11]. Высокие дозы ИПП и увеличение продолжительности лечения рекомендованы Маастрихтским соглашением IV пересмотра и Российской

Гастроэнтерологической Ассоциацией как способы, увеличивающие частоту эрадикации [2, 4].

В условиях высокой резистентности к кларитро-мицину, особое значение приобретают препараты висмута [4, 12, 13]. Теоретическими предпосылками к их включению в схему эрадикации являются способность ВТД уничтожить как вегетативные, так и кокковые формы H. pylori. ВТД оказывает бактерицидное действие: образует комплекс с белками бактериальной стенки, что приводит к нарушению проницаемости мембраны и цитолизу бактерий за счет окислительного стресса. ВТД препятствует адгезии H. pylori к эпителиоцитам, подавляет подвижность бактерий, ингибирует различные ферменты микроорганизма (уреазу, каталазу, липазу, фосфолипазу) [14, 15]. К этому препарату отсутствует природная и не формируется приобретенная резистентность

H. pylori. ВТД в сочетании с другими антибиотиками, в частности с кларитромицином и амоксициллином, повышает вероятность эрадикации [2, 16, 17].

Дополнительным позитивным эффектом ВТД является цитопротективное действие на слизистую оболочку ЖКТ. В желудке препарат образует нерастворимые соединения — висмута оксихлорид и цитрат, а также хелатные соединения с белковым субстратом, которые в виде пленки защищают эпителиоциты от действия соляной кислоты, пепсина и желчных кислот [15, 16]. ВТД также стимулирует синтез простагландинов,

Литература

I. Marshall B. J., Warren J. R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984 Jun 16;1 (8390):1311-5.

2. Malfertheiner P, MegraudF, O'Morain C, et at. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV / Florence Consensus Report. Gut. 2012 May; 61 (5): 646-64.

3. Fock KM, Katelaris P, Sugano K, et at. Second Asia-Pacific Conference. Consensus Guidelines for Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol Hepatol. 2009 Oct; 24 (10):1587-600.

4. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л., Шептулин А. А. и комитет экспертов. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Рос. журн. гастроэнт. гепатол., колопроктол. 2012;22 (1): 87-89

5. Graham DY, Lee YC, Wu MS. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-based medicine rather than medicine-based evidence. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:177-86.e3

6. Захарова Н. В. Helicobacter pylori-ассоциированные хронические гастриты (патогенез, возможности дифференцированной терапии). Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / ГОУДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования». Санкт-Петербург, 2009.

7. Megraud F. Antimicrobial Resistance and Approaches to Treatment // Helicobacter pylori in the 21st Century / Ed. by Sutton P., Mitchell H.— Wallingford, UK: CABI, 2010.

8. Boltin D. at at. Trends in secondary antibiotic resistance of Helicobacter pylori 2007-2014 — has the tide turned? J Clin Microbiol. 2014; Nov 26.pii: JCM.03001-14

9. Sierra F, Forero JD, Rey M, Botero ML, Cárdenas A. Pilot study: miscellaneous therapy is highly successful for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:1165-1171.

10. Zullo A, Scaccianoce G, De Francesco V, Ruggiero V, DAmbrosio P, CastoraniL, et al. Concomitant, sequential,

увеличивает секрецию бикарбонатов и слизи, аккумулирует эпидермальный фактор роста в зоне эрозив-но-язвенных дефектов, способствует формированию кровеносных сосудов, подавляет активность пепсина и пепсиногена, то есть обеспечивает основные условия для репаративных процессов. Препараты висмута хорошо переносятся и не вызывают серьезных побочных эффектов. FDA относит препараты висмута к безрецептурным и считает их безопасными [17, 18, 19].

На основании проведенного исследования можно сделать вывод о том, что «усиленная» схема (2хИПП+К+А+ВТД) х10 дней хорошо переносится. Оба препарата висмута (Де-Нол и Новобисмол), эффективны и безопасны при применении. Прием препарата сопровождается окрашиванием каловых масс в черный цвет, что требует разъяснения пациенту для повышения приверженности лечению.

Для получения доказательств эффективности и безопасности, предложенной «усиленной» терапии, необходимы дальнейшие исследования с включением большего количества пациентов. Однако, проведенная работа показывает возможный вектор поиска оптимальных стратегий без расширения классов антимикробных препаратов для сохранения эффективности антибиотиков. Нами проводится дальнейшее исследование для оценки эффективности «усиленной» терапии у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями.

and hybrid therapy for H. pylori eradication: a pilot study. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2013. Dec;37 (6):647-50.

11. Erah P, Goddardb A, Barretta D, P. et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1997;39:5-12.

12. Дехнич Н. Н., Захарова Н. В., Кузьмин-Крутецкий М.И. и др. Резолюция экспертного совещания «Тактика ведения пациента с инфекцией Helicobacter pylori. От простого к сложному» // Клин. микробиол. и антимикробная хим. — 2014.— Т. 16. — № 3.— С. 176-180.

13. Резолюция первого совета 9 декабря 2013г «Алгоритм ведения пациентов с хроническим хеликобактерным гастритом» / Рос. журн. гастроэнт. гепатол., колопроктол. 2014;22 (2): 87-89

14. Marshall B. J. et al. Antibacterial action of bismuth in relation to Campylobacter pyloridis colonization and gastritis.Digestion 1987;37 (Suppl. 2):16-30.

15. Исаков В. А., Домарадский И. В. Хеликобактериоз. Медпрактика-М. Москва, 2003, стр. 342-356

16. Lee SP et al. The mode of action of colloidal bismuth subci-trate.//Scand J Gastroenterol.— 1991.— Vol. 185.— P. 1-6

17. Маев И.В, Самсонов А. А., Андреев Д. Н. и др. Эволюция представлений о диагностике и лечении инфекции Helicobacter pylori (по материалам консенсуса Маастрихт IV, Флоренция, 2010). // Вестник практического врача — 2012.— спецвыпуск № 1.— С. 23-30.

18. Ford A. C., Malfertheiner P., Giguere M. et al. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and meta-analysis // World J. Gastroenterol.— 2008.— Vol. 14.— P. 7361-7370.

19. Pacifico, L, Osborn, J. F., Anania, C. et al. Bismuth-based therapy for Helicobacter pylori eradication in children. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2012. — Vol. 35.— P. 1010-1026.

де-нол, метронидазол, амоксициллин, кларитромицин, тетрациклин).

Препарат метронидазол обладает широким спектром действия в отношении простейших (трихомонады, амебы, лямблии), действующий на анаэробную микрофлору (при заболеваниях органов грудной клетки, мочевых путей), а также на Helicobacter pylori. Наиболее эффективное антибактериальное действие наблюдается при сочетании метронидазола и де-нола.

Средства, влияющие на моторику кишечника средства, снижающие моторику кишечника

При спастических состояниях кишечника для понижения его тонуса и двигательной активности применяют следующие средства:

1) М-холиноблокаторы (препараты группы атропина): - атропин; - метацин; - скополамин; - платифиллин. Препараты данной подгруппы устраняют излишнюю активность блуждающего нерва.

2) Ганглиоблокаторы (иногда): - пирилен; - бензогексоний.

3) Спазмолитики миотропного действия - папаверин (Papaverini hydrochloridum; в таб. по 0,04 и в амп. по 2 мл 2% раствора) - устраняет болезненные спазмы кишечника; - но-шпа (Nospanum; в таб. 0,04 и в амп.) - модифицированная молекула папаверина.

По сути последние два препарата обладают одинаковыми эффектами. В зависимости от степени болевого синдрома, используют таблетированную или инъекционную формы препаратов.

Выделяют также следующие средства, снижающие перистальтику кишечника (антидиарейные): 1) адсорбенты (уголь активированный, холестирамин), 2) вяжущие (танин), 3) обволакивающие, 4) антидиарейные средства, устраняющие повышенную активность вагуса (реасек, имодиум). Эта подгруппа средств является антагонистами ацетилхолиновой стимуляции интрамуральных нервных сплетений кишечника.

Имодиум не обладает центральным действием, поскольку не проникает через ГЭБ. Активным веществом препарата является производное галоперидола лоперамид. Выпускается в двух лекарственных формах, а именно, в капсулах по 0,002 и в виде раствора для приема внутрь (флаконы по 100 мл). Фармакологическое действие имодиума связано с непосредственной стимуляцией опиоидных рецепторов кишечника, что приводит к выраженному снижению тонуса и моторики последнего. При этом препарат повышает тонус анального сфинктера. Действие имодиума развивается быстро и продолжается 4-6 часов. Показанием к применению является острая диарея (диарея "путешественников"). Разовая доза составляет 2-4 мг, суточная не должна превышать 16 мг. Побочные эффекты: со стороны ЖКТ могут развиться сухость во рту, боль в животе, вздутие и дискомфорт, тошнота, запор; со стороны ЦНС иногда пациенты отмечают чувство усталости, сонливость, головокружение и головную боль. Возможны аллергические реакции.

Средства, усливающие моторику кишечника

В этой подгруппе прежде всего следует сказать о средствах, усиливающих моторику кишечника путем воздействия на его рецепторы. При этом стимулирующее влияние могут оказать средства, действующие на афферентную и эфферентную иннервацию.

Средства, повышающие тонус холинергических нервов: - М-холиномиметики (ацеклидин) и антихолинэстеразные средства (прозерин). Данные препараты с успехом используются при гипотонии или атонии кишечника. Иногда используют вазопрессин, обладает стимулирующим миотропным действием.

К средствам, которые усиливают сократительную активность кишечника, относят слабительные средства.

Слабительные - это средства, ускоряющие опорожнение кишечника, путем усиления перистальтики кишечника и повышения выведения воды с калом. Последнее является следствием нарушения всасывания воды из просвета кишечника, или увеличение ее секреции. В настоящее время создано большое количество слабительных ЛС, отсюда и множество классификаций препаратов этой группы.

I. Слабительные средства, влияющие на весь кишечник. Солевые слабительные: магния (английская соль) и натрия (глауберова соль) сульфаты.

При их приеме повышается осмотическое давление в просвете кишечника, что препятствует абсорбции жидкой части химуса и соков. Объем содержимого кишечника возрастает, это приводит к возбуждению механорецепторов и усилению перистальтики. Солевые слабительные действуют на весь кишечник, эффект возникает через 1-3 часа с момента приема.

Назначают солевые слабительные при острых отравлениях, при острых запорах, перед операцией для очистки кишечника, перед проктологическим исследованиями, а также совместно с некоторыми противоглистными препаратами для изгнания глистов. Солевое слабительное разводят в четверти стакана воды и запивают двумя стаканами воды. Это самые сильные слабительные, быстрее всех действуют и прекращают дальнейшее всасывание ядов из кишечника.

II. Слабительные средства, действующие преимущественно на тонкую кишку. Касторовое масло (Oleum Ricini; в кап. по 1,0 и в флак. по 30,0 и 50,0) в двенадцатиперстной кишке под действием панкреатической липазы гидролизуется с освобождением глицерина и рициноловои кислоты. Последняя раздражает клетки слизистой оболочки кишечника, тормозит процесс активного всасывания воды и электролитов, что приводит к повышению моторики и ускоряет опорожнение кишечника. Многоатомный спирт - глицерин, обволакивая слизистую оболочку, облегчает продвижение содержимого. Эффект проявляется через 2-6 часов, иногда при этом бывают умеренные спастические боли в животе. Показания к применению те же, что и у солевых слабительных, и кроме этого, при рентгенологическом исследовании кишечника (действуют мягче, чем солевые слабительные), а также в комплексной стимуляции родов и, ранее, при лечении энтеритов (старый метод). Препараты данной группы противопоказаны при острых отравлениях жирорастворимыми ядами (керосином, бензином).

III. Слабительные средства, действующие на толстый кишечник. Препараты, действующие преимущественно на толстый кишечник, имеют большое практическое значение. В этой группе средств выделяют препараты: 1. Растительного происхождения. 2. Синтетики. 3. Различные лекарственные средства.

Из препаратов растительного происхождения, содержащих так называемые антрагликозиды (состоят из сахаров и производных антрацена, например, из эмодина и хризофановои кислоты), применяют препараты корня ревеня, листьев и корня сенны, александрийского листа, корня крушины, солодкового корня, инжира, сливы. Слабительные растительного происхождения используют в форме порошков, таблеток, сухих экстрактов, настоек, капель, свечей. В тонкой кишке антрагликозиды (эмодин, хризофановая кислота) всасываются, поступают в кровь, а в толстой кишке, напротив, из крови выделяются в ее просвет и раздражают рецепторы толстой кишки, что вызывает сокращение мышц всего этого отдела кишечника. Тонус толстой кишки повышается. Часть этих соединений в нерасщепленном виде поступает в кишечник. Благодаря действию препаратов сниженная эвакуаторная функция (замедленная дефекация) нормализуется. Поноса обычно не бывает, а происходит спокойное восстановления акта дефекации.

К синтетическим средствам относят фенолфталеин в виде таблеток (пурген), изафенин, бисакодил, пикосульфат (гутталакс). Слабительный эффект развивается через 6-8-12 часов. Существуют и стандартизированные препараты: калифиг (инжир, сена - экстракты, масло гвоздики и масло александрийского листа, мяты), регулакс (сена - листья и плоды, пюре инжира и слив, жидкий парафин и др.), кафиол.

Основные показания к применению данных средств: хронические запоры; острые запоры до и после операций; для облегчения дефекации при геморрое, для облегчения дефекации при трещинах прямой кишки; атония кишечника, вызванная стрессом, неправильным питанием, нарушением диеты, малоподвижным образом жизни. Эти препараты принимают один раз в день, обычно перед сном, в зависимости от привычки к акту дефекации.

При назначении этих препаратов не нарушается пищеварение и всасывание в тонком кишечнике. Препараты обычно хорошо переносятся, но при длительном приеме некоторых из них (препараты ревеня) иногда возникают хронические тяжелые нарушения функции печени. Такие препараты не следует назначать кормящим матерям, поскольку, выделяясь с молоком, они могут вызвать диарею у ребенка. К препаратам также может быть индивидуальная непереносимость. Следует помнить о том, что при длительном приеме возможны потери электролитов, особенно калия, а также альбуминурия, гематурия.

При хронических запорах применяют также синтетические средства - фенолфталеин (пурген) в виде таблеток, изафенин, бисакодил, пикосульфат (гутталакс).

Слабительные средства любого механизма действия не следует назначать длительно, поскольку происходит интенсивная потеря катионов, особенно калия, с фекалиями. Развивается гипокалиемия, гипокалигистия, нарушается синтез ацетилхолина вообще и в кишечнике в частности. Это сопровождается запорами, анорексией, мышечной слабостью, угнетением рефлексов, парезом мочевого пузыря.

(PDF) Colloidal Bismuth Subcitrate in the Treatment of Helicobacter Pylori Infection

№ 1 (59) • 2016 27www.gastro.org.ua

Ïàòîëîã³ÿ âåðõí³õ â³ää³ë³â òðàâíîãî êàíàëó/ Pathology of Upper Gastrointestinal Tract

Однако наиболее перспективным в регионах с вы-

сокой резистентностью к метронидазолу и кларитро-

мицину нам представляется использование 4-компо-

нентных схем, содержащих коллоидный субцитрат

висмута. Чем же обусловлен выбор препарата висмута

уже на первой ступени антихеликобактерной терапии?

Известно, что у пациентов, инфицированных резистен-

тными штаммами Нр, при добавлении висмута к стан-

дартной трехкомпонентной 14-дневной терапии объем

эрадикации увеличивается на 30–40 % (Dore M. P. et al.,

2016). Коллоидный субцитрат висмута обладает много-

сторонним действием в процессе эрадикации Нр. Взаи-

модействуя с микробной стенкой, он не только вызывает

ее повреждение, но и ингибирует множество микробных

ферментов, тормозит синтез бактериальной АТФ, нару-

шает способность адгезии микроорганизма к желудочно-

му эпителию. К тому же соли висмута благоприятно воз-

действуют на резистентность самой слизистой оболочки

к агрессивным факторам путем стимуляции синтеза

протективных простагландинов, бикарбонатов и эпидер-

мального фактора роста. Повышает устойчивость слизи-

стой оболочки и способность висмута, взаимодействуя

с протеинами, образовывать на поверхности защитный

барьер. Еще одним полезным свойством коллоидного

субцитрата висмута является разрушение бактериальной

микропленки, что повышает чувствительность микро-

организмов к антибиотикам. По этой причине удается

преодолеть резистентность Нр к макролидам и нитро-

имидазолам. Вторым механизмом увеличения чувстви-

тельности Нр к антибиотикам в присутствии препара-

тов висмута является повреждение оболочки бактерии

и улучшение проникновения антибиотиков внутрь ее

клетки. Благодаря этому при лечении пациентов, инфи-

цированных резистентными штаммами Нр, использова-

ние висмутсодержащих четырехкомпонентных схем пер-

вой линии позволяет повысить эффект эрадикации более

чем до 90 % (Alkim H. et al., 2016).

Эффективность висмутсодержащих схем эради-

кационной терапии первой линии изучалась преиму-

щественно в странах с высокой распространенностью

полирезистентных штаммов Нр. В недавно опублико-

ванном целом ряде европейских исследований полу-

чен высокий процент эрадикации при небольшом ко-

личестве побочных эффектов. Так, в Италии изучалась

4-компонентная терапия, включающая ИПП, амокси-

циллин, доксициклин и висмута субцитрат. Она позво-

лила добиться 90 % успеха в проведении эрадикации

(Ciccaglione A. F. et al., 2015). В Турции исследовали эф-

фективность пятидневной схемы последовательной те-

рапии первой линии, состоящей из ИПП, амоксицил-

лина, кларитромицина, метронидазола и субцитрата

висмута. Успешная эрадикация также была достигнута

более чем у 90 % пациентов. Частота побочных эффек-

тов при этом не превышала 8,5 % (Dolapcioglu C. et al.,

2016). В боснийском исследовании висмутсодержащая

4-компонентная схема сравнивалась с последователь-

ной и сопутствующей схемами, не содержащими пре-

паратов висмута. Все три схемы показали эффектив-

ность выше 90 % (Kefeli A. et al., 2016).

В Украине четырехкомпонентная терапия первой

линии с включением субцитрата висмута (препа-

рат Де-Нол) исследовалась в восточном и централь-

ном регионах и показала эффективность более 90 %

(Палій І.Г. та співавт., 2014; Степанов Ю.М. та спі-

вавт., 2014; Фадеенко Г.Д., Колесникова Е.В., 2015).

В Киеве сравнивалась стандартная 3-компонентная

терапия первой линии с 4-компонентной терапией,

содержащей субцитрат висмута, ИПП, метронидазол

и тетрациклин. Показано превосходство висмутсо-

держащей схемы над стандартной (55 и 89 % успеш-

ной эрадикации) (Свинцицкий А.С. и соавт., 2015).

Однако схемы, содержащие тетрациклин и метро-

нидазол, не всегда хорошо переносятся. К тому же

в нашей стране тетрациклин зарегистрирован толь-

ко в таблетках по 100 мг (http://mozdocs.kiev.ua/liki.),

поэтому больным психологически бывает достаточно

сложно принимать в день по 20 таких таблеток. В пре-

дыдущей работе нами была показана высокая актив-

ность модифицированной 4-компонентной висмут-

содержащей схемы второй линии эрадикационной

терапии. Она обеспечила более 90 % эрадикации как

на востоке Украины, так и в столице (Дорофеев А.Э.

и соавт., 2015). Как нами уже подчеркивалось ранее,

терапия на основе коллоидного субцитрата висмута

отличается высокой безопасностью и хорошо перено-

сится больными.

Поэтому мы поставили перед собой задачу — из-

учить эффективность антихеликобактерной терапии

первой линии, включающей ИПП, кларитромицин,

амоксициллин с добавлением коллоидного субцитрата

висмута (препарат Де-Нол), у больных с высоким ри-

ском развития устойчивости к кларитромицину.

Материалы и методы исследования

Предварительно мы проанализировали данные по-

следних 4 лет. Оценивали эффективность стандартной

трехкомпонентной эрадикационной терапии (ИПП,

амоксициллин, кларитромицин) у больных, принимав-

ших в предшествующие 3 месяца любые макролиды.

Таких пациентов было 59. Устранение инфекции было

достигнуто у 41 из них, т.е. у 69,5 %, что явно недоста-

точно эффективно. Затем среди вновь обращающихся

больных мы выявили 27 человек (8 с пептической яз-

вой и 19 с функциональной диспепсией), принимав-

ших макролиды на протяжении предшествующих трех

месяцев, т.е относящихся к группе повышенного риска

развития резистентности к кларитромицину. У всех

этих пациентов наличие Helicobacter pylori подтвержда-

лось 13С-уреазным дыхательным тестом (IRIS) и/или

быстрым уреазным тестом, проводившимся во время

эндоскопии. В качестве препаратов для эрадикации

использовали ИПП в стандартной дозировке 2 раза

в сутки за 30 мин до еды, амоксициллин в дозе 1 г 2

раза в сутки, кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки

и коллоидный субцитрат висмута 240 мг 2 раза в сутки

(препарат Де-Нол). Длительность терапии составляла

10 суток. Эффективность эрадикации Нр оценивали

с помощью 13С-уреазного дыхательного теста не ранее

Клиническая фармакология препаратов для лечения язвенной болезни. Квалификационные тесты с ответами (2019 год)

 

содержание      ..       1      2      ..

 

 

 

 

 

Вопрос № 1

Для какого препарата характерен синдром отмены:
а) де-нол
(+) б) фамотидин
в) вентер
г) альмагель
д) омепразол
 

 

Вопрос № 2

Трёхкомпонентная схема для эрадикацииH. Pylori включает:
а) фамотидин+омепразол+ амоксициллин
(+) б) омепразол+амоксициллин+кларитромицин
в) фамотидин+ амоксициллин+ кларитромицин
г) омепразол+ де-нол+фамотидин
д) омепразол + амоксициллин + линкомицин
 

 

Вопрос № 3

Для эрадикации H. .pylori используют:
а) метронидазол
б) кларитромицин
в) амоксициллин
г) тетрациклин
(+) д) всё перечисленное
 

 

Вопрос № 4

Какой из препаратов блокирует “протоновую помпу”:
(+) а) омепразол
б) альмагель
в) фамотидин
г) атропин
д) мизопростол
 

 

Вопрос № 5

Выберите показание к назначению антацидов при язвеной болезни:
 а) являются основным препаратом в схемах эрадикации
(+) б) используютя для купирования боли и изжоги
 в) применяются для долечивания после проведенного курса эрадикации
г) применяются в качестве бактерицидного средства
д) все перечисленные показания
 

 

Вопрос № 6

Чтобы избежать “синдрома отмены”, Н2 – блокаторы следует отменять в течение:
а) 3х дней
б) 5ти дней
(+) в) 2х недель
г) двух месяцев
д) 0,5 года
 

 

Вопрос № 7

Какие противоязвенные средства способны вызывать гипофосфатемию:
(+) а) алюминийсодержащие антациды
б) висмутсодержащие препараты
в) блоаторы протонной помпы
г) Н2-гистаминоблокаторы
д) синтетические простагландины
 

 

Вопрос № 8

Максимальное количество побочных эффектов среди Н2 – блокаторов вызывает:
(+) а) циметидин
б) роксатидин
в) ранитидин
г) фамотидин
д) низатидин
 

 

Вопрос № 9

Какое сочетание препаратов потенцирует бактерицидный эффект на H.pylori:
а) де-нол + фамотидин
(+) б) де-нол + амоксициллин
в) альмагель + амоксициллин
г) фосфолюгель + фамотидин
д) маалокс + кларитромицин
 

 

Вопрос № 10

Укажите одно из важных преимуществ омепразола перед блокаторами Н2 – гистаминовых рецепторов:
а) дешевизна препарата
(+) б) нет “синдрома отмены”
в) подавляет секрецию соляной кислоты
г) обладает цитопротекториным действием
д) обладает бактерицидным действием в отношении H. pylory
 

 

Вопрос № 11

К цитопротекторам, образующим защитную плёнку, относят:
а) мизопростол
(+) б) де-нол
в) фамотидин
г) омепразол
д) пантопразол
  

 

Вопрос № 12

К невсасывающимся антацидам не относится:
а) гелюсил – лак
б) маалокс
в) альмагель
г) фосфалюгель
(+) д) ренни
 

 

Вопрос № 13

На какие рецепторы оказывает влияние фамотидин:
а) М1-холинорецепторы
б) М2-холинорецепторы
в) Н1-гистаминорецепторы
(+) г) Н2-гистаминорецепторы
д) N-холинорецепторы
 

 

Вопрос № 14

Какой из перечисленных препаратов способствует эрадикации Н.pylori:
а) азитромицин
б) фамотидин
(+) в) кларитромицин
г) линкомицин
д) гентамицин
 

 

Вопрос № 15

К средствам, подавляющим хеликобактерную инфекцию относятся все, кроме:
а) тетрациклина
б) метронидазола
в) амоксициллина
(+) г) гентамицина
д) кларитромицина
 

 

Вопрос № 16

Какой фармакодинамический эффект не характерен для сайтотека:
а) антисекреторный
(+) б) спазмолитический
в) регенераторный
г) стимуляция образования слизи
д) улучшение кровообращения в слизистой желудка
 

 

Вопрос № 17

Следующее положение об антацидах неверное:
а) соли магния вызывают диарею
(+) б) все антациды могут вызывать отёки у больных с сердечными заболеваниями
в) гидроокись Al является средством выбора из антацидов у больных с ХПН
г) алкалоз появляется при применении натрия гидрокарбоната чаще, чем при приёме других антацидов
д) соли алюминия вызывают запор

 

Вопрос № 18

Укажите, что не относится к побочным эффектам всасывающихся антацидов:
а) метаболический алкалоз
б) синдром отмены
(+) в) гипофосфатемия
г) гипертензия
 

 

Вопрос № 19

Какой из прокинетиков не проникает в ЦНС и не вызывает побочных действий со стороны нервной системы:
а) метоклопрамид
б) циметидин
(+) в) домперидон
г) все перечисленные
д) ничего из перечисленного
  

 

Вопрос № 20

Какой из препаратов нейтрализует соляную кислоту:
а) ранитидин
(+) б) маалокс
в) мизопростол
г) омепразол
д) пантопразол
 

 

Вопрос № 21

Выберите правильный режим приёма омепразола на период эрадикации H. Pylori:
а) 20 мг 3 раза\сутки
(+) б) 20 мг 2 раза\сутки
в) 20 мг в сутки
г) 40 мг в сутки
д) 60 мг в сутки
 
 

 

Вопрос № 22

Какой из перечисленных препаратов максимально угнетает секрецию соляной кислоты:
а) фамотидин
б) ранитидин
в) мизопростол
(+) г) омепразол
д) атропин
 

 

Вопрос № 23

Какой препарат подавляет ульцерогенное действие НПВС:
а) альмагель
б) атропин
в) фамотидин
г) сукралфат
(+) д) мизопростол
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

содержание      ..       1      2     ..

 

///////////////////////////////////////

 

De-noltab (снято с производства в Великобритании)

Для чего это используется?

  • Лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (пептической).

    Как это работает?

    Таблетки De-noltab содержат активный ингредиент трикалия дицитратобисмутат, который представляет собой соединение, содержащее висмут. Он используется для облегчения заживления язв желудка и кишечника (пептических язв).

    Лекарство действует, образуя защитный барьер над язвой. Это защищает язву от желудочного сока и дает время на заживление.

    Лекарство также помогает убить в желудке бактерии Helicobacter pylori. Эти бактерии могут способствовать образованию язвенной болезни.

    Это лекарство можно назначать в сочетании с антибиотиками и ингибитором протонной помпы (например, омепразолом), чтобы помочь уничтожить Helicobacter pylori из желудка. Это лекарство обычно используется только в том случае, если схемы лечения антибиотиками первой линии и ингибиторами протонной помпы не смогли уничтожить эти бактерии.

    Предупреждение!

    • Вы не должны принимать какие-либо другие лекарства, пищу или напитки, в частности антациды, молоко, фрукты или фруктовые соки, в течение получаса до или после приема препарата Де-нолтаб, так как они могут повлиять на его действие.
    • Продолжительность одного курса лечения этим лекарством не должна превышать двух месяцев. Это лекарство не следует принимать постоянно, чтобы предотвратить язвы.

      Используйте с осторожностью в

      • Снижение функции почек.
      • Люди на диете с низким содержанием калия.

        Не использовать в

        • Сильно сниженная функция почек.
        • Беременность.
        • Это лекарство не рекомендуется детям.

          Это лекарство не следует использовать, если у вас аллергия на один или любой из его ингредиентов. Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы ранее испытывали такую ​​аллергию.

          Если вы чувствуете, что у вас возникла аллергическая реакция, прекратите использование этого лекарства и немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

          Беременность и кормление грудью

          Некоторые лекарства нельзя применять во время беременности или кормления грудью. Однако другие лекарства можно безопасно использовать во время беременности или грудного вскармливания, при этом польза для матери перевешивает риски для будущего ребенка.Всегда сообщайте своему врачу, если вы беременны или планируете беременность, прежде чем принимать какие-либо лекарства.

          • Безопасность препарата при беременности не установлена. Поэтому производитель рекомендует избегать этого во время беременности. Обратитесь за медицинской помощью к своему врачу.
          • Неизвестно, попадает ли это лекарство в грудное молоко. Если вы кормите грудью, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарство.

            Побочные эффекты

            Лекарства и их возможные побочные эффекты могут влиять на отдельных людей по-разному.Ниже приведены некоторые из побочных эффектов, которые, как известно, связаны с этим лекарством. Тот факт, что здесь указывается побочный эффект, не означает, что все люди, использующие это лекарство, испытают этот или какой-либо побочный эффект.

            Обычный (затрагивает от 1 из 10 до 1 из 100 человек)
            • Почернение стула (фекалий) или потемнение языка. Это нормально, беспокоиться не о чем, оно исчезнет, ​​когда вы прекратите лечение.
              Нечасто (затрагивает от 1 из 100 до 1 из 1000 человек)
              • Чувство тошноты и рвота.
              • Запор.
              • Диарея.
              • Сыпь.
              • Зуд.

                Перечисленные выше побочные эффекты могут не включать все побочные эффекты, о которых сообщает производитель лекарства.

                Для получения дополнительной информации о любых других возможных рисках, связанных с этим лекарством, прочтите информацию, прилагаемую к лекарству, или проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

                Как это лекарство может повлиять на другие лекарства?

                Перед тем, как начать лечение этим лекарством, важно сообщить своему врачу или фармацевту, какие лекарства вы уже принимаете, в том числе купленные без рецепта, и лекарственные травы.Точно так же посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом, прежде чем принимать какие-либо новые лекарства во время приема этого, чтобы убедиться, что комбинация безопасна.

                Вы не должны принимать какие-либо другие лекарства в течение получаса до или после приема этого лекарства, так как они могут повлиять на его действие.

                Это лекарство может уменьшить всасывание антибиотиков тетрациклинового ряда из кишечника, что может сделать их менее эффективными. Если вам прописали с этим лекарством антибиотик тетрациклинового ряда, вам следует попытаться разделить каждую дозу двух лекарств как минимум на два часа, чтобы свести к минимуму эту проблему.Спросите совета у фармацевта.

                Рекомендуется не принимать какие-либо другие лекарства, содержащие висмут, пока вы принимаете это.

                Другие лекарственные средства, содержащие то же действующее вещество

                В настоящее время в Великобритании нет других лекарств, содержащих трикалия дицитратобисмутат в качестве активного ингредиента.

                Последнее обновление

                Этот контент создается и поддерживается третьей стороной и импортируется на эту страницу, чтобы помочь пользователям указать свои адреса электронной почты.Вы можете найти дополнительную информацию об этом и подобном контенте на сайте piano.io.

                Ранитидин по сравнению с коллоидным субцитратом висмута в комбинации с амоксициллином и метронидазолом для искоренения Helicobacter pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки по JSTOR

                Сто двадцать два пациента были случайным образом разделены на три группы лечения (A, B и C): (1) ранитидин (300 мг каждые 6 недель), (2) ранитидин (300 мг каждые 6 недель).d. в течение 6 недель) с амоксициллином (500 мг три раза в день) и метронидазолом (500 мг два раза в день) в течение первых 12 дней или (3) коллоидным субцитратом висмута (120 мг четыре раза в день в течение 6 недель) с амоксициллином и метронидазолом (в тех же дозах, что и в последняя группа). Через шесть недель после начала лечения эндоскопия показала, что язвы зажили у 49 из 52 пациентов (94,2%), у которых была ликвидирована Helicobacter pylori, и у 59 из 70 пациентов (84,3%), у которых этого не было (NS). Показатели эрадикации H. pylori в группах A, B и C были нулевыми, 47.5% и 86,8% соответственно. Через 6, 12 и 18 месяцев была повторена эндоскопия для мониторинга рецидива язвы и статуса H. pylori. Частота повторного инфицирования через 6 месяцев составила 42,1% и 15,1% в группах B и C соответственно (P

                Clinical Infectious Diseases публикует клинически значимые статьи о патогенезе, клиническое исследование, медицинская микробиология, диагностика, иммунные механизмы и лечение заболеваний, вызванных инфекционными агентами. В специальные разделы включены статьи о противомикробных устойчивость, биотерроризм, возникающие инфекции, безопасность пищевых продуктов, больничная эпидемиология и ВИЧ / СПИД.Кроме того, в журнале представлены узконаправленные краткие отчеты, обзорные статьи, редакционные статьи, комментарии и дополнения. Опубликовано для Общества инфекционистов Америки.

                Oxford University Press - это отделение Оксфордского университета. Издание во всем мире способствует достижению цели университета в области исследований, стипендий и образования. OUP - крупнейшая в мире университетская пресса с самым широким присутствием в мире. В настоящее время он издает более 6000 новых публикаций в год, имеет офисы примерно в пятидесяти странах и насчитывает более 5500 сотрудников по всему миру.Он стал известен миллионам людей благодаря разнообразной издательской программе, которая включает научные работы по всем академическим дисциплинам, библии, музыку, школьные и университетские учебники, книги по бизнесу, словари и справочники, а также академические журналы.

                Цитрат висмута - обзор

                Схемы эрадикации Helicobacter Pylori

                [SEDA-33, 749]

                Эзомепразол + тетрациклин + субцитрат висмута + метронидазол или амоксициллин В рандомизированном контролируемом исследовании пациентов первой линии не удалось H.pylori , получали эзомепразол 40 мг 2 раза в день, тетрациклин 500 мг 1 раз в день, субцитрат висмута 120 мг 1 раз в день и либо метронидазол 250 мг 1 раз в день, либо амоксициллин 500 мг 1 раз в день в течение 1 недели; последнее было связано с более низкой частотой нежелательных явлений (19% против 44%), особенно тошноты, анорексии и головной боли [61 C ].

                Лансопразол + амоксициллин + кларитромицин или метронидазол + тетрациклин В рандомизированном открытом исследовании 138 пациентов принимали лансопразол 30 мг два раза в день, амоксициллин 1 г два раза в день и кларитромицин 500 мг два раза в день в течение 14 дней, а 144 принимали лансопразол 30 мг два раза в день в течение 14 дней, а 144 принимали лансопразол 30 мг два раза в день. 1 г 2 раза в день в течение 7 дней, затем метронидазол 500 мг 2 раза в день, тетрациклин 500 мг 1 раз в день и лансопразол 30 мг 2 раза в день в течение еще 7 дней.Частота нежелательных явлений в первой группе была значительно выше (25% против 15%), в частности, металлический привкус , афтозных поражений языка (9,4% против 1,4%) и диарея (7,2% против 3,7%). %) [62 c ].

                Лансопразол + моксифлоксацин + тетрациклин В открытом исследовании 56 пациентов принимали лансопразол 30 мг 2 раза в день, моксифлоксацин 400 мг / день и тетрациклин 500 мг 1 раз в день, а затем лансопразол 30 мг / день в течение следующих 30 дней [63 c ].Отмечена высокая частота нежелательных явлений, включая тошноту (75%), рвоту (52%), боль в эпигастрии (73%), диарею (3,6%), нарушение вкуса (46%). ), запор (8,9%), головная боль (32%), кожный зуд (11%) и высыпаний (1,8%).

                Омепразол + амоксициллин + кларитромицин + левофлоксацин или левофлоксацин + рифаксимин В двойном слепом рандомизированном исследовании 268 пациентов принимали одну из трех схем: омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г и кларитромицин 500 мг два раза в день в течение 7 дней. омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г и левофлоксацин 200 мг два раза в день в течение 7 дней; омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, левофлоксацин 200 мг и рифаксимин 400 мг два раза в день в течение 7 дней [64 C ].Частота умеренных и тяжелых побочных реакций была значительно выше в первой группе (32%, 20% и 9,9% соответственно). В частности, наиболее частыми жалобами были диарея (17%, 12% и 3,3%) и изменения вкуса (7,8%, 1,1% и 2,2%).

                Пантопразол + метронидазол + тетрациклин + субцитрат висмута В рандомизированном открытом исследовании 417 пациентов принимали пантопразол 20 мг, тетрациклин 500 мг, метронидазол 500 мг и субцитрат висмута в капсулах 240 мг два раза в день в течение 10 или 14 дней.Побочные реакции в группах были обычно легкими и сходными; однако утомляемость , дискомфорт и рвота чаще встречались у тех, кто лечился в течение 14 дней [65 c ].

                Противомикробные препараты висмута служат ингибиторами металло-β-лактамаз широкого спектра действия

                Химические реактивы

                Меропенем был приобретен у TCI Chemicals (Шанхай). Канамицина сульфат, порошок бульона Лурия-Бертани (LB) и агар LB были приобретены у Affymetrix.Все остальные химические вещества были приобретены у Sigma-Aldrich, если не указано иное.

                Бактерии

                Бактерии, используемые для исследований на клетках и животных, перечислены в дополнительной таблице 1. Все варианты E. coli были получены, как описано ниже. NDM-HK PCV подвергали скринингу с помощью 20 последовательных пассажей NDM-HK поколения в среде, не содержащей антибиотиков. Утрата гена bla NDM -1 подтверждается как ПЦР, так и тестом на чувствительность.

                Получение соединений Bi (III)

                CBS и RBC были любезно предоставлены Livzon Pharmaceutical Group. Bi (NIT) 3 (Bi (NO 3 ) · 5H 2 O) был приобретен у Sigma-Aldrich. Химические структуры всех использованных лигандов показаны на дополнительном рисунке 2. Bi (EDTA) (EDTA: этилендиаминтетраацетат) и Bi (NTA) (NTA: нитрилотриацетат) были получены смешиванием субкарбоната висмута ((BiO) 2 CO 3 ) и соответствующее количество лигандов с последующим кипячением с обратным холодильником в течение ночи.Горячий раствор фильтровали и охлаждали естественным путем. Кристаллы собирали и промывали водой и этанолом на следующий день. Bi (NAC) 3 (NAC: N -ацетилцистеин), Bi (GSH) 3 (GSH: глутатион) 39 и Bi (TBC) 2 (TBC: тетрабромокатехол) 61 получали смешиванием Bi (NO 3 ) · 5H 2 O с соответствующими количествами лигандов в метаноле. Любые примеси удаляли фильтрованием, и полученный раствор медленно упаривали с получением твердого продукта.

                Bi (TPP) (TPP: тетрафенилпорфирин) были синтезированы модифицированным методом 39 . Вкратце, к 80 мл рефлексирующего пиридина, содержащего 0,10 г (0,2 ммоль) ТФП, было добавлено 1,99 г Bi (NO 3 ) 3 · 5H 2 O (2,1 ммоль) и еще 2,00 г ( 4,1 ммоль) затем добавляли через 3 часа. После дальнейшего рефлексирования в течение 5 часов большое количество пиридина удаляли с помощью роторного испарителя, а затем полученную густую зеленую смесь оставляли сушиться в течение ночи под вакуумом для удаления остаточных растворителей.Полученные твердые частицы зеленого цвета затем промывали хлороформом и выпаривали на роторном испарителе, чтобы гарантировать удаление всего пиридинового растворителя. Затем темно-зеленые твердые вещества очищали на колонке с силикагелем. Соединение очищали, промывая колонку сначала хлороформом, а затем хлороформом: метанолом в соотношении 10: 1. FAB-MS + использовали для характеристики комплекса с m / z из 820,9 ([Bi (L1)] + ; вычислено: 821,2).

                Bi (CPL) 2 получали смешиванием BiCl 3 (1 ммоль) и D-каптоприла (3 ммоль, J&K Scientific) в метаноле при комнатной температуре при постоянном перемешивании в течение ночи до тех пор, пока цвет не изменился с бесцветного на желтый. произошел.Метанол удаляли под вакуумом, и полученный твердый продукт желтого цвета последовательно промывали этанолом и водой перед перекристаллизацией из метанола, получая продукт. 1 H ЯМР (300 МГц, CD 3 OD, δ частей на миллион): 4,73 (м, 1 H), 3,83 (м, 1 H), 3,71 (с, 3 H), 3,05 (м, 1 H), 2,26 (м, 1 H), 2,03 (м, 2 H) и 1,24 (д, 3 H, J = 7,0 Гц). ESI-MS - m / z: 639,08 (100%). Пик при m / z 639,08 соответствует [BiL 2 ] - (вычислено: 639.51).

                Bi (PCM) 2 получали смешиванием BiCl 3 (1 ммоль) и D-пеницилламина (3 ммоль, J&K Scientific) в метаноле при перемешивании, что приводило к немедленному изменению цвета с бесцветного на бледно-желтый. Смесь дополнительно перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, прежде чем оставшееся твердое вещество отфильтровали, и растворитель из фильтрата удалили в вакууме. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из метанола, получая желтый твердый продукт. 1 H ЯМР (300 МГц, D 2 O, δ м.д.): 3.48 (с, 1 H), 0,90 (с, 3 H), 0,83 (с, 3 H). ESI-MS + m / z: , 1214,8 (80%), 860,2 (100), 505,3 (95) и 356,3 (50). Пики на м / z 356,3, 505,3, 860,2 и 1214,8 соответствуют [BiL] + (вычислено: 356,01), [BiL 2 ] + (вычислено: 505,06), [Bi 2 L 3 ] + (вычислено: 860,06) и [Bi 3 L 4 ] + (вычислено: 1214,46) соответственно.

                Манипуляции с ДНК и конструирование плазмид

                Все плазмиды, использованные в качестве матриц для ПЦР, очищали с использованием набора для экстракции геля (QIAprep Spin Miniprep Kit (250), QIAGEN).Все праймеры для ПЦР были синтезированы в Thermo Fisher и перечислены в дополнительной таблице 7. ПЦР выполняли с использованием ДНК-полимеразы KOD Hot Start (Novagen) на основе условий реакции, описанных производителями в протоколах. Все рестрикционные ферменты использовали напрямую (New England Biolab). Амплифицированные гены NDM-1, VIM-2 и IMP-4 впоследствии были вставлены в плазмиду pET-28a со встроенной N-концевой His-меткой с использованием ДНК-лигазы T4 с образованием вектора pET-28a-NDM-1, pET -28a-VIM-2 и pET-28a-IMP-4 соответственно.Вектор экспрессии для варианта NDM-1 (NDM-1-C208A) был создан с помощью ПЦР с использованием стандартных протоколов из набора Phusion Site-Directed Mutagenesis Kit (New England Labs) с pET-28a-NDM-1 в качестве матрицы. Сконструированные плазмиды впоследствии трансформировали в компетентные клетки XL1-Blue для молекулярного клонирования.

                Очистка белка

                Одну колонию E. coli BL21 (DE3), трансформированную соответствующим MBL, инокулировали в среду LB, снабженную 50 мкг мл -1 канамицина, и выращивали при 37 ° C.Сверхэкспрессию белка индуцировали с использованием 0,2 мМ IPTG с добавлением 0,2 мМ ZnSO 4 при OD 600 0,6. Бактериальную культуру инкубировали при 25 ° C в течение ночи. Для очистки соответствующего белка культивированные клетки собирали центрифугированием при 4500 × g и ресуспендировали в буфере для лизиса (20 мМ HEPES, 0,5 М NaCl и 1 мМ PMSF при pH 7,0). Клетки охлаждали льдом и лизировали обработкой ультразвуком, а затем центрифугировали при 35000 × g в течение 30 минут для удаления большей части клеточного дебриса.Супернатант фильтровали с использованием шприцевого фильтра Minisart (0,45 мкм) для удаления любых оставшихся крупных и нерастворимых клеточных остатков, а затем наносили на 5 мл Ni (II) -загруженные хелатирующие колонки HiTrap (GE Healthcare) со скоростью 2 мл / мин. -1 . Колонку промывали, используя пять объемов колонки промывочного буфера (20 мМ HEPES, 0,5 М NaCl и 30 мМ имидазол при pH 7,0). Белок элюировали с использованием четырех объемов колонки того же буфера с градиентными количествами имидазола, а затем подвергали диализу против буфера для расщепления (20 мМ HEPES, 0.15 М NaCl при pH 7,0). N-концевая His-метка гибридного белка была расщеплена добавлением 50 единиц NIH тромбина при 25 ° C в течение 3 часов при легком встряхивании, и расщепленная His-метка была отделена от полученных белков путем пропускания через Ni (II) -NTA снова использовали промывочный буфер, чтобы> 90% белков находились в проточной фракции. Ферменты дополнительно очищали с использованием гель-фильтрационной колонки HiLoad 16/60 Superdex 200 мкг. Затем образцы концентрировали с использованием центробежных фильтрующих устройств Amicon Ultra-15 (Millipore) и разделяли на аликвоты после диализа с буфером для хранения (20 мМ HEPES, 0.1 M NaCl при pH 7,0 для длительного хранения при −80 ° C.

                IC

                50 Анализ ингибирования ферментов

                Свежеприготовленный 50 нМ Zn 2 -NDM-1, Zn 2 -VIM-2 или Zn 2 -IMP-4 в 50 мМ HEPES / Na pH 7,0, 100 мМ NaCl сначала инкубировали с различными концентрациями CBS в течение 1 ч при 25 ° C, затем смешивали с равным объемом 0,2 мМ MER. Анализ выполняли в кварцевой кювете диаметром 1 см в кинетическом режиме на спектрофотометре Varian Cary50 UV-visible при 25 ° C.Уменьшение оптической плотности при 300 нм из-за раскрытия кольца MER отслеживали каждую секунду в течение 10 минут до завершения реакции. Начальные скорости были извлечены и рассчитаны из каждой кривой реакции для подгонки кривых IC 50 .

                УФ-видимая спектроскопия

                УФ-видимые спектры были получены на спектрофотометре Varian Cary 50 при скорости 360 нм мин. -1 с использованием кварцевой кюветы диаметром 1 см при температуре окружающей среды. Аликвоты 2 мМ исходного раствора (Bi (NTA)) поэтапно титровали в образец апо-NDM-1 (50 мкМ) в буфере для титрования (20 мМ HEPES, 50 мМ NaCl при pH 7. 2 - 4C _ {\ mathrm {m}} C _ {\ mathrm {p}}}} \ right], $$

                (1)

                , где I означает интенсивность УФ-поглощения; I max для максимального поглощения УФ-излучения; C p и C m относится к общим концентрациям белков и лигандов, соответственно; K d - константа диссоциации.Для Bi 3+ константа диссоциации из NDM-1 была получена следующим образом: K d ′ = K d / K a , где K d - константа диссоциации Bi (NTA) из NDM-1, определенная с помощью нелинейной аппроксимации Райана – Вебера 35 и K a - константа образования Bi (NTA) с log K a = 17,55.

                Анализ замещения цинка с помощью ICP-MS

                Для контроля замещения Zn (II) Bi (III), ICP-MS использовалась для точного количественного определения содержания 209 Bi и 66 Zn в различных очищенных NDM-1 образцы.Очищенный Zn-связанный-NDM-1 (20 мкМ), растворенный в не содержащем следов металлов буфере ICP-MS, содержащем 50 мМ HEPES, pH 7,0, инкубировали с различными концентрациями CBS при 25 ° C в течение 5 ч при легком встряхивании. Затем образцы диализовали в буфере ICP-MS для удаления несвязанных ионов металлов, а затем подкисляли и впоследствии анализировали с помощью спектрометра ICP-MS (Agilent 7500a, Agilent Technologies, CA, USA) с 115 In в качестве внутреннего стандарта для 209 Bi, 66 Zn и 34 S, которые используются для количественной оценки концентрации белка.

                Анализ добавок цинка

                Чтобы исследовать, ингибирует ли висмут обратимо фермент, ферментативные активности Bi-NDM-1 и апо-NDM-1 сравнивали при добавлении Zn (II). Би-связанный NDM-1 (50 нМ) получали путем предварительной инкубации апо-связанного NDM-1 с CBS в течение 2 ч при 25 ° C с последующим удалением несвязанного Bi (III), и связанный Bi проверяли с помощью ICP. -РС. Вышеуказанные белковые растворы смешивали с ZnSO 4 в концентрации до 2 молярных эквивалентов NDM-1 и 100 мкМ MER.Изменение оптической плотности при 300 нм отслеживали на спектрофотометре Varian Cary 50 UV-visible при 25 ° C для расчета скорости реакции. Скорость реакции апо-NDM-1 с добавлением 2 молярных эквивалентов ZnSO 4 была нормализована до 1. Содержание металла в Bi-связанном NDM-1, обработанном Zn (II), измеряли и анализировали с помощью ICP-MS, как описано в предыдущем разделе.

                Ограниченный протеолиз белка NDM-1

                Ограниченный протеолиз 41 был проведен для исследования стабильности различных форм NDM-1 in vitro.Вкратце, аликвоты (150 мкг) чистого апо-связанного, Zn-связанного и Bi-связанного NDM-1 обрабатывали 2 мкг протеиназы K (Fungal, Invitrogen,> 20 Ед / мг) в 10 мМ Трис, 5 мМ CaCl 2 , pH 8, при 16 ° C. Аликвоты отбирали через различные интервалы времени. Реакцию гасили 5 мМ PMSF, а затем образцы подвергали SDS-PAGE и окрашиванию кумасси синим. В качестве стандартного маркера использовали PageRuler Prestained Protein Ladder # 26616 (Thermo).

                Michaelis-Menten kinetics

                NDM-1 (50 нМ) инкубировали с Bi (NIT) 3 (0.5, 1,0 и 1,5 мкМ) в течение 1 ч при 25 ° C при осторожном встряхивании. Анализ проводили в 96-луночном ридере для микропланшетов при 298 К. Конечный буфер для анализа содержал 50 мМ HEPES при pH 7,0, 100 мМ NaCl, с MER в качестве субстрата в диапазоне от 10 до 150 мкМ. Контрольный эксперимент также проводили в отсутствие ингибиторов в тех же условиях. K m и V max как для незащищенных, так и для ингибированных реакций были получены путем подгонки данных на двойные взаимные графики Лайнуивера-Берка.

                Определение уровня экспрессии NDM-1 вестерн-блоттингом

                Уровень белка NDM-1 определяли с помощью SDS-PAGE с последующим вестерн-блоттингом лизатов целых клеток различных красителей E. coli . Обычно каждую логарифмическую фазу культуры лизировали ультразвуком в буфере для обработки ультразвуком (50 мМ HEPES, pH 7,3, 100 мМ NaCl). Бактериальные лизаты собирали центрифугированием и нормализовали в соответствии с концентрациями общего белка, как определено количественно анализом бицинхониновой кислоты (Pierce BCA Protein Assay Kit, Thermo Scientific).Все образцы разделяли на 13% геле SDS-PAGE и электропереносили на PVDF-мембрану (Hybond-P, GE Healthcare). В качестве стандартного маркера использовали PageRuler Prestained Protein Ladder # 26616 (Thermo). Разбавленное моноклональное антитело NDM-1 (NOVUS Biologicals) и конъюгат вторичного антитела козьего антимышиного иммуноглобулина G (IgG) / щелочной фосфатазы (AP) наносили после выполнения стандартных процедур блоттинга. Полосы NDM-1 проявляли калориметрически с заданным соотношением субстратов, содержащих нитросиний тетразолий / 5-бром-4-хлор-3-индолилфосфат (NBT / BCIP), в течение 15 мин.Программное обеспечение ImageJ 63 использовалось для количественной оценки сигнала каждой из полос для анализа. Программное обеспечение GraphPad Prism (версия 6.2 для Mac, GraphPad Software, La Jolla CA, США, www.graphpad.com) использовалось для анализа полученных графиков.

                Анализ теплового сдвига клеток

                Анализ теплового сдвига клеток выполняли в соответствии со стандартным методом 38 . Клинический изолят NDM-1-положительного E. coli (NDM-HK) культивировали в течение ночи в отсутствие или в присутствии 100 мкМ соединений Bi (III), т.е.е., CBS, Bi (NAC) 3 , Bi (NIT) 3 . Осадки бактерий собирали и промывали 4 раза PBS. Суспензии клеток разделяли на аликвоты в пробирки для ПЦР и проводили термообработку при заданной температуре в диапазоне от 40 ° C до 70 ° C в течение 3 минут в 96-луночном термоциклере. Пробирки немедленно охлаждали при комнатной температуре еще в течение 3 мин после нагрева, и процедуры нагрева повторяли в течение трех циклов. Для лизиса клеток образцы замораживали-размораживали в течение двух циклов в жидком азоте и термоциклере, установленном на 25 ° C.После каждого цикла образцы осторожно встряхивали и центрифугировали при 20000 × g для получения супернатанта после завершения второго цикла. Все образцы подвергали вестерн-блоттингу для обнаружения и количественной оценки содержания NDM-1, как описано выше.

                Первичный скрининг различных соединений металлов

                Соли металлов, использованные для скрининга, включали нитрат висмута (Bi (III)), нитрат галлия (Ga (III)), стибоглюконат натрия (Sb (V)), хлорид хрома (Cr (III) )), хлорид кобальта (Co (II)), хлорид никеля (Ni (II)), хлорид рутения (Ru (II)) и сульфат меди (Cu (II)).Вкратце, различные концентрации (10, 50 и 200 мкМ) соединений металлов добавляли к среде LB, содержащей 8 мкг мл -1 MER в 96-луночных планшетах. Примерно 2 × 10 6 КОЕ мл. -1 логарифмических культур NDM-HK добавляли в каждую лунку планшетов и инкубировали совместно в течение ночи. Ингибирование роста бактерий контролировали по считыванию OD при 600 нм и серийному разведению в чашке с агаром LB. Лунки без антибиотиков или соединений металлов служили контролем роста, а лунки без добавленных бактерий служили фоновым контролем.Каждый тест проводился в трех экземплярах. Ингибирование рассчитывали как [1- (OD образец -OD фон ) / (OD контроль -OD фон )] × 100%. КОЕ подсчитывали путем 10-кратного серийного разведения в PBS и 10 мкл наносили на чашку с агаром LB.

                Microdilution MIC и анализ MBC

                Значения MIC определялись стандартным методом микроразбавления бульона (Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI) M100-S20, 2010) 64 . Вкратце, бактериальные клетки культивировали в бульоне LB в течение ночи при 37 ° C при 250 об / мин и измеряли OD при 600 нм (OD 600 ).Плотность бактерий доводили до примерно 1 × 10 6 КОЕ / мл -1 и затем проверяли путем подсчета КОЕ на чашках с агаром. Проверенные антибиотики или соединения Bi (III) трижды добавляли в отдельные лунки плоскодонных 96-луночных планшетов и проводили 2-кратное серийное разведение с последующим добавлением подготовленных бактериальных инокул. Затем планшет инкубировали при 37 ° C в течение ночи. Лунки без антибиотиков или соединений Bi (III) служили контролем роста, а лунки без добавленных бактерий служили фоновым контролем.МИК определяли как самую низкую концентрацию лекарственного средства, которая может ингибировать рост микроорганизмов, как визуальным считыванием, так и считыванием ОП при 600 нм с использованием считывающего устройства для микротитровальных планшетов.

                Для теста NDM-Rosetta OX кратко условия роста выглядят следующим образом. Ночную культуру NDM-Rosetta разводили в 1000 раз свежей средой LB и снова выращивали до OD ~ 0,6. Сверхэкспрессия NDM-1 вызывалась добавлением 1 мМ изопропил-β-D-1-тиогалактопиранозида (IPTG) в течение 4 часов при 37 ° C.Следующий тест на чувствительность был проведен, как описано в разделе «Микроразбавление MIC и MBC» методологии, с использованием полученных бактериальных гранул с добавлением 200 мкМ IPTG.

                Для теста C208A-Rosetta вкратце условия роста выглядят следующим образом. Ночную культуру C208A-Rosetta разбавляли свежей средой LB (в 1000 раз) и снова выращивали до OD ~ 0,6. Сверхэкспрессию NDM-1-C208A индуцировали добавлением 200 мкМ изопропил-β-D-1-тиогалактопиранозида (IPTG) в течение 18 часов при 25 ° C.Следующий тест на чувствительность выполняли, как описано в разделе «Микроразведение МИК» и «Анализ МБК» методологии, с использованием полученных бактериальных гранул с добавлением 200 мкМ IPTG.

                В конце анализа МИК 50 мкл аликвот каждой лунки (содержащей заданную концентрацию антимикробного препарата) для каждого тестируемого изолята наносили на чашку с агаром LB и инкубировали при 37 ° C в течение ночи. Результирующий рост (или отсутствие роста) исследовали после культивирования в течение ночи и самой низкой концентрации, которая ингибирует 99.За МБК было принято 9% исходной культуры.

                Для теста комбинации лекарственных средств совместно добавляли антибиотики и соединения Bi (III) в концентрациях, до восьми раз превышающих МИК исследуемых препаратов по отдельности. Остальные процедуры были строго такими же. FICI определялся в соответствии со следующим уравнением: FICI = FIC A + FIC B = C A / MIC A + C B / MIC B , где MIC A и MIC B представляют собой значения MIC для соединений A и B, соответственно, при работе отдельно, а C A и C B представляют собой концентрации соединений A и B в эффективных комбинациях.Синергизм определяли, когда FICI ≤ 0,5, безразличие определяли, когда FICI> 0,5 и <4, а антагонизм определяли, когда FICI ≥ 4 65 . Объем 256 мкг мл -1 был установлен как MIC Bi (III) (за исключением Bi (NAC) 3 ) для определения значений FIC. Все определения были выполнены как минимум трижды в разные дни.

                Time kill assay

                Time kill assay использовали для дальнейшего изучения синергизма между соединениями MER и Bi (III).В типичном анализе NDM-HK культивировали в течение ночи и разбавляли 1: 250 бульоном LB при 37 ° C в течение 3 часов для достижения логарифмической фазы. Начальную плотность бактерий доводили до ~ 10 7 КОЕ / мл -1 и затем подвергали воздействию соединений MER, Bi (III) по отдельности или в комбинации. Бульон LB без лекарств служил контролем. Аликвоты бактериальной суспензии отбирали через разные интервалы времени (0, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч) для проверки жизнеспособности бактерий путем посева на агар. Концентрации лекарственных средств, используемых в тесте, составляют 24 мкг мл -1 для MER, 64 мкг мл -1 для CBS и 32 мкг мл -1 для Bi (NAC) 3 .Данные трех независимых экспериментов усредняли и наносили на график как log 10 КОЕ / мл -1 в зависимости от времени (ч) для каждой временной точки в течение 24 часов. Все анализы были повторены трижды и выполнены трижды в разные дни.

                Измерение поглощения висмута с помощью ICP-MS

                Пять колоний NDM-HK выращивали в бульоне LB до ~ OD 600 0,1. Соединения Bi (III) в различных концентрациях (0, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 50, 100, 200 и 500 мкМ) добавляли в соответствующие лунки 24-луночного планшета в трех экземплярах.Осадки бактериальных клеток собирали через 24 ч инкубации при 37 ° C с последующей шестикратной промывкой PBS. Собранные бактериальные гранулы растворяли в 60 мкл 68% HNO 3 при 60 ° C в течение ночи с использованием Thermolyne DriBath. Растворенные образцы разбавляли до подходящей концентрации для количественного определения металлов с помощью ICP-MS (Agilent 7500a, Agilent Technologies, Калифорния, США) с использованием 115 In в качестве внутреннего стандарта. Количественное определение металлов было выполнено трижды, и были использованы средние значения.

                Рентгеновская кристаллография

                Кристаллы природного NDM-1 были выращены методом диффузии паров висячей капли. Кристаллы выращивали с использованием осадителя, содержащего 0,1 М бис-трис при pH 5,5, 15% PEG 3350 (мас. / Об.) И 20 мМ L-пролин. Один микролитр (мкл) раствора белка с концентрацией 50 ~ 100 мг. -1 смешивали с 1 мкл осадителя, герметично закрывали и инкубировали при 20 ° C. Кристаллы ромбовидной или прямоугольной формы появлялись в течение суток после посева и вырастали до полного размера в течение недели.Обычно они дифрагировали с разрешением 0,93–1,0 Å.

                Кристаллы NDM-1 были сшиты 25% (об. / Об.) Глутаровым альдегидом при 25 ° C в течение 30 минут, а затем пропитаны хелатирующим раствором (0,1 M ацетат натрия, pH 4,6, 25% PEG 3350, 20% глицерин. , 10 мМ EDTA) в течение ночи. Кристаллы трижды промывали криозащитным раствором (0,1 М бис-трис, pH 5,5, 25% PEG 3350, 20% глицерин), а затем пропитывали соединениями висмута. Замачивание проводили в течение 17 часов, добавляя 5 мМ TCEP и 1 мМ соединений висмута (нитрат висмута или CBS).Кристаллы дополнительно промывали раствором криозащитного средства четыре раза и мгновенно замораживали в жидком азоте.

                Два набора данных были собраны на BL17U1 на Шанхайской установке синхротронного излучения (SSRF) на двух конкретных длинах волн 0,92 и 0,93 Å, которые пересекали край поглощения L 3 элементарного Bi. Сканирование возбуждения было выполнено для дополнительного подтверждения отсутствия ионов цинка после замачивания. Дифракционные данные обрабатывали на HKL2000 в SSRF. Молекулярную замену выполняли с использованием программы Phaser 66 из набора CCP4 и связанного с ампициллином NDM-1 (код PDB: 3Q6X) в качестве модели поиска.Циклы уточнения аномальных данных были выполнены с использованием Refmac 67 и с тщательной ручной перестройкой в ​​Coot 68 . Сила аномального сигнала сравнивалась между двумя наборами данных, собранными при длинах волн 0,92 Å и 0,93 Å. Заселенность Bi (III) уточнялась на основе аномального сигнала Bi на ранней стадии уточнения и оценивалась атомарным фактором B на более поздних стадиях. Уточнение TLS было включено в более поздние процессы уточнения. Растворители добавлялись автоматически в Coot, а затем проверялись и модифицировались вручную.Окончательные модели были проанализированы с помощью MolProbity 69 . Сбор данных и статистика уточнения модели приведены в дополнительной таблице 4.

                Исследование устойчивости

                Для измерения MPC 70 , NDM-HK в концентрации 1–2 × 10 10 КОЕ высевали на агар LB, содержащий MER и CBS в разных концентрации и инкубировали при 37 ° C. После 48-часовой инкубации на любые чашки с наблюдаемыми колониями отбирали до четырех колоний и повторно культивировали с последующим измерением их значений MIC.Любые значения МПК MER, превышающие исходное значение, определяли как мутантную колонию с более высоким уровнем устойчивости. Концентрация, ограничивающая рост мутантных колоний, была определена как ПДК. В идентичном эксперименте подсчитывали мутантные колонии с более высоким уровнем устойчивости. Относительную частоту мутаций при каждом MIC для каждой пары штамм / антибиотик рассчитывали как долю устойчивых колоний на инокулят.

                Для анализа серийного пассажа 71 ночная культура NDM-HK была разбавлена ​​до ~ 10 7 КОЕ мл -1 в бульоне LB.Разбавленную бактериальную суспензию добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета с добавлением лекарственного средства в 0,5-кратном, 0,75-кратном, 1-кратном, 1,25-кратном, 1,5-кратном, 1,75-кратном, 2-кратном, 3-кратном 3 раза. -кратный и 4-кратный МПК соответственно. Концентрации лекарственного средства для отбора in vitro были увеличены до 2-кратного, 4-кратного, 6-кратного, 8-кратного, 16-кратного, 24-кратного и 32-кратного МИК соответственно после 12 бактериальных пассажей. Все планшеты инкубировали при 37 ° C, и рост культур проверяли с 24-часовыми интервалами. Культуры из вторых по величине концентраций, которые позволяли рост, выполняли разведением 1: 1000 в свежей среде с такими же концентрациями лекарств.Для MER 1-кратное значение MIC было установлено как 16 мкг мл -1 . Для комбинации MER и CBS, 1-кратное значение MIC было установлено как 2 мкг мл -1 MER + 32 мкг мл -1 CBS. Этот пассаж in vitro повторяли в течение 20 дней. МИК MER определяли каждые четыре пассажира.

                Анализ клеточной инфекции in vitro

                Клетки MDCK культивировали в минимальной необходимой среде (MEM) с добавлением фетальной бычьей сыворотки (FBS, 10%) и выращивали при 37 ° C в 5% CO. 2 -в увлажненной атмосфере в течение 3 дней. .Примерно 1,0 × 10 5 клеток MDCK высевали на лунку в 24-луночные планшеты и инкубировали, как описано выше, в течение 48 часов для обеспечения слияния. Логарифмические культуры NDM-HK трижды промывали PBS и повторно суспендировали в MEM / 10% FBS, в результате чего исходная плотность бактерий составляла примерно 2,0 × 10 7 КОЕ мл -1 . Затем в каждую лунку добавляли 500 мкл бактериальной суспензии и заменяли предыдущую культуральную среду MDCK. Планшеты центрифугировали при 800 × g в течение 10 минут, а затем инкубировали еще 6 часов, выполняя бактериальную инфекцию при множественности инфицирования (MOI) 200.Затем мы использовали две модели инфекции для исследования, а именно, ассоциированную с клетками бактериальную инфекцию и инфицированную клетками бактериальную инфекцию. Связанные с клеткой бактерии в настоящем документе определены как бактерии, которые прикрепляются к клеткам MDCK, проникают в них или трансцитозируют в них, тогда как бактерии, пораженные клетками, определяются как бактерии, которые проникают в клетки MDCK или трансцитозируют их. При заражении клеток инфицированные клетки инкубировали в культуральной среде с добавлением ципрофлоксацина (100 мкг мл -1 ) в течение 1 ч для удаления внеклеточных бактерий.Затем обработанные клетки были энергично промыты PBS шесть раз и дополнены культуральной средой. Что касается инфекции, связанной с клетками, инфицированные клетки только шесть раз тщательно промывали PBS для удаления несвязавшихся бактерий. Затем инфицированные клетки MDCK подвергали воздействию MER или CBS или их комбинации в течение ночи в идентичных условиях культивирования клеток. Клетки в отсутствие препаратов служили контролем. Бактериальные нагрузки исследовали путем лизирования клеток MDCK 1% Triton X-100 в PBS и серийного разбавления полученных лизатов для подсчета бактериальных колоний путем посева на агар.Анализ выполняли в трех экземплярах, повторяли три раза, и результаты выражали как среднее ± стандартное отклонение.

                Инфекция перитонита мышей

                Все эксперименты были одобрены и выполнены в соответствии с руководящими принципами, утвержденными Комитетом по использованию живых животных в обучении и исследованиях (CULATR) Университета Гонконга. В общей сложности самки мышей BALB / c в возрасте 6–8 недель (18–22 г) были приобретены у Charles River Laboratories, Inc. и использованы во всех исследованиях на мышах. Для каждого эксперимента животных рандомизировали по клеткам.

                В модели с использованием муцина для инфекции NDM-1-положительными бактериями проводили ночную культуру NDM-HK с разведением 1: 250 в 100 мл бульона LB и повторно выращивали примерно до OD 600 0,3 в 500 мл бульона. -мл колба после 2,5 ч встряхивания при 37 ° C, 250 об / мин. Осадки бактерий собирали и трижды промывали буфером PBS для дальнейшего использования. Мышей инфицировали внутрибрюшинно (i.p.) дозой 1 × 10 5 КОЕ бактерий в PBS с добавлением 2% муцина. Четыре группы мышей были i.п. вводили через 4 часа после инфицирования аликвоту 100 мкл контрольного носителя, монотерапию MER (10 мг кг -1 ) или CBS (10 мг кг -1 ) или комбинированную терапию ( n = 8, 8 , 8 и 12 соответственно). Лечение дважды в день через i.p. инъекция продолжалась на протяжении всего экспериментального курса. Для инфекции NDM-1-отрицательными бактериями все операции инфицирования были аналогичны тем, которые использовались для NDM-HK, за исключением того, что NDM-HK PCV использовался в качестве вызывающих инфекцию бактерий.Две группы мышей были внутрибрюшинно. через 4 ч после инфицирования аликвоту 100 мкл контрольного носителя и монотерапию MER (10 мг / кг -1 ) ( n = 5 для каждой группы). Лечение дважды в день через i.p. инъекция продолжалась на протяжении всего экспериментального курса. Массу тела и выживаемость мышей отслеживали до конечной точки эксперимента.

                В эксперименте по выживанию без муцина мышей инфицировали дозой 5 × 10 7 КОЕ NDM-HK в PBS. Мыши получали монотерапию MER (50 мг / кг -1 ) или CBS (50 мг / кг -1 ) или комбинированную терапию 0.Через 5 часов после заражения ( n = 5 для каждой группы). Другие экспериментальные операции и условия оставались такими же, как и в модели с использованием муцина. Массу тела и выживаемость мышей контролировали от конечной точки до конечной точки эксперимента.

                Доступность данных

                Координаты и структурные факторы как для связанного с цинком нативного NDM-1, так и для связанного с Bi (III) NDM-1 были депонированы в банке данных белков с кодами доступа 5XP6 и 5XP9, соответственно. Другие данные можно получить у соответствующего автора по обоснованному запросу.

                Журнал Пакистанской медицинской ассоциации

                Сравнение пяти различных схем лечения для искоренения H. Pylon

                Хума Куреши (Исследовательский центр PMRC, Медицинский центр последипломного образования Джинны, Карачи.)
                Вакаруддин Ахмед (Исследовательский центр PMRC, Медицинский центр последипломного образования Джинны, Карачи.)
                Газала Мохьюддин Арайн (Исследовательский центр PMRC, Медицинский центр последипломного образования Джинны, Карачи.)
                Итрат Мехди (Исследовательский центр PMRC, Медицинский центр последипломного образования Джинна, Карачи.)
                С. Эджаз Аларн (Исследовательский центр PMRC, Медицинский центр последипломного образования Джинна, Карачи)

                Аннотация

                Цель: Был оценен ответ на лечение пяти различных схем эрадикации H. pylori, чтобы определить, какой режим является лучшим в нашей системе.
                Методы: Пациентам с симптомами кислотной пептической болезни верхних отделов желудочно-кишечного тракта выполняли эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта и тест CLO антрального отдела.Все пациенты с положительным результатом теста CLO были включены в исследование. Исследование длилось более года, за одним испытанием следовало другое. Схемы лечения включали (1) омепразол 20 мг один раз в день, коллоидный субцитрат висмута 120 мг три раза в день, метронидазол 200 мг три раза в день (18 случаев). (2) Коллоидный субцитрат висмута 3 раза в день, фуразолидон 100 мг 3 раза в день, метромдазол 200 мг 3 раза в день (28 случаев). (3) Омепразол 20 мг один раз в день, кларитромицин 500 мг два раза в день (21 случай).(4) Лансопразол 30 мг один раз в день, Амоксицилм 500 мг три раза в день (21 случай). (5) Лансопразол один раз в день, амоксициллин 500 мг три раза в день и рокситромицин 150 мг два раза в день (14 случаев). Терапия для всех 5 групп продолжалась 14 дней. Эндоскопия и тест CLO были выполнены до включения в исследование и через 28 дней, чтобы увидеть ответ.
                Результаты: Мета-анализ был проведен для всех 5 схем. Для анализа пациенты были разделены на 2 группы: пациенты с язвенной болезнью и положительным результатом CLO (язвенная болезнь) и пациенты без язвенной болезни, но с положительным результатом теста CLO (неязвенная диспепсия (NUD).ЯБ была обнаружена в 14 из 18 случаев в группе Т, 18 из 28 случаев в группе 2, 16 из 21 случая в группе 3, 6 из 21 случая в группе 4 и 3 из 14 случаев в группе 5. В группе ЯБ через 14 дней лечение, поражения зажили и КЛО стали отрицательными в 50% случаев в каждой группе 1 и 2, 56% в группе 3, 83% в группе 4 и всех в группе 5, в то время как в группе NUD, 25%, 60%, 80%, 47 % и 82% соответственно показали эрадикацию H. Pylori.
                Заключение: Из различных методов лечения один ингибитор протонной помпы с двумя антибиотиками дал наилучшие результаты при заживлении язв и H.уничтожение пилона при язвенной и неязвенной диспепсии (OPMA 49: 278, 1999).

                Введение

                Для искоренения Helicobacter pylon были предложены различные комбинации лекарств, но ни одна из них не была найдена идеальной. 1-6 . В развивающихся странах наблюдается высокая (70-80%) встречаемость этого патогена 1 , что создает путаницу в отношении того, кого лечить, а кого игнорировать, но высокая частота рецидивов после ликвидации (30% через 1 год) 3 и высокая стоимость терапии также в значительной степени способствуют возникновению проблем с ее устранением.Настоящее исследование было проведено для оценки того, какая комбинация лекарств лучше всего подходит для искоренения H. pylon в наших условиях.

                Пациенты, методы и результаты

                Пациенты с симптомами язвенной болезни, например, боль в эпигастрии, рвота, несварение желудка, ночная боль, вздутие живота и т. Д., Наблюдаемые в гастроэнтерологическом центре, были обследованы клинически и проверены на протозойные / паразитарные заболевания путем получения свежего стула в центре и УЗИ брюшной полости при заболеваниях желчного пузыря или печени.В исследование были включены пациенты с отрицательными тестами и имеющимися симптомами. Был составлен стандартизированный протокол, и каждый субъект был включен в один и тот же протокол. Это исследование длилось более года, и после завершения одного исследования следовало начало другого исследования. Верхний 0,1. Эндоскопия была проведена натощак с использованием местной анестезии и прибора Olympus XQ 20. После полного обследования верхних отделов G.1. тракта была взята биопсия антрального отдела и помещена в гель CLO для обнаружения H. pylon.Изменение цвета геля в течение 15 минут с желтого на пурпурный было принято за положительный тест, а отсутствие изменений или отсроченная реакция - за отрицательный.
                Пациенты с верхней Г.И. кровотечение, злокачественные новообразования, предыдущие операции на желудке, беременные и кормящие женщины, те, кто получал блокаторы h3, ингибиторы протонной помпы или антибиотики в течение последних 10 дней, были исключены. Также были исключены пациенты, прибывшие из отдаленных районов с возможностью несоблюдения режима контрольной эндоскопии.Это метаанализ 5 различных испытаний, проведенных одно за другим в течение года. Для целей анализа пациенты с язвенной болезнью, т. Е. С язвой двенадцатиперстной кишки, язвой желудка или гастритом и положительным результатом теста CLO, были классифицированы как язвенная болезнь (PUD), а с положительным результатом теста CLO, но нормальной эндоскопией, как неязвенная диспепсия ( NUD). Препараты поставлялись в течение 14 дней, а соответствие проверялось на 7 и 14 день путем подсчета количества таблеток или капсул, присутствующих в упаковке. Эндоскопия и антральный тест CLO были повторены на 28 день.В случаях PUD ответ был принят как заживление поражения и отрицательный тест CLO, в то время как стойкость язвы или положительный тест CLO был отсутствием ответа, в NUD отрицательный CLO был принят как ответ, а положительный CLO - как отсутствие ответа. Перекрестной терапии не проводилось.
                Препараты в группе 1 состояли из 20 мг омепразола (запрола) один раз в день, коллоидного висмута (Cebes) три раза в день и метронидазола 400 мг три раза в день, группа 2 состояла из коллоидного висмута (Cebes) три раза в день с фуразолидоном. (Фуроксон SK&B) по 100 мг три раза в день и метронидазол 400 мг три раза в день.Группа 3 включала 20 мг омепразола (Losec Astra) с кларитромицином (Klaricid-Abbott) по 500 мг два раза в день, группа 4 состояла из 30 мг лансопразола (LanzolPharmatec) с амоксициллином (SK&B) по 500 мг три раза в день и группа 5 состоял из 30 мг лансопразола (Lanzol) с амоксициллином (SK&B) 500 мг три раза в день и рокситромицина (Rulid-Hoechst-Marion Roussel) 150 мг два раза в день.
                Всего в судебное разбирательство поступило 102 дела, из которых 18 находились в группе 1, 28 - в группе 2, 21 - в группе 3, 21 - в группе 4 и 14 - в группе 5.Язвенная болезнь обнаружена в 14 из 18 случаев в группе 1, 18 из 28 - в группе 2, 16 из 21 - в группе 3, 6 из 21 - в группе 4 и 3 из 14 - в группе 5. Через 14 дней терапии язва зажила. и CLO стал отрицательным в 7 (50%) случаях в группе 1, 9 случаях (50%) в группе 2, 9 случаях (56%) в группе 3, 5 (83%) в группе 4 и во всех 3 случаях в группе 5. В группе с неязвенной диспепсией показатели негативности CLO составляли 25%, 60%, 80%, 47% и 82% в пяти соответствующих группах. Частота отсутствия ответа в группе PUD составляла 50%, 50%, 44%, 17% и ни одного в пяти группах соответственно, а в группе NUD - 75%, 40%, 20%, 53% и 18% соответственно.
                При сравнении типа терапии с ответом было обнаружено, что группы 1 и 5 получали один ингибитор протонной помпы с двумя антибиотиками (омепразол 20 мг + коллоидный висмут + метронидазол = группа 1, омепразол 20 мг + амоксициллин + рокситромицин = группа 5). и группы 2 и 4 получали один ингибитор протонной помпы с одним антибиотиком, то есть кларитромицином или амоксициллином. Как при ЯБ, так и в НЕД ответ на два антибиотика был намного лучше (100% и 82%) у тех, кто получал амоксициллин и рокситромицин (группа 5), чем у тех, кто получал висмут и метронидазол (50% и 60% группа 2).Использование одного антибиотика. Амоксициллин имел преимущество перед кларитромицином при ЯБ (82% против 47%), в то время как кларитромицин был лучше при ЯБД (83% против 56%).

                Комментарии

                Мы сравнили эффективность 5 различных комбинаций лекарств для искоренения H. pylori и получили наилучшие результаты, когда ингибитор протонной помпы (лансопразол) использовался с 2 антибиотиками, то есть амоксициллином и рокситромицином.
                Для ч.Первоначальные исследования эрадикации pylori предполагали использование коллоидного висмута с 2 антибиотиками в течение 28 дней с частотой ответа более 80% 1,2,7 . Подобные результаты были получены в нашем центре, когда висмут использовался с метронидазолом и амоксициллином для лечения язвы двенадцатиперстной кишки, связанной с H. pylori 3 . На международном уровне предлагалось изменить комбинацию препаратов и их продолжительность из-за плохого соблюдения режима лечения и увеличения количества побочных эффектов из-за ежедневного приема большего количества таблеток. Более поздние исследования показали, что ингибиторы протонной помпы вызывают более быстрое заживление язвы, а добавление более широкого спектра антибиотиков (макролидов) также значительно способствовало заживлению язв и H.уничтожение пилона за более короткий промежуток времени. Теперь для искоренения H. pylon рекомендуется применять два раза в день ингибитор протонной помпы с двумя антибиотиками два раза в день в течение 7-10 дней. 6 .
                H. pylon не обладает устойчивостью к висмуту, тетрациклину и фуразолидону 7 . В настоящем исследовании коллоидный висмут с фуразолидоном и метронидазолом использовался для снижения стоимости терапии и повышения скорости ответа; но процент ответов был 50% для PUD и 60% для NUD, что ниже приемлемых стандартов.Похоже, что устойчивость к метронидазолу может способствовать этим плохим показателям 4,6,8 .
                Когда ответ на терапию ингибитором протонной помпы плюс один антибиотик сравнивали с двумя антибиотиками, было обнаружено, что, хотя стоимость терапии возросла почти вдвое по сравнению с одним антибиотиком, но ответ был намного лучше при использовании двух антибиотиков. В одном из наших исследований было обнаружено, что даже разные марки омепразолов имеют разную скорость реакции 9 .Эта проблема была подтверждена в одном из исследований, проведенных в Великобритании, где различные марки омепразолов из 13 стран были проверены на их стабильность и качество, и было обнаружено, что внешний вид препарата является отличным предиктором уровня продуктов разложения в каждой рецептуре. Они сообщили, что любое изменение цвета, превышающее бледно-коричневый, содержало значительный уровень продуктов разложения 10 . Аналогичные результаты были получены в другом исследовании, сравнивающем 32 копийных продукта омепразола, из которых только 4 имели приемлемую активность 11 .Плохая реакция на некоторые марки омпразолов также может быть связана с этой причиной.
                Сделан вывод о том, что для лучшего заживления язвы и эрадикации H. pylori следует использовать стандартные марки лекарств, которые должны включать ингибитор протонной помпы с двумя антибиотиками, один из которых должен быть макролидом, а другой - амоксициллин или метронидазол. При выборе бренда высокая начальная стоимость, вероятно, лучше, чем плохой или отсутствие реакции в конце терапии.

                Список литературы

                1.Маршалл Б.Дж., Хистоп I, Глэнси Р.Дж. и др. Гистологическое улучшение состояния активного хронического гастрита у пациентов, получавших Де-Нол. Aust. NZJ. Мед., 1984; 14: 904-5.
                2. Axon ATR. Helicobacter pylori терапия. Влияние на язвенную болезнь (доклад рабочей группы на всемирном конгрессе гастроэнтерологов. Сидней, 1990), J. Gastroenterol. Гепатол., 1991; 6: 131-37.
                3. Куреши Х., Ахмед В., Зубен Си. Тройная терапия при заживлении язвы двенадцатиперстной кишки - контрольное исследование. J. Pak. Med. Assoc., 1996; 46: 194-95.
                4. Chiba N, Rao BY, Radeinaker JW и др. Мета-анализ эффективности антибиотикотерапии в искоренении Helicohacter pylon. Являюсь. J. Gastroenterol., 1992; 82: 1716-27.
                5. Феннерти МБ. Следует ли нам отказаться от схем лечения метронидазолом, содержащим Helicobacter pylori? Клиническая значимость резистентности к метронидазолу. Являюсь. J. Gastroenterol., 1998; 93: 2-3.
                6. Шварц Х., Краузе Р., Шаба Б. и др. Тройная терапия по сравнению с двойной терапией для искоренения Helicobacter pylon и предотвращения рецидива язвы: рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование лансопразола, кларитромицина и / или амоксициллина в различных режимах дозирования.Являюсь. J. Gastroenterol. 1998; 93: 584-90.
                7. Маршалл Б.Дж. Helicobacter pylori. Являюсь. я. Gastroenterol., 1994. 89: 5116-28.
                8. Zanten SVV, Hunt RH, Cockeram A, et al. Добавление 20 мг омепразола один раз в день к метронидазолу / амоксициллину при лечении lielicobacter pylori гастрита: рандомизированное двойное слепое исследование, показывающее важность устойчивости к метронидазолу. Являюсь. J. Gastroenterol., 1998: 93: 5-10.
                9. Ахмед В., Куреши Х., Зубери С.Дж. Санамидол (омперазол) в лечении язвы двенадцатиперстной кишки.Advatorial., JAMA, 1996: 8: 6.
                10. Дэвидсон А.Г., Мак-Каллум А. Обзор стабильности продуктов омепразола из 13 стран. Разработка лекарств и промышленная фармация, 1996; 22: l 173-85.
                11. Карлсон А., Линдквист Дж, Ловгрен К. и др. Изучение фармацевтического качества омепразола, не разрешенного компанией Astra, - сравнительное исследование. Международная фарма J., 1996; 10: 210-13.

                эритромицин, вызывающий гастрит


                Известно, что эритромицин и клиндамицин действуют особенно агрессивно... Прочитайте больше. 29 лет опыта работы в педиатрии. боль 10лет +. Амоксициллин метаболизируется в печени, метаболиты неактивны. Содержащие субцитрат или трицитрат висмута дицитрат, гастропротекторы (обволакивающие средства) - Де-Нол (Гастро-нормы, Бисмофальк), Вентрисол (Витринол) - не только образуют защитную пленку на слизистой оболочке желудка, но и обладают бактерицидными свойствами. сильная боль весь 1 год, затем повторяющаяся, но нечасто. Гастроэнтерит - это преходящее заболевание, вызванное кишечной инфекцией, вызванной вирусами, бактериями или простейшими.Ответил доктор Мохаммад Хан. Свяжитесь с сертифицированным врачом из США по тексту или видео прямо сейчас - время ожидания составляет менее 1 минуты! Мы просим посетителей нашего веб-сайта дать согласие на использование файлов cookie HealthTap для продолжения посещения нашего веб-сайта. Мы используем файлы cookie, чтобы улучшить работу вашего сайта и в аналитических целях. Этот термин означает воспаление желудка. являются интерактивными ссылками на эти исследования. Если вы чувствуете, что какой-либо наш контент является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.Если патогенез воспаления слизистой оболочки полости желудка связан с бактериальной инфекцией, при гастрите следует применять антибиотики. Эритромицин (Е-Мицин, Илозон и т. Д. Причины; Распространенность; Осложнения; Прогноз; Гастроэнтерит: Резюме. У меня было это в первый раз, когда я принимал эритромицин, и посреди ночи боль стала настолько сильной, что я подумал, что придется позвонить в скорую помощь В конце концов я провела ночь, свернувшись калачиком на полу спальни, и рыдала. 24-летний мужчина спросил: Может ли длительный прием амоксициллина вызвать гастрит и как долго он может длиться после двух недель приема антибиотика? Не совсем: маловероятно, что эритромицин будет болеть так долго и не вызовет рак.Весь контент iLive проходит медицинскую экспертизу или проверку фактов, чтобы обеспечить максимально возможную фактическую точность. У нас есть строгие правила выбора источников и мы ссылаемся только на авторитетные медиа-сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, на рецензируемые медицинские исследования. Для таких воспалений желудка характерно развитие гастроэнтероколита, требующего применения противомикробных средств. Так как в 9 случаях из 10 причиной воспаления слизистой оболочки желудка является ее инфицирование спиралевидной грамотрицательной бактерией Гастрит и желудочный язва, вызванная H.Pylori лечат антибиотиками, а в гастроэнтерологии существует стандарт лечения, направленный на искоренение (то есть уничтожение) этого патогена. Эритромицин и клиндамицин, как известно, особенно агрессивны к ... все антибиотики могут вызывать различные формы расстройства желудочно-кишечного тракта. Лечение гастрита зависит от причины заболевания, а антибиотики при гастрите применяют в тех случаях, когда при обследовании выявлено наличие инфекционного агента. Некоторые лекарства и пищевые добавки могут раздражать слизистую оболочку пищевода, вызывая изжогу.Препарат расщепляется в печени; продукты биотрансформации выводятся из организма кишечником (более половины) и почками. Фармакокинетика Амоксициллина имеет более высокую биодоступность препарата, которая достигает 95%, а максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 90 минут после приема. , хотя уровень связывания с белками плазмы не превышает 20%. Вы сообщаете об опечатке в следующем тексте: (обычно с помощью дыхательного теста) Эти свойства проявляются в подавлении подвижности бактерий и способности белков его внешней оболочки прикрепляться к эпителиоцитам слизистой оболочки желудка.Кларитромицин, являясь полусинтетическим производным эритромицина (6-O-метилэритромицин), связывается с бактериальными рибосомами (с 50-S-субъединицами органоидных мембран) и останавливает процесс биосинтеза их белков, что приводит к гибели микроорганизмов. как производное ампициллина, происходит из-за ингибирования ферментов (транспептидаза и карбоксипептидаза) бактерий, которые сшивают аминокислотные компоненты с пептидогликанами стенок микроорганизма.Специализируется на внутренних болезнях.

                Исследование для оценки эффективности и безопасности трикалия дицитрата висмута (Де-Нола) в сочетании с монотерапией пантопразолом и пантопразолом при лечении пациентов с гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) - Просмотр полного текста

              1. Доля пациентов достижение полного выздоровления от вызванной НПВП гастропатии у H.pylori-отрицательных субъектов в каждой группе лечения на 2-й неделе [Временные рамки: 2-я неделя]

                Модифицированная шкала Ланза 0–2 балла (включительно) считается полным исцелением


              2. Доля пациентов, достигших полного излечения от гастропатии, вызванной НПВП, у H.pylori-положительные субъекты в каждой группе лечения на 2-й неделе [Временные рамки: 2-я неделя]

                Модифицированная шкала Ланца 0–2 балла (включительно) должна рассматриваться как полное выздоровление


              3. Доля субъектов, достигших полного излечения от гастропатии, вызванной НПВП у субъектов, отрицательных по H.pylori, в каждой группе лечения на 4-й неделе [Временные рамки: 4-я неделя]

                Субъекты, достигшие полного заживления язв желудка и эрозий, вызванных НПВП, к визиту 2 также должны быть проанализированы


              4. Доля субъектов, достигших полного лечение гастропатии, вызванной НПВП, у H.pylori-положительные субъекты в каждой группе лечения на 4-й неделе [Временные рамки: 4-я неделя]

                Субъекты, достигшие полного заживления язв желудка и эрозий, вызванных НПВП, к 2-му визиту также должны быть проанализированы


              5. Доля субъектов, достигших полного излечения от НПВП -индуцированная гастропатия у субъектов с гастропатией, вызванной НПВП, с модифицированной шкалой Ланца, превышающей или равной 5 и <7 при скрининге в каждой группе лечения на неделе 2 [Временные рамки: неделя 2]

                Модифицированная шкала Ланца используется для оценки степени гастрита.Модифицированная шкала Ланца 0–2 балла (включительно) должна рассматриваться как полное выздоровление


              6. Доля субъектов, достигших полного выздоровления от гастропатии, вызванной НПВП, у пациентов с гастропатией, вызванной НПВП, с модифицированной шкалой Ланца = 7 при скрининге в каждой группе лечения на 2 неделе [Временные рамки: 2 неделя]

                Для оценки степени гастрита используют модифицированную шкалу Ланца. Модифицированная шкала Ланца 0–2 балла (включительно) должна рассматриваться как полное выздоровление


              7. Доля субъектов, достигших полного излечения гастропатии, вызванной НПВП, у пациентов с гастропатией, вызванной НПВП, с модифицированной шкалой Ланца, превышающей или равной 5 и < 7 при скрининге в каждой группе лечения на 4-й неделе [Временные рамки: 4-я неделя]

                Для оценки степени гастрита используют модифицированную шкалу Lanza.Модифицированная шкала Ланца 0–2 балла (включительно) считается полным исцелением. Субъекты, достигшие полного заживления язв и эрозий желудка, вызванных НПВП к 2-му визиту, также должны быть проанализированы. каждая группа лечения на неделе 4 [Временные рамки: неделя 4]

                Для оценки степени гастрита используют модифицированную шкалу Ланца.Модифицированная шкала Ланца 0–2 балла (включительно) считается полным исцелением. Субъекты, достигшие полного заживления язв и эрозий желудка, вызванных НПВП, к визиту 2 также должны быть проанализированы. достижение полного заживления язв и эрозий желудка, вызванных НПВП, к визиту 2 также необходимо проанализировать


              8. Изменения в модифицированном Lanza по сравнению с визитом 1 (исходный уровень) у H.pylori-отрицательные субъекты в каждой группе лечения [Временные рамки: исходный уровень, неделя 2 и неделя 4]

                Модифицированная шкала Lanza используется для оценки степени гастрита


              9. Изменения в модифицированной шкале Lanza по сравнению с визитом 1 (исходный уровень) в H.pylori-положительные субъекты в каждой группе лечения [Временные рамки: исходный уровень, неделя 2 и неделя 4]

                Для оценки степени гастрита используется модифицированная шкала Ланца. ) у субъектов с НПВП-индуцированной гастропатией с модифицированной шкалой Ланца больше или равной 5 и <7 при скрининге в каждой группе лечения [Временные рамки: исходный уровень, неделя 2 и неделя 4]

                Модифицированная шкала Ланца используется для оценки степени гастрита


              10. Изменения в модифицированном Lanza по сравнению с посещением 1 (исходным) у субъектов с НПВП-индуцированной гастропатией с модифицированной шкалой Lanza = 7 при скрининге в каждой группе лечения [Временные рамки: исходный уровень, неделя k 2 и 4 неделя]

                Модифицированная шкала Lanza используется для оценки степени гастрита


              11. Изменения модифицированной шкалы Lanza по сравнению с посещением 1 (исходный уровень) в каждой группе лечения [Временные рамки: исходный уровень, неделя 2 и неделя 4 ]

                Для оценки степени гастрита используется модифицированная шкала Ланца.


              12. Изменения GSRS по сравнению с визитом 1 (исходный уровень) в H.pylori-отрицательные субъекты в каждой группе лечения [Временные рамки: исходный уровень, неделя 2 и неделя 4]

                Шкала оценки желудочно-кишечных симптомов (GSRS). GSRS содержит список вопросов о самочувствии субъекта в период с момента последнего посещения субъектом исследовательского центра


              13. Изменения в GSRS по сравнению с посещением 1 (исходный уровень) у H.pylori-положительных субъектов в каждой группе лечения [Время Рамка: исходный уровень, неделя 2 и неделя 4]

                Шкала оценки желудочно-кишечных симптомов (GSRS). GSRS содержит список вопросов о самочувствии субъекта в период с момента последнего посещения объекта исследования на участке


              14. Изменения в GSRS по сравнению с посещением 1 (исходный уровень) у субъектов с гастропатией, вызванной НПВП, с модифицированной шкалой Ланца выше или равно 5 и <7 при скрининге в каждой экспериментальной группе [Временные рамки: исходный уровень, неделя 2 и неделя 4]

                GSRS содержит список вопросов о самочувствии субъекта в период с момента последнего посещения субъектом места исследования.Модифицированная шкала Lanza используется для оценки степени гастрита


              15. Изменения GSRS по сравнению с посещением 1 (исходный уровень) у субъектов с гастропатией, вызванной НПВП, с модифицированной шкалой Lanza = 7 при скрининге в каждой группе лечения [Временные рамки: Исходный уровень, неделя 2 и неделя 4]

                GSRS содержит список вопросов о самочувствии субъекта в период с момента последнего посещения субъектом места исследования. Для оценки степени гастрита используется модифицированная шкала Ланза.


              16. Изменения GSRS по сравнению с посещением 1 (исходный уровень) в каждой группе лечения [Временные рамки: исходный уровень, неделя 2 и неделя 4]

                GSRS содержит список вопросы о самочувствии субъекта в период с момента последнего посещения участником исследовательского центра


              17. Безопасность, оцененная по характеру, частоте и серьезности нежелательных явлений (НЯ) [Временные рамки: до 35 дней]

                НЯ определяется как любое неблагоприятное медицинское происшествие у субъекта, которому вводили исследуемый препарат или который прошел процедуры исследования и который не обязательно имеет причинно-следственную связь с этим лечением


              18. Безопасность, оцененная по характеру, частоте и тяжести серьезных нежелательных явлений (СНЯ) [Временные рамки: До 35 дней]

                Неблагоприятное событие (НЯ) считается «серьезным», если исследователь или спонсор рассматривают любой из следующих исходов: смерть, угроза жизни, стойкая или значительная инвалидность / вкл. дееспособность, врожденная аномалия или врожденный дефект, госпитализация или важные с медицинской точки зрения события


              19. Число участников с отклонениями при физикальном осмотре и / или нежелательными явлениями, связанными с лечением [Временные рамки: до 35 дней]

                Число участников с потенциально клинически значимыми значения физического осмотра


              20. Число участников с аномалиями жизненно важных функций и / или нежелательными явлениями, связанными с лечением [Временные рамки: до 35 дня]

                Число участников с потенциально клинически значимыми значениями показателей жизненно важных функций


              21. Безопасность, оцененная с помощью эзофагогастродуоденоскопии [Временные рамки: до 35-го дня]

                Во время эзофагогастродуоденоскопии необходимо оценить количество содержимого желудка и его характер (слизь, желчь, кровь), состояние слизистой оболочки желудка (отек, гиперемия, эрозии, кровоизлияния в слизистую оболочку, атрофия, гипертрофия).

              22. Количество участников с отклонениями лабораторных показателей и / или рекламой se события, связанные с лечением [Временные рамки: до 35 дней]

                Количество участников с потенциально клинически значимыми лабораторными значениями


              23. .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

© 2021 ООО Агентство Лидер