Азитромицин или цефтриаксон что лучше: Обсуждение результатов исследования

антибиотики какие помогают: Азитромицин при коронавирусе, фторхинолон

Знаменитый врач Евгений Комаровский в своем ютуб блоге поделился мнением на спорную и актуальную тему: пневмония и лечение антибиотиками. Как отметил доктор, в большинстве случаев применение препарата не требуется.

«Тема пневмонии и антибиотиков обострилась, и, учитывая коронавирус, чуть ли не угрожает здоровью огромного количества людей. Пневмония или воспаление легких — наличие воспалительного процесса в легочной ткани. Само слово «пневмония» не говорит о том, кто в этом виноват. Возник воспалительный процесс в легких, причиной которой может быть инфекция или воздействие химического, токсического вещества.

shutterstock.com

Чаще всего, когда мы произносим сочетание «воспаление легких», мы имеем в виду некий инфекционный процесс. Этот воспалительный процесс легких может быть вирусным и бактериальным. Главное, что мы должны понимать: антибиотики используются для лечения бактериальной пневмонии. Само по себе слово «пневмония» — не диагноз, и надо понять, какая это пневмония.

Виды пневмонии

shutterstock.com

Есть три главных варианта пневмонии: бактериальная, вирусная и еще одна бактериальная, которая осложняется вирусной инфекцией. Мы можем проконтактировать с бактерией, которая называется «пневмококк» или «стафилококк». Пневмококк попадет в легкие и вызовет воспаление — будем лечить антибиотиками. Мы можем заработать вирусную инфекцию: грипп, аденовирус, коронавирус — и в легких возникнет вирусное воспаление. Оно не лечится антибиотиком: антибиотики не действуют на вирус. Возможна другая ситуация, когда возникает вирусная инфекция. На фоне вирусной инфекции изменяется вентиляция воздуха в легких, накапливается слизь, которая инфицируется, и возникает осложнение — бактериальная пневмония, которая лечится антибиотиками.

Почему антибиотики не лечат пневмонию

shutterstock.com

Если при вирусной инфекции даем антибиотик, найдутся бактерии, которые уцелеют после назначения этого антибиотика. Представьте классическую ситуацию: в легких живут три микроба, которых, на самом деле, триста тридцать три. Например, стрептококк, пневмококк, стафилококк не просто там живут, а конкурируют друг с другом.

Бактерии живут на определенных участках дыхательных путей. Или представьте водоем, из которого торчат пни, на них сидят птицы, которые могут сидеть только на этих пнях — в дыхательных путях примерно та же ситуация: есть определенные места, где сидят бактерии. Мы назначаем всем известный антибиотик пенициллин, ампициллин или амоксициллин. Амоксициллин убьет стрептококк, пневмококк, но на стафилококк не подействует. Половина или 2/3 дней освободилась — птицы могут размножаться. Когда мы в сообществе бактерий убиваем часть, оставшиеся получают условия для размножения. Более того, оставшийся стафилококк без антагонистов начинает размножаться — теперь имеем не просто пневмонию, а стафилококковую, которую лечить тяжело, для которой нужны более дорогие и токсичные антибиотики.

Медицинская наука доказала: профилактическое применение антибиотиков — огромная глупость. Это не работает, это неэффективно, более того: по некоторым данным, профилактическое назначение антибиотиков при вирусных инфекциях в 6-9 раз увеличивает развитие пневмонии бактериальной и вероятность осложнений.

shutterstock.com

Антибиотики упорно назначают, потому что:

• огромное количество людей убеждено, что так и надо делать.

Врачи, которые знают, что так нельзя, знают и другое: люди-обыватели убеждены, что надо лечиться именно так. Если врач не назначил антибиотик, а потом возникло воспаление легких, оно якобы возникло, потому что врач-растяпа вовремя не назначил нужное лекарство.

• в страховых компаниях тоже говорят: вовремя не назначили антибиотик — мы это оплачивать не будем, так как вы довели человека.

Именно юридические аспекты, страхи, незнание приводят к тому, что антибиотики массово назначаются. Сейчас ситуация приняла катастрофический размах: доходит до огромного количества людей — десятков тысяч. Я сталкиваюсь с этим минимум пять раз в день, когда звонят близкие, пациенты, которые пошли на КТ и получили заключение: воспаление на 20-30%. Это — коронавирусный процесс, он не имеет никакого отношения к бактериальной пневмонии. Вам написали «воспаление легких» — антибиотик. Спросить совершенно нормального вменяемого врача — зачем назначил два антибиотика? Он ответит: «А что я могу сделать? Если сейчас не назначу, он потом будет госпитализирован, станет хуже, и меня обвинят, что я вовремя не назначил».

Я вижу, какое огромное количество проблем это создает — убивает кучу людей. Мало того, когда врач видит 30%, в одном легком, 40% — в другом, он назначает, так называемые, антибиотики резерва, который назначают крайне редко, чуть ли не на реанимационном этапе, когда ничего не помогает, а с этих антибиотиков сплошь и рядом начинают дома. И, когда человек, который так лечился дома, попадает в больницу, ему очень плохо, а назначать нечего. Развивается пневмония, бактерии, на которых практически ничего не действует. Мы видим: чем активнее назначаются антибиотики на догоспитальном этапе, тем больше вероятность тяжелых, смертельно опасных осложнений.

Как лечиться без антибиотиков

shutterstock.com

Важно понять связь антибиотиков и коронавируса. На сегодня доказано, что есть фактически два варианта коронавирусной инфекции: до того, как вы начнете задыхаться, и после. Если чувствуете себя нормально — есть температура, но нет дефицита кислорода, общее состояние терпимое — фактически любое лечение, кроме жаропонижающих средств, ухудшает ваши перспективы. Мы лечимся, потому что нам страшно не лечиться, лечатся все вокруг, нас страшно запугали. Потому что президент Америки кричит, что надо лечиться азитромицином, хотя азитромицин применяется, когда пациента практически теряют. Был прекрасный антибиотик, нетоксичный, удобный, можно пить раз в день или принимать три дня — действует после этого еще десять дней. Сейчас его жрут все подряд, практически все бактерии будут к нему устойчивы — скоро забудем про этот препарат. Беда в том, что мы жрем антибиотики резерва, как фторхинолон третьего поколения, и другие дорогущие препараты.

Вменяемые люди, некоторые даже с высшим медицинским образованием, звонят и говорят: «У меня на КТ 25% одного легкого, 35% второго — какой антибиотик мне принимать? Я вижу, что коронавирус четко действует на мозги: зачатки логики и здравого смысла отключаются. Ребята, если не доказана бактериальная инфекция, бактериальное осложнение — антибиотики противопоказаны на любом этапе: хоть в больнице, хоть дома.

Дания или Бельгия делала большое исследование, где проанализировали людей, которые госпитализируются в стационары: когда человек реально больной, а не по блату. Более 70% госпитализированных — с дефицитом легких и нет намека на бактериальный процесс — чистое вирусное коронавирусное поражение легких. То есть, антибиотики противопоказаны.

Еще один момент не про коронавирус: обычный клинический анализ крови, который указывает на лейкоциты, формулу крови. Можете изучить мою программу «Клинический анализ крови» — поймете, как по обычному клиническому анализу крови понять, вирусная инфекция или бактериальная. Клинический анализ крови показывает, есть ли доминирование бактериального процесса или нет — нужны антибиотики или нет. Это важнее, чем все тесты вместе взятые.

shutterstock.com

Еще одно заблуждение: подозрение на воспаление легких — надо назначить антибиотик. Это тоже не так. Бывают такие бактериальные инфекции, как пневмококк, который может вызвать крупозную пневмонию, когда есть температура, дыхательная недостаточность — тогда надо лечить немедленно. И, наоборот, когда у ребенка сопли, температура 39, и какой-то очажок в легких, и непонятно, пневмония это или нет — необязательно назначать антибиотики, если нет дыхательной недостаточности. Можно день-два дня понаблюдать, сделать анализ крови.

Любому врачу проще назначить антибиотик, еще проще — назначить два. Если рядом с вами врач, который сказал: «КТ, поражение — это вирус», но при этом антибиотики не назначил — вам повезло: вы встретили врача, который понимает, что такое ответственность, медицинская наука; что нельзя из-за людской дурости назначать антибиотик. Если люди — дураки, врач не имеет права идти у них на поводу, он должен оставаться врачом и принимать ответственные решения.

Главное: не выпрашивайте антибиотики. При коронавирусе это — последнее, чем лечится инфекция. Подумайте об этом, делайте правильные выводы и учитесь».

Канал про ЗОЖ в телеграме! Подписывайся

Ситуация с коронавирусом официально

№	Торговое название	Производитель	Страна	МНН	Лекарственная форма
1	Абитракс	ЛАБОРАТОРИО ФАРМАЦЕУТИКО С. Т. С.Р.Л.	ИТАЛИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций в комплекте с растворителем (1% раствор лидокаина гидрохлорида)
2	Цефтриаксон Сандоз®	Сандоз ГмбХ	АВСТРИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
3	Цефтриаксон Сандоз®	Сандоз ГмбХ	АВСТРИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
4	Цефтриаксон Сандоз®	Сандоз ГмбХ	АВСТРИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
5	Цефаксон	Концепт Фармасьютикалс Лимитед	ИНДИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
6	Аксон	Акрити Фармасьютикалз Пвт. Лтд	ИНДИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
7	Белацеф	Балканфарма-Разград АД	БОЛГАРИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
8	Сефабел	Нобел Илач Санаи ве Тиджарет А. Ш	ТУРЦИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для внутримышечных инъекций в комплекте с растворителем (лидокаина гидрохлорида, раствор для инъекций 1 %)
9	Сертоцеф	ФармаВижн Сан.ве Тидж.А.Ш.	ТУРЦИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций в комплекте с растворителем (1% раствор лидокаина гидрохлорида)
10	Цефтриаксон	Борисовский завод медицинских препаратов ОАО	БЕЛАРУСЬ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
11	Тро-цефтриакс	Реянг Фармасьютикал Ко. , Лтд.	КИТАЙ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
12	Цефтриаксон-КМП	ПАО Киевмедпрепарат	УКРАИНА	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
13	Медаксон	Медокеми Лтд	КИПР	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций и инфузий
14	Цефтриаксон	Борисовский завод медицинских препаратов ОАО	БЕЛАРУСЬ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
15	РОТАЦЕФ	ЛДП — Лабораториос Торлан С. А.	ИСПАНИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций в комплекте с растворителем (1% раствор лидокаина гидрохлорида)
16	АВЕКСОН-РАЦИОНАЛ	Реянг Фармасьютикал Ко., Лтд.	КИТАЙ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
17	Зибан	Медокеми Лтд	КИПР	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций и инфузий
18	Цефазон	Свисс Парэнтэралс Лтд.	ИНДИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
19	Роцефин	Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.	ШВЕЙЦАРИЯ	Цефтриаксон	Порошок для внутримышечных инъекций в комплекте с растворителем (1% раствором лидокаина для инъекций)
20	Роцефин	Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.	ШВЕЙЦАРИЯ	Цефтриаксон	Порошок для внутримышечных инъекций в комплекте с растворителем (1% раствором лидокаина для инъекций)
21	Тороцеф	Торрент Фармасьютикалс Лимитед	ИНДИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
22	Деницеф	Свисс Парэнтэралс Лтд.	ИНДИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
23	Авиксон	Свисс Парэнтэралс Лтд.	ИНДИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
24	Зибан	Медокеми Лтд	КИПР	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций и инфузий
25	Медаксон	Медокеми Лтд	КИПР	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций и инфузий
26	Триакс	Дева Холдинг А. Ш.	ТУРЦИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для внутривенных инъекций в комплекте с растворителем (вода для инъекций)
27	Триакс	Дева Холдинг А.Ш.	ТУРЦИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для внутримышечных инъекций в комплекте с растворителем (лидокаина гидрохлорид, раствор для инъекций 1%)
28	Триакс	Дева Холдинг А. Ш.	ТУРЦИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций в комплекте с растворителем (1 % раствор лидокаина гидрохлорида)
29	Ксон®	Сансе Лабораториз Пвт. Лтд	ИНДИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
30	Цеф III®+ Лидо	Химфарм АО	КАЗАХСТАН	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для внутримышечных инъекций в комплекте с растворителем (лидокаина гидрохлорида, раствор для инъекций 1 %)
31	Цефтриаксон-БХФЗ	Борщаговский ХФЗ НПЦ ПАО	УКРАИНА	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
32	Цеф III® + Лидо Экстра	Химфарм АО	КАЗАХСТАН	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для внутримышечных инъекций в комплекте с растворителем (лидокаина гидрохлорида, раствор для инъекций 1 %)
33	Авалексон	Авалор Хеалт Кейр Пвт. Лтд.	ИНДИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
34	Цефтриаксон	Красфарма ПАО	РОССИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
35	Цефтрокс™	Плетхико Фармасьютикалз Лтд	ИНДИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций в комплекте с растворителем (вода для инъекций)
36	Цефтрокс™	Плетхико Фармасьютикалз Лтд	ИНДИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления 552раствора для инъекций
37	Цеф III®	Химфарм АО	КАЗАХСТАН	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
38	Цеф III®	Химфарм АО	КАЗАХСТАН	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
39	Цеф III®	Химфарм АО	КАЗАХСТАН	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
40	Цефтриаксон	Биосинтез ПАО	РОССИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
41	Атрикс	Митим С. р.л.	ИТАЛИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для внутримышечных инъекций в комплекте с растворителем (лидокаина гидрохлорида, раствор для инъекций 1 %)
42	Цефамед	ФармаВижн Санайи ве Тиджарет А. Ш.	ТУРЦИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций в комплекте с растворителем (лидокаина гидрохлорида, 1% раствор для инъекций)
43	Цефамед	ФармаВижн Санайи ве Тиджарет А. Ш.	ТУРЦИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций в комплекте с растворителем (лидокаина гидрохлорида, 1% раствор для инъекций)
44	Цефтриаксон	Нектар ЛайфСайнсис Лимитед — Юнит VI	ИНДИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для инъекций
45	ЦЕФТРИАКСОН	Синтез ОАО	РОССИЯ	Цефтриаксон	Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
46	Азитромицин Сандоз®	С. С.Сандоз С.Р.Л.	РУМЫНИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
47	АзитРус®	Синтез ОАО	РОССИЯ	Азитромицин	Капсулы
48	АзитРус®	Синтез ОАО	РОССИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии оральной
49	АзитРус®	Синтез ОАО	РОССИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии оральной
50	АзитРус®	Синтез ОАО	РОССИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии оральной
51	ЗИТМАК® 100	Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика АО	КАЗАХСТАН	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь в комплекте с водой очищенной
52	ЗИТМАК® 200	Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика АО	КАЗАХСТАН	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь в комплекте с водой очищенной
53	Азитромицин Сандоз®	С. С.Сандоз С.Р.Л.	РУМЫНИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
54	Азитро®	Химфарм АО	КАЗАХСТАН	Азитромицин	Таблетки, покрытые оболочкой
55	Азибиот®	КРКА, д. д., Ново место	СЛОВЕНИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
56	Зитрокс 250	Маклеодс Фармасьютикалз Лимитед	ИНДИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
57	Зинфект	РАФАРМ С. А.	ГРЕЦИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
58	Сумамед®	ПЛИВА ХРВАТСКА д.о.о.	ХОРВАТИЯ	Азитромицин	Капсулы
59	Зиромин	Мефар Илач Санайии А. Ш.	ТУРЦИЯ	Азитромицин	Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий
60	Сумамокс	Оксфорд Лабораториз Пвт. Лтд	ИНДИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые оболочкой
61	Зиромин	«Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.»	ТУРЦИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
62	Зитролид® форте	Валента Фарм ПАО	РОССИЯ	Азитромицин	Капсулы
63	Азибиот®	КРКА, д. д., Ново место	СЛОВЕНИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
64	Азибиот®	КРКА, д.д., Ново место	СЛОВЕНИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
65	Сумамед®	ПЛИВА ХРВАТСКА д. о.о.	ХОРВАТИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
66	Сумамед®	ПЛИВА ХРВАТСКА д.о.о.	ХОРВАТИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
67	Заха 500	Аджанта Фарма Лимитед	ИНДИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
68	Сумамед®	ПЛИВА Хрватска д. о.о.	ХОРВАТИЯ	Азитромицин	Таблетки диспергируемые
69	Сумамед®	ПЛИВА Хрватска д.о.о.	ХОРВАТИЯ	Азитромицин	Таблетки диспергируемые
70	Сумамед®	ПЛИВА Хрватска д. о.о.	ХОРВАТИЯ	Азитромицин	Таблетки диспергируемые
71	Зитмак® 250	Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика АО	КАЗАХСТАН	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
72	Зитмак® 125	Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика АО	КАЗАХСТАН	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
73	Азитремис	Линкольн Фармасеутикалс Лтд	ИНДИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
74	V – Азитромицин	Софаримекс – Индустрия Кимика э Фармасэутика, С. А.	ПОРТУГАЛИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые оболочкой
75	Азитро®	Химфарм АО	КАЗАХСТАН	Азитромицин	Капсулы
76	Азитрокс	Фармстандарт-Лексредства ОАО	РОССИЯ	Азитромицин	Капсулы
77	Азитрокс	Фармстандарт-Лексредства ОАО	РОССИЯ	Азитромицин	Капсулы
78	Зитротель	Анфарм Хеллас С. А.	ГРЕЦИЯ	Азитромицин	Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий
79	Азитромицин	Открытое акционерное общество «Борисовский завод 3медицинских препаратов» (ОАО «БЗМП»)	БЕЛАРУСЬ	Азитромицин	Капсулы
80	Азитремис	Линкольн Фармасеутикалс Лтд	ИНДИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
81	Зитрокс 500	Маклеодс Фармасьютикалз Лимитед	ИНДИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
82	Зетрон	Табук Фармасьютикал Мфг. Ко	САУДОВСКАЯ АРАВИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь (в комплекте с растворителем – вода очищенная)
83	АЗИФЕКС	Дева Холдинг А.Ш.	ТУРЦИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
84	АЗИФЕКС	Дева Холдинг А. Ш.	ТУРЦИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
85	Жасмед	Реплек Фарм Лтд Скопье	РЕСПУБЛИКА МАКЕДОНИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
86	Азитромед	Квалити Фармасьютикалс ПВТ Лтд	ИНДИЯ	Азитромицин	Капсулы
87	Зиромин	«Лаборатория Бэйли-Креат», по лицензии «Медрайк», Великобритания	ФРАНЦИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые оболочкой
88	Азимак	GM Pharmaceuticals Ltd	ГРУЗИЯ	Азитромицин	Капсулы
89	Азимак	GM Pharmaceuticals Ltd	ГРУЗИЯ	Азитромицин	Капсулы
90	Сумамед	Плива Хрватска д. о.о.	ХОРВАТИЯ	Азитромицин	Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий
91	Сумамед	Плива Хрватска д.о.о.	ХОРВАТИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
92	Сумамед® форте	Плива Хрватска д. о.о.	ХОРВАТИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
93	Сумамед® форте	Плива Хрватска д.о.о.	ХОРВАТИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
94	Сумамед® форте	Плива Хрватска д. о.о.	ХОРВАТИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
95	АЗО 250	Тулип Лаб Приват Лимитед	ИНДИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
96	АЗО 500	Тулип Лаб Приват Лимитед	ИНДИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
97	Зитмак® 500	Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика АО	КАЗАХСТАН	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
98	Зетрон	Табук Фармасьютикал Мфг. Ко	САУДОВСКАЯ АРАВИЯ	Азитромицин	Капсулы
99	Зиомицин®	Кусум Хелткер Пвт. Лтд	ИНДИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
100	Зиомицин®	Кусум Хелткер Пвт. Лтд	ИНДИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
101	Экомед®	АО «АВВА РУС»	РОССИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
102	Экомед®	АО «АВВА РУС»	РОССИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
103	АзитРус® Форте	Синтез ОАО	РОССИЯ	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
104	Азитромицин	Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов» (О»БЗМП»)	БЕЛАРУСЬ	Азитромицин	Таблетки, покрытые оболочкой
105	Азимед®	ПАО Киевмедпрепарат	УКРАИНА	Азитромицин	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
106	Жасмед	Лабораториос Лесви С. Л.	ИСПАНИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
107	Азитромицин Сандоз®	С.С.Сандоз С.Р.Л.	РУМЫНИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
108	Азитромицин Сандоз®	С. С.Сандоз С.Р.Л.	РУМЫНИЯ	Азитромицин	Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь

Антибиотики для лечения генитальной инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis, у мужчин и небеременных женщин

Вопрос обзора

В этом систематическом обзоре оценивали эффективность и безопасность антибиотикотерапии генитальной инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis (CT), у мужчин и небеременных женщин с микробиологической и клинической точек зрения.

Актуальность

CT – наиболее частая причина инфекций мочевыводящих путей и половых органов у женщин и мужчин. Однако у женщин симптомы заражения зачастую не проявляются. CT-инфекция может привести к осложнениям или вызвать дальнейшие проблемы с репродуктивным здоровьем у женщин (бесплодие, воспалительные заболевания органов малого таза) и мужчин (простатит (опухшая предстательная железа)), или хроническую тазовую боль. В клинических рекомендациях по лечению CT не указана предпочтительная антибиотикотерапия. В этом Кокрейновском обзоре оценили все рандомизированные контролируемые исследования (в которых участников распределяют в случайном порядке в группы для получения одного из вариантов лечения), в которых применялись антибиотики для лечения генитальной CT-инфекции, указанные в наиболее актуальных клинических рекомендациях.

Дата поиска

Мы искали исследования, опубликованные до июня 2018 года, в которых содержалась бы информация о следующих исходах: неудачной элиминации CT-инфекции или улучшении симптомов, неблагоприятных событиях, антибиотикорезистентности и повторном заражении.

Характеристика исследований

Мы отобрали 14 исследований с участием 2715 мужчин и небеременных женщин с CT-инфекцией, которых лечили любым антибиотиком, указанным в клинических рекомендациях (2147 (79,08%) мужчин и 568 (20,92%) женщин). У женщин симптомы отсутствовали или отмечался цервицит, а у мужчин отмечался негонококковый уретрит (воспаление уретры, не вызванное гонорейной инфекцией). У всех участников результат теста на CT был положительным. Исследования длились от 7 до 84 дней после завершения лечения, в среднем 28 дней. Большинство исследований проводилось в клиниках, специализирующихся на заболеваниях, передающихся половым путем, в США. В исследованиях сравнивали антибиотики доксициклин с азитромицином и доксициклин с офлоксацином.

Источники финансирования исследований

В одном исследовании сообщали о финансировании академическими грантами, а в других четырех – о спонсорской поддержке или грантах от фармацевтических компаний. В других исследованиях заявляли о финансировании за счет собственных средств или вовсе не упоминали о финансировании.

Основные результаты (статистика)

Мы провели мета-анализ (способ объединения результатов исследований) для двух сравнений: азитромицин 1г однократно в сравнении с доксициклином 100мг 2 раза в день в течение 7 дней, а также доксициклин 100мг 2 раза в день в течение 7 дней в сравнении с офлоксацином 300-400мг 1 или 2 раза в день в течение 7 дней.

Мы обнаружили, что неудовлетворительные микробиологические исходы лечения реже наблюдались у мужчин, получавших доксициклин, чем у получавших азитромицин, а неблагоприятных событий (побочных эффектов) при приеме азитромицина у мужчин и женщин было немного меньше. Не было различий в неудовлетворительных клинических исходах лечения у женщин или мужчин, принимавших доксициклин, в сравнении с принимавшими азитромицин. То же верно и для сравнения доксициклина с офлоксацином. Это означает, что при имеющихся доказательствах доксициклин был бы первым вариантом лечения у мужчин с уретритом. У небеременных женщин с CT-инфекциями ни один из включенных антибиотиков не демонстрировал преимуществ. Однако врачи могли бы рассмотреть в качестве варианта лечения применение однократной дозы азитромицина, поскольку он вызывал немного меньше неблагоприятных событий.

Качество доказательств

Во включенных исследованиях использовались неудовлетворительные методы, что могло привести к смещению результатов (неправильный выбор в пользу одного лекарства вместо другого). Это означает, что доказательства касательно неудовлетворительных микробиологических исходов лечения у мужчин и неблагоприятных событий у мужчин и женщин при сравнении азитромицина с доксициклином были умеренного качества, а доказательства по всем исходам при сравнении доксициклина с офлоксацином были очень низкого качества.

Применение антибиотиков в урологической практике

Предлагаем вашему вниманию обзор обновленных (2015) рекомендаций Европейской ассоциации урологов по применению антибиотиков в лечении инфекционных заболеваний урогенитального тракта у мужчин и профилактике осложнений после урологических вмешательств.

Антибактериальная терапия урогенитальных заболеваний вверх

Бессимптомная бактериурия вверх

Если принимается решение о необходимости лечения бессимптомной бактериурии, выбор антибиотика и продолжительности терапии проводится так же, как при симптоматических неосложненных или осложненных инфекциях мочевых путей (ИМП) – в зависимости от анамнеза заболевания и наличия у пациента осложняющих факторов. Лечение должно быть индивидуализированным и не назначаться эмпирически. С целью оценки эффективности терапии в периоде наблюдения показано проведение контрольного культурального исследования.

Цистит и пиелонефрит вверх

При выборе антибактериальной терапии (АБТ) следует учитывать (табл. 1):

• результаты бактериологического исследования и определения чувствительности выделенных уропатогенов к антибиотикам;
• данные клинических исследований эффективности препарата;
• сведения о переносимости и потенциальных побочных реакциях;
• опасность возникновения неблагоприятных экологических последствий;
• стоимость и доступность препарата.

Таблица 1. АБТ острого неосложненного цистита

Первая линия выбора
Фосфомицина трометамол	3 г однократно	1
Нитрофурантоин макрокристаллический	100 мг 2 раза	5	Противопоказан при дефицитеглюкозо-6-фостфат дегидрогеназы
Пивмециллинам	400 мг 3 раза	3
Альтернативные варианты
Ципрофлоксацин	250 мг 2 раза	3	Противопоказан при беременности
Левофлоксацин	250 мг 1 раз	3	Противопоказан при беременности
Офлоксацин	200 мг 2 раза	3	Противопоказан при беременности
Цефалоспорины(например цефадроксил)	500 мг 2 раза	3	Возможно применение аналогов
При установленной локальной резистентности патогена(устойчивость Escherichia coli < 20 %)
Триметоприм	200 мг 2 раза	5	Противопоказан в І триместре беременности
Триметоприм-сульфаметоксазол	160/800 мг2 раза	3	Сульфаметоксазол противопоказанв ІІІ триместре беременности

 

Острый неосложненный пиелонефрит

В легких и среднетяжелых случаях эффект достигается при применении пер­оральной терапии в течение 10-14 дней (уровень доказательности [УД] 1b, степень рекомендаций [СР] В). В качестве терапии первой линии рекомендован прием препаратов группы фторхинолонов в течение 7-10 дней, если уровень резистентности Escher­chia coli < 10 % (УД 1b, СР А). При повышении дозы препаратов длительность курса лечения может быть сокращена до 5 дней (УД 1b, СР В). Вследствие повышенной распространенности штаммов кишечной палочки, устойчивых к фторхинолонам, эмпирическое назначение этой группы антибиотиков ограничено. Альтернативным вариантом может быть прием пероральных цефалоспоринов 3-го поколения, таких как цефподоксим проксетил или цефтибутен (УД 1b, СР В). В некоторых исследованиях установлена эквивалентная клиническая (но не микробиологическая) эффективность цефалоспроринов по сравнению с ципрофлоксацином (табл. 2).

Таблица 2. Стартовая эмпирическая пероральная АБТострого неосложненного пиелонефрита легкой и средней степени тяжести

Ципрофлоксацин	500-750 мг 2 раза	7-10
Левофлоксацин	500 мг 1 раз	7-10
Левофлоксацин	750 мг 1 раз	5
Альтернативные варианты (эквивалентная фторхинолонам клиническая,но не микробиологическая, эффективность)
Цефподоксим проксетил	200 мг 2 раза	10
Цефтибутен	400 мг 1 раз	10
При доказанной чувствительности патогена (не для стартовой эмпирической терапии)
Триметоприм-сульфаметоксазол	160/800 мг 2 раза	14
Ко-амоксиклав1,2	0,5/0,125 г 3 раза	14

¹Не исследован как монотерапия.

²Преимущественно против грамположительных патогенов.

 

В популяциях с высокой распространенностью (> 10 %) штаммов E. coli, устойчивых к фторхинолонам и продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, рекомендовано эмпирическое назначение препаратов группы аминогликозидов или карбапенемов до получения результатов определения чувствительности микроорганизмов (УД 4, СР В).

У больных с тяжелым течением пиелонефрита применение пероральных препаратов затруднено из-за наличия тошноты и рвоты. В таких случаях рекомендовано начинать терапию одним из пар­ентеральных антибиотиков (табл. 3). После улучшения состояния пациент может быть переведен на режим перорального приема одного из препаратов, указанных в таблице 2, до завершения 1-2-недельного курса терапии.

Таблица 3. Стартовая эмпирическая АБТ острого неосложненного пиелонефрита тяжелой степени

Ципрофлоксацин	400 мг	2 раза
Левофлоксацин1	250-500 мг	1 раз
Левофлоксацин	750 мг	1 раз
Альтернативные варианты
Цефотаксим2	2 г	3 раза
Цефтриаксон1,4	1-2 г	1 раз
Цефтазидим2	1-2 г	3 раза
Цефепим1,4	1-2 г	2 раза
Ко-амоксиклав2,3	1,5 г	3 раза
Пиперациллин-тазобактам1,4	2,5-4,5 г	3 раза
Гентамицин2	5 мг/кг	1 раз
Амикацин2	15 мг/кг	1 раз
Эртапенем4	1 г	1 раз
Имипенем/циластатин4	0,5/0,5 г	3 раза
Меропенем4	1 г	3 раза
Дорипенем4	0,5 г	3 раза

¹Исследовалась более низкая доза, но эксперты рекомендуют более высокую.

²Препарат не исследован как монотерапия острого неосложненного пиелонефрита.

³Преимущественно против грамположительных патогенов.

⁴Протоколы лечения неосложненного пиелонефрита и осложненных ИМП аналогичны (дифференциальная диагностика не всегда возможна).

 

Уретриты и их лечение вверх

При воспалении мочеиспускательного канала следует провести дифференциальную диагностику с другими инфекциями нижних мочевыводящих путей. Возбудителями уретритов являются Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium и Trichomonas vaginalis.

Лечение гонококового уретрита вверх

Препараты первой линии выбора:

• цефтриаксон 1 г внутримышечно (с местным анестетиком) или внутривенно однократно плюс
• азитромицин 1-1,5 г (3 табл. по 0,5 г) пер­орально однократно.

При противопоказаниях к внутримышечным инъекциям и невозможности внутривенного введения:

• цефиксим 800 мг per os (вместо цефтриаксона).

Альтерантивные схемы, только при доказанной чувствительности:

• цефиксим 400 мг per os однократно или
• азитромицин 1-1,5 г per os однократно.

Лечение хламидийного уретрита:

• стандартная схема: азитромицин 1-1,5 г per os однократно;
• альтернативная схема: доксициклин 100 мг 2 раза в сутки per os в течение 7 дней.

Лечение уретрита, вызванного M. genitalium:

• стандартная схема: азитромицин 0,5 г per os в 1-й день; 250 мг per os с 2-го по 5-й день;
• альтернативная схема: моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (ввиду наличия данных о неэффективности таковой, некоторые специалисты рекомендуют курс лечения 10-14 дней).

Лечение уретрита, вызванного Ureaplasma urealyticum:

• стандартная схема: доксициклин 100 мг 2 раза в сутки per os в течение 7 дней;
• альтернативные схемы: азитромицин 1-1,5 г per os однократно или кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней (возможна резистентность к макролидам).

Лечение уретрита, вызванного T. vaginalis:

• стандартная схема: метронидазол 2 г per os однократно;
• в случаях персистенции симптомов: 4 г/сут в течение 3-5 дней.

Лечение негонококкового уретрита (если ни один возбудитель не иденти­фицирован):

• стандартная схема: доксициклин 100 мг 2 раза в сутки per os в течение 7-10 дней;
• альтернативная схема: азитромицин 0,5 г per os в 1-й день; 250 мг per os с 2-го по 5-й день.

Бактериальный простатит вверх

Антибиотики являются жизненно важными препаратами при лечении острого бактериального простатита. Также они рекомендуются для терапии хронического простатита.

Рекомендовано парентеральное введение высоких доз бактерицидных антибиотиков, таких как пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины 3-го поколения или фторхинолоны. Для стартовой терапии можно применить комбинацию любого из этих препаратов с аминогликозидами. После снижения температуры тела и нормализации показателей инфекционного процесса можно перейти на пероральный прием антибиотиков до завершения курса терапии общей продолжительностью 2-4 нед.

Антибиотики, рекомендуемые для лечения хронического бактериального простатита, а также их преимущества и недостатки, приведены в таблице 4. Фторхинолоны, например ципрофлоксацин и левофлоксацин, являются препаратами выбора ввиду их благоприятных фармакокинетических свойств (УД 2b, СР В), хорошего профиля безопасности и антибактериальной активности в отношении грамотрицательных возбудителей, в т. ч. Pseudomonas aeruginosa. Кроме того, левофлоксацин активен в отношении грамположительных и атипичных патогенов, таких как C. trachomatis и M. genitalium (УД 2b, СР B).

Таблица 4. АБТ хронического бактериального простатита

Фторхинолоны	Выгодные особенности фармакокинетики Отличное проникновение в ткани простаты Хорошая биодоступность Эквивалентная фармакокинетика как при пероральном, так ипар­ентеральном приеме (в зависимости от действующего вещества) Высокая активность в отношении типичных, атипичных возбудителей и P. aeruginosa Хороший профиль безопасности	В зависимости от действующего вещества Лекарственное взаимодействие Фототоксичность Побочные реакции со стороны центральной нервной системы	Рекомендовано к применению
Триметоприм	Хорошее проникновение в ткани простаты Наличие форм для пер­орального и парентерального применения Относительно невысокая стоимость Отсутствие необходимости мониторирования Активность в отношении большинства патогенов	Не обладает активностью в отношении Pseudomonas spp. , некоторых энтерококков и ­Enterobacteriaceae spp.	Можно рассмотреть возможность применения
Тетрациклины	Невысокая стоимость Наличие форм для пер­орального и парентерального применения Высокая активность в отношении хламидий и микоплазм	Не обладают активностью в отношении P. aeruginosa Недостаточная активность в отношении коагулазо-негативных стафилококков, Е. coli, других энтеробактерий и энтерококков Противопоказаны при почечной и печеночной недостаточности Риск сенсибилизации кожи	Резерв при наличии специальных показаний
Макролиды	Умеренная активность в отношении грамположительных бактерий Активность против хламидий Хорошее проникновение в ткани простаты Относительно нетоксичны	Недостаточно данных клинических исследований Недостаточная активность в отношении грамотрицательных бактерий	Резерв при наличии специальных показаний

 

Эпидидимит и орхит вверх

Согласно результатам исследований, антибактериальные препараты группы фторхинолонов обладают способностью хорошего проникновения в ткань яичка и его придатка (УД 2а). Такие лекарственные средства при эпидидимите и орхите назначают эмпирически, основываясь на том, что у молодых, сексуально активных мужчин ведущим этиопатогеном является C. trachomatis. В то же время у пациентов старшей возрастной категории с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или другой патологией мочевыводящих путей наиболее часто причиной эпидидимита и орхита являются общеизвестные уропатогены. Результаты исследований, в которых проводилось сравнение микробного спектра возбудителей, выявленных в пунктате придатка, мазке из уретры и в моче, показали тесную корреляцию. Поэтому перед назначением АБТ необходимо исследовать мазок из уретры и среднюю порцию мочи (СР C). Обобщенные рекомендации по АБТ в урологии представлены в таблице 5.

Таблица 5. Общие рекомендации по АБТ в урологии

Бессимптомная бактериурия	Е. coli (низкая вирулентность) Также могут быть выделены другие виды бактерий	Не требуется лечения Исключение: перед хирургическими вмешательствами и в течение беременности (обсуждается)	3-5 дней до операции в зависимости от бактериальной культуры1
Острый цистит, спорадический (неосложненный)	Е. coli, Klebsiella spр., Proteus spр., стафилококки	Фосфомицина трометамол Нитрофурантоин макрокристаллический Пивмециллинам Альтернативные препараты Цефалоспорины (1-е или 2-е поколение) Триметоприм-сульфаметоксазол2 Фторхинолоны3,4	Однократная доза 3 г/1 день 5 дней   3-5 дней 3 дня 3 дня 3 дня
Пиелонефрит острый, спорадический (неосложненный)	Е. coli, Klebsiella spр., Proteus spр., другие энтеробактерии, стафилококки	Фторхинолоны3 Цефалоспорины (3-го поколения) Альтернативные препараты Аминопенициллин/ингибитор β-лактамаз Аминогликозиды Триметоприм-сульфаметоксазол5	7-10 дней 10 дней После улучшения состояния – переход на пероральный прием соответственно чувствительности микроорганизма
ИМП с лихорадкой и осложняющими факторами: – пиелонефрит острый, тяжелой степени и осложненный; – госпитальные осложненные ИМП; – уросепсис	Е. coli, Klebsiella spр.,Proteus spр., Enterobacter, Serratia, другие энтеробактерии, Pseudomonas spp. Высокий риск мультирезистентных штаммов энтерококков, стафилококков   В случаях грибкового поражения	Фторхинолоны3 Аминопенициллин/ингибитор β-лактамаз Цефалоспорины (парентеральные 3-го поколения) Аминогликозиды Триметоприм-сульфамето­ксазол5 В случаях неэффективности стартовой терапии (< 3 дней) Фторхинолоны (если не использовались ранее) Пиперациллин/ингибитор β-лактамаз Цефалоспорины (парентеральные 3-го поколения) Карбапенемы + аминогликозиды Флуконазол Амфотерицин В	7-14 дней Как при пиелоне­фрите 3-5 дней после снижения температуры или контроля/элиминации осложняющего фактора (дренаж, операция) Индивидуально в каждом случае Рассмотреть комбинацию двух антибиотиков при тяжелой степени
Простатит, острый бактериальный (фебрильный) Острый эпидидимит (фебрильный)	Е. coli, другие энтеробактерии, Pseudomonas spp., Enterococcus feacalis, стафилококки	Фторхинолоны2 Цефалоспорины (парентеральные 3-го поколения) Аминогликозиды Триметоприм-сульфаметоксазол5	Стартовая парентеральная терапия После улучшения состояния переход на пероральные препараты в соответствии с чувствительностью, в течение 2-4 нед
Простатит, хронический бактериальный		Фторхинолоны2 Выбор альтернативных препаратов зависит от микроорганизма: Триметоприм-сульфаметоксазол Доксициклин Макролиды	Перорально, 4-6 нед
Простатит острый/хронический и эпидидимит	Chlamidia spp. Ureaplasma spp.	Доксициклин Фторхинолоны (офлоксацин, левофлоксацин) Макролиды	7-14 дней (в соответствии с национальными рекомендациями, если таковые имеются)

¹В доступной научной литературе отсутствуют четкие схемы лечения бессимптомной бактериурии. Данные рекомендации являются взвешенным мнением экспертов.

²Только в зонах с уровнем резистентности E. coli < 20 %.

³Препараты с преимущественно почечной экскрецией.

⁴По возможности не рекомендовать фторхинолоны при остром спорадическом цистите.

⁵Если чувствительность патогена доказана.

 

Периоперационная антибактериальная профилактика в урологии вверх

Целью антибактериальной профилактики (АБП) в урологической хирургии является уменьшение бактериальной обсемененности операционного поля для пред­отвращения инфекционных осложнений в результате проведения диагностических и терапевтических вмешательств. Однако доказательные данные касательно лучшего выбора антибиотика и профилактического режима ограничены (табл. 6).

Таблица 6. Уровень доказательств и степень рекомендацийпо применению периоперационной АБП при урологических вмешательствах

Диагностические процедуры
Цистоскопия	1b	A	Низкая частота развития инфекции Следует рассмотреть индивидуальные факторы риска развития ИМП (бактериурия, ИМП в анамнезе)	Не проводится
Исследование уродинамики	1а	А	Низкая частота развития инфекций. Необходимо рассмотреть индивидуальные факторы риска развития ИМП (как при цистоскопии)	Не проводится
Трансректальная толсто­игольная биопсия простаты	1b	А	Высокий риск инфицирования Необходимо внимательно оценить факторы риска, в т. ч. носительство устойчивых бактериальных штаммов (в частности к фторхинолонам)	Проводится
Диагностическая уретероскопия	4	С	Нет соответствующих исследований	Рассматривается индивидуально
Распространенные эндоурологические/эндоскопические терапевтические вмешательства (примеры)
Фульгурация небольших опухолей мочевого пузыря	2b	C	Аналогично цистоскопии	Не проводится
Трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря	2b	С	Недостаточно данных Не учитывается опухолевая нагрузка, т. е. размер, мультифокальность, наличие некроза	Рассматривается индивидуально
ТУР простаты	1а	А	Высокий риск развития инфекции с лихорадкой и сепсиса. Контроль бактериурии/ИМП и других факторов перед операцией	Проводится
Экстракорпоральная ударно-­волновая литотрипсия (ЭУВЛ) (стандартная, у пациентов, не имеющих бактериурии, катетера, других заболеваний)	1а	А	Низкая частота развития инфекции	Не проводится
Уретероскопия для удаления камня	2b	В(А)	Низкая частота развития инфекции, варьирует в зависимости от положения камня. Контроль бактериурии и факторов риска	Рассматривается индивидуально, в зависимости от сложности/уровня доступа
Перкутанное и ретроградное интраренальное удаление камня	1b	А	Высокий риск развития инфекции с лихорадкой и сепсиса	Проводится
Распространенные открытые и/или лапароскопические вмешательства (примеры)
Чистые операции (без вскрытия просвета мочевого тракта)
Нефрэктомия	3	С	Недостаточно достоверных данных касательно раневой инфекции Вторичная послеоперационная катетер-ассоциированная бактериурия/ИМП	Не проводится
Плановая операция на мошонке, по поводу варикоцеле, вазэктомия	3	С	Противоречивые данные	Не проводится
Эндопротезирование	3	В	Ограниченные данные	Проводится
Условно чистые операции (вскрытие просвета мочевого тракта)
Нефроуретерэктомия	3	В	Недостаточно достоверных данных Контроль бактериурии и других факторов риска перед операцией Вторичная послеоперационная катетер-ассоциированная бактериурия/ИМП	Проводится
Радикальная простатэктомия	2а
Пластика лоханочно-мочеточникового сегмента	4	С
Резекция мочевого пузыря	3
Условно чистые/контаминированные (загрязненные) операции(вскрытие просвета кишечника, отведение мочи)
Цистэктомия с отведением мочи	2а	В	Высокий риск инфицирования	Проводится

 

Следует отметить, что АБП является лишь одним из методов предотвращения развития нозокомиальных инфекций и ни в коем случае не компенсирует нарушение правил антисептики и погрешности оперативной методики.

Ключевым фактором дифференцировки условно чистой и контаминированной хирургической поверхности является бактериурия (табл. 7).

Таблица 7. Классификация диагностических и терапевтических эндоскопических урологических вмешательств по уровню контаминации операционного поля

Чистые (I)	Нет	Цистоскопия Исследование уродинамики	Фульгурация небольших опухолей мочевого пузыря	Диагностическая УРС (простая) Отсутствие ИМП в анамнезе	Стандартная Камень в почке или мочеточнике (без обструкции, отсутствие ИМП в анамнезе)	Не проводится
Условно чистые (IIА)	Нет	Трансперинеальная био­псия простаты	ТУР больших опухолей мочевого пузыря (отсутствие ИМП в анамнезе), ТУР простаты (факторы риска не идентифицированы) Контролируемая бактериурия	Диагностическая УРС (простая) Неосложненный камень (без обструкции, стента, не вклиненный) ИМП в анамнезе	Стандартная почечная или мочеточниковая, умеренная обструкция и/или анамнез ИМП	Однократная доза перед (per os) или во время операции (в/в)
Контами­нированные	Опреде­ляется	Трансперинеальная биопсия простаты (ИМП в анамнезе) Трансректальная биопсия простаты	ТУР некротизированной опухоли мочевого пузыря. Бактериурия ТУР простаты у больных с постоянным катетером или бактериурией	Осложненный камень (умеренная обструкция, вклиненный)	Камень смешанного состава Обструкция Нефростома или стент	Контроль бактериурии перед операцией (3-5 дней) Однократная доза во время операции Рассмотреть пролонгированный режим
Инфици­рованные/грязные	Опреде­ляется	Биопсия простаты у больных с катетером или ИМП	Клинические проявления ИМП Дренирование Неотложная ТУР мочевого пузыря и простаты			АБТ в соответствии с чувствительностью патогена

 

В таблице 8 представлены рекомендации по выбору антибактериального препарата для профилактики осложнений после урологических вмешательств в зависимости от прогнозируемого возбудителя и индивидуальных факторов риска.

Таблица 8. Рекомендации по периоперационной АБП при урологических вмешательствах

Диагностические вмешательства
Трансректальная биопсия простаты	Энтеробактерии Анаэробы1	Всем пациентам Целенаправленный альтернативный выбор2	Однократный прием эффективен у пациентов низкого риска Рассмотреть пролонгированный курс у пациентов высокого риска	Фторхинолоны Триметоприм-сульфаметоксазол Альтернативные препараты целенаправленного действия2 Метронидазол?1
Цистоскопия Цистоскопия + фульгурация Исследование уродинамики	Энтеробактерии Энтерококки Стафилококки	Не проводится	Рассмотреть у пациентов высокого риска (ИМП после вмешательства в анамнезе)	Триметоприм-сульфаметоксазол Цефалоспорины 2-го поколения Нитрофурантоин
УРС	Энтеробактерии Энтерококки Стафилококки	Не проводится	Рассмотреть у пациентов высокого риска
Эндоурологические операции и УВЛ
УВЛ	Энтеробактерии Энтерококки	Не проводится		Триметоприм-сульфаметоксазол Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения Аминопенициллин/ингибитор β-лактамаз3
УВЛ со стентом или нефростомой	Энтеробактерии Энтерококки	Всем пациентам	При наличии факторов риска	Триметоприм-сульфаметоксазол Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения Аминопенициллин/ингибитор β-лактамаз3
УРС по поводу неосложненного дистального камня	Энтеробактерии Энтерококки Стафилококки	Не проводится	Рассматривается у пациентов группы риска	Триметоприм-сульфаметоксазол Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения Аминопенициллин/ингибитор β-лактамаз Фторхинолоны
УРС проксимального/вклиненного камня и чрескожная экстракция конкремента	Энтеробактерии Энтерококки Стафилококки	Всем пациентам	Краткий курс, длительность подлежит уточнению Предпочтительнее в/в во время операции	Триметоприм-сульфаметоксазол Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения Аминопенициллин/ингибитор β-лактамаз Фторхинолоны
ТУР простаты	Энтеробактериии Энтерококки	Всем пациентам	Пациенты с низким риском и небольшими размерами простаты возможно не нуждаются в профилактике	Триметоприм-сульфаметоксазол Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения Аминопенициллин/ингибитор β-лактамаз
ТУР мочевого пузыря	Энтеробактериии Энтерококки	Не стандартизовано для небольших вмешательств	Рассматривается у пациентов с высоким риском, большой резекцией и при некротизированной опухоли	Триметоприм-сульфаметоксазол Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения Аминопенициллин/ингибитор β-лактамаз
Открытые или лапароскопические операции
Чистые	Представители микрофлоры кожи (например стафилококки) Катетер-ассоциированные уропатогены	Не проводится	Рассматривается у пациентов с высоким риском Кратковременная послеоперационная катетеризация не требует лечения
Условно чистые (со вскрытием просвета мочевыводящего тракта)	Энтеробактериии Энтерококки Стафилококки	Рекомендуется	Один периоперационный курс	Триметоприм-сульфаметоксазол Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения Аминопенициллин/ингибитор β-лактамаз
Условно чистые/контаминированные (с использованием сегментов кишечника)	Энтеробактериии Энтерококки Анаэробы Относящиеся к коже бактерии	Всем пациентам	Аналогично профилактике при операциях на толстой кишке	Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения Метронидазол
Имплантация протезов	Представители микрофлоры кожи, например стафилококки	Всем пациентам		Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения Пенициллины (пенициллиназо-стабильные)

¹Роль анаэробов при толстоигольной биопсии простаты не установлена, и не имеется доказательных данных по применению метронидазола.

²Повышение резистентности к фторхинолонам должно быть учтено.

³Грамотрицательные бактерии, за исключением P. aeruginosa.

 

Факторы риска развития инфекционных осложнений недооцениваются в большинстве исследований (табл. 9). Тем не менее их выявление очень важно в предоперационной оценке больного, и они могут быть связаны с:

• состоянием здоровья пациента;
• наличием общих факторов, таких как преклонный возраст, сахарный диабет, патология иммунной системы, неправильное питание, избыточный или недостаточный вес;
• наличием специфических эндогенных или экзогенных факторов, таких как ИМП или урогенитальная инфекция в анамнезе, постоянный катетер, бактериальное обсеменение, предыдущие инструментальные вмешательства, генетическая предрасположенность;
• тип операции и степень контаминации операционного поля;
• предполагаемый уровень хирургической инвазивности, длительности и технических аспектов вмешательства.

Таблица 9. Факторы риска развития инфекционных осложнений

Преклонный возраст	Длительное предоперационное пребывание в стационаре или недавняя госпитализация
Недостаточность питания	Наличие в анамнезе рецидивирующей урогенитальной инфекции
Нарушение функции иммунной системы	Операция с использованием сегмента толстого кишечника
Сахарный диабет	Колонизация микроорганизмами
Курение	Длительное дренирование
Избыточный или недостаточный вес	Обструкция мочевых путей
Сопутствующая инфекция другой локализации	Камни мочевых путей
Недостаточный контроль факторов риска

 

В таблице 10 представлены возможные инфекционные осложнения, встречающиеся в хирургической урологии.

Таблица 10. Основные типы нозокомиальных инфекций в урологической практике

Операционный разрез/поле	Поверхностная раневая инфекция	Глубокая раневая инфекция Расхождение швов Глубокий интраабдоминальный абсцесс или абсцесс в области операционного поля
ИМП или орган-специфическая инфекция, в т.ч. катетер-ассоциированная ИМП	Бессимптомная бактериурия (бактериальная колонизация) Симптоматическая инфекция нижних мочевых путей (цистит)	ИМП с лихорадкой Пиелонефрит Абсцесс почки Периренальный абсцесс
Кровоток	Бактериемия без признаков системного ответа	Сепсис с признаками системного ответа
Придаток яичка	Эпидидимит (орхит)	Острый бактериальный простатит (1-й тип)
Другие участки		Септическая эмболия Пневмония Вторичный остеомиелит

 

Таким образом, как антибиотикотерапия урогенитальных инфекций у мужчин, так и периоперационная профилактика осложнений урологических вмешательств должны быть комплексными, этиологически, патогенетически и симптоматически обоснованными и дифференцированными в соответствии с чувствительностью возбудителя, клинической формой и характером болезни, наличием осложнений и остаточных явлений.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: M. Grabe, R. Bartoletti, T. Cai et al.Guidelines on Urological Infections. Europian Association of Urology, 2015.

Возможности препарата Глево в лечении пневмоний

Для цитирования: Цветкова О.А. Возможности препарата Глево в лечении пневмоний. РМЖ. Медицинское обозрение. 2013;21(7):362.

История клинического использования хинолонов насчитывает более 40 лет и ведет свое начало с момента случайного обнаружения налидиксовой кислоты в процессе очистки хлорохина – вещества с антималярийной активностью. Введение атома фтора в химическую формулу налидиксовой кислоты положило начало новому классу химических соединений – фторхинолонам. Наиболее успешными и востребованными из «ранних» фторхинолонов (ФХ) оказались ципрофлоксацин и офлоксацин, внедренные в клиническую практику в середине 1980–х гг. Оба препарата проявляют высокую активность в отношении не только грамотрицательных, но и ряда грамположительных и атипичных микроорганизмов. Именно они способствовали широкому использованию антибиотиков этого класса для лечения инфекций разных локализаций.

Дальнейшая эволюция ФХ была направлена на создание препаратов с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков) при сохранении высокой активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов [10]. Много внимания уделялось улучшению фармакокинетических свойств препаратов. Однако судьба «новых» фторхинолонов сложилась по–разному. Самым успешным из них оказался левофлоксацин (ЛФ). Одним из препаратов, который прекрасно зарекомендовал себя в качестве препарата выбора при лечении вышеуказанных заболеваний, является антибиотик ЛФ (Глево).
20 июня 2011 г. Администрация США по продуктам питания и лекарственным средствам (US Food and Drug Administration (FDA)) одобрила 12 фармацевтическим компаниям производство генерических версий фторхинолона левофлоксацина (препарат Леваквин, Levaquin, компания Ortho–McNeil–Janssen Pharmaceuticals, подразделение глобальной корпорации Johnson & Johnson). Компаниям Glenmark Generics Ltd., Teva Pharmaceutical, Sandoz Inc. и т.д. разрешено производство генерического левофлоксацина, поскольку срок патента компании Johnson & Johnson на левофлоксацин истек. Ведущие эксперты FDA отмечают, что генерические препараты будут соответствовать строгим стандартам высокого качества и гарантировать врачам и пациентам такой же эффект, как и оригинальный препарат.
Препарат Глево (ЛФ) компании «Гленмарк Фармасьютикалз» зарегистрирован на территории Российской Федерации в 2008 году. В основе эффективности препарата Глево – действующее вещество ЛФ, который относится к современным средствам из группы фторированных хинолонов III поколения, обладающих бактерицидным эффектом и широким спектром антимикробной активности. Механизм бактерицидного эффекта ЛФ заключается в подавлении бактериальной топоизомеразы IV и ДНК–гиразы (топоизомеразы II типа) – ферментов, необходимых для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Препарат вызывает значительные морфологические изменения в клеточной стенке, ядре и цитоплазме бактериальных клеток. Высокая эффективность и широкий спектр действия препарата позволяют применять его при лечении множества инфекционно–воспалительных заболеваний различной локализации и этиологии у взрослого населения (старше 18 лет): болезней ЛОР–органов, бронхов и легких, воспалений половых органов, заболеваний выделительной системы, инфекций брюшной полости, болезней кожи, мягких тканей и т.д. В последнее время во многих странах мира, в т. ч. и в России, отмечается рост заболеваемости органов дыхательной системы. Среди бронхолегочных заболеваний чаще всего к временной нетрудоспособности приводят инфекционно–воспалительные заболевания: бронхиты, пневмонии, обострения ХОБЛ, плевриты и др. Поэтому своевременная диагностика и эффективная терапия данных заболеваний являются главными задачами современной пульмонологии.
Спектр применения Глево (ЛФ) очень широк, что позволяет считать его и препаратом выбора, и резервным средством при недостаточной эффективности антибактериальных средств других классов. Широта антибактериального действия, бактерицидная активность и превосходные фармакокинетические характеристики (высокая биодоступность, степень пенетрации в органы и ткани) позволяют отнести ЛФ к числу эффективных и безопасных антибактериальных химиотерапевтических средств.
Особое место отводится этому лекарственному средству в лечении внебольничной пневмонии (ВП) и обострения ХОБЛ. Глево (ЛФ) обладает высокой эффективностью при минимальном риске развития побочных эффектов. Использовать препарат целесообразно и для лечения пневмонии с сопутствующими заболеваниями.
При атипичной (легионеллезной) пневмонии ЛФ показал высокую эффективность [9,15], наиболее целесообразна в этих случаях комбинированная антибактериальная терапия, например, с рифампицином. В российских национальных рекомендациях ЛФ при этом отводится роль альтернативного антибиотика (по отношению к группе макролидов) [6,9,15]. ЛФ (Глево) в 8–12 раз активнее, чем D–офлоксацин. В химической структуре ЛФ существенную роль играют две основные группы: 4–метил–пиперазинильная, обусловливающая усиление всасывания при приеме препарата внутрь, повышение его активности в отношении грамотрицательных бактерий, удлинение периода полувыведения, и оксазиновое кольцо, обусловливающее расширение спектра активности в отношении грамположительных бактерий, а также удлинение периода полувыведения. ЛФ характеризуется в 2 раза большей активностью, чем офлоксацин, и, следовательно, не уступает в активности ципрофлоксацину. ЛФ (Глево) обладает уникальной, почти 100–процентной биоэквивалентностью при оральном применении. Фармакокинетический профиль ЛФ аналогичен таковому у офлоксацина. Период полувыведения составляет 4–8 ч, т.е. больше, чем у ципрофлоксацина, Тmax – 1,5 ч (как у ципрофлоксацина и офлоксацина), Сmax – 5,1 мг/л (т. е. в 4 раза больше, чем у ципрофлоксацина), что практически соответствует Сmax при парентеральном введении в эквивалентной дозе. ЛФ (Глево) почти в 10 раз лучше растворяется, чем офлоксацин [5].
В прошлом десятилетии в США была отмечена резистентность к ФХ таких патогенов, как MRSA, энтерококки, Pseudomonas sp. В последующие годы докладывалось о росте резистентности сальмонелл, шигелл, Acinetobacter sp., Campilоbacter sp. и гонококка. Селекция штаммов золотистого стафилококка, устойчивых к ЛФ, наблюдается значительно реже, чем к ципрофлоксацину [3,18,20,22,23]. Известны данные о резистентности пневмококков к ФХ. Один из наиболее низких уровней устойчивости пневмококка отмечен к ЛФ (в целом 0,5% в 1997–2000 гг. в США и Канаде). Формирование резистентности к ЛФ возможно, однако в настоящее время устойчивость к препарату развивается наиболее медленно и не является перекрестной с другими антибиотиками [14]. ЛФ (Глево) подвергается метаболизму всего на 5%. Около 35% ЛФ связывается с белками сыворотки крови, и поэтому препарат хорошо распределяется в тканях [13]. Следует подчеркнуть, что ФХ, включая ЛФ, отлично проникают в различные ткани, создавая высокие концентрации в почках, простате, женских половых органах, желчи, органах ЖКТ, бронхиальном секрете [17], альвеолярных макрофагах, легочной паренхиме, костях, а также в цереброспинальной жидкости, поэтому эти препараты могут широко применяться при инфекциях практически любой локализации. Кроме того, хорошее внутриклеточное проникновение обеспечивает их активность в отношении атипичных патогенов.
Клиническая эффективность ЛФ при однократном назначении 250–500 мг/сут. – существенное достоинство препарата, однако при генерализованных инфекционных процессах, протекающих в тяжелой форме, ЛФ назначается дважды [12].
ВП – одно из наиболее распространенных заболеваний с серьезным прогнозом. Заболеваемость пневмонией в Европе колеблется от 2 до 15 случаев на 1 тыс. человек в год. По данным А.Г. Чучалина, распространенность пневмоний среди взрослого населения России составляет 5–8 на 1 тыс. человек В США ежегодно регистрируется 2–3 млн случаев ВП, по поводу которых совершается около 10 млн врачебных визитов в год [1]. По данным ЦНИИОИЗ МЗ РФ, ежегодно в России переносят пневмонию более 1,5 млн взрослых. Общая летальность при пневмонии составляет около 20–30 случаев на 100 тыс. человек в год. Смертность среди амбулаторных больных с низкой степенью риска – не более 1%, а у больных, госпитализированных с пневмонией, – до 14% (у критических больных – до 30–40%) [Fine et al., 1999].
Пневмококк остается наиболее частым возбудителем ВП – 30,5% (20–60%). В молодых и средних возрастных группах часто встречаются Mycoplasma pneumoniae (5–50%) и Chlamydia pneumoniae (5–15%). В старших возрастных группах эти возбудители встречаются реже (1–3%). Легионелла – редкий возбудитель пневмонии (4,8%), однако она вызывает до 10% случаев тяжелых пневмоний. Легионеллезная пневмония занимает 2–е место по летальности после пневмококковой. H. influenzae чаще вызывает пневмонию у курильщиков или на фоне хронического бронхита (3–10%) и, по некоторым данным, в России занимает 2–е место в этиологии тяжелых пневмоний. Представители семейства Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae) встречаются у пациентов с факторами риска (сахарный диабет, недостаточность кровообращения и др.) в 3–10% случаев. Moraxella сatarrhalis выделяется в 0,5% случаев. Сравнительно редко выделяют Str. pyogenes, Chl. psittaci, Coxiella burnetii и др. При тяжелой пневмонии относительно большую долю среди бактериальных агентов составляет золотистый стафилококк, вероятность его обнаружения возрастает с возрастом или после перенесенного гриппа (3–10%), при этом уровень летальности может достигать 50%. В 50% случаев выделить возбудитель не удается, а в 2–5% случаев выявляется микст–инфекция.
На протяжении последних лет во всем мире наблюдается стремительный рост резистентности возбудителей пневмонии к антибактериальным препаратам [12,14,18,19,23]. Значительно увеличилась доля пневмоний, вызываемых штаммами пневмококка, устойчивыми к пенициллину (до 51,4%) и цефалоспоринам, а также к макролидам (к эритромицину – до 45,9%), тетрациклинам и ко–тримоксазолу. При этом в отдельных регионах резистентность к макролидам превалирует над устойчивостью к пенициллину. В некоторых странах частота устойчивости пневмококков к пенициллину может достигать 60%. Масштабных исследований резистентности пневмококков к пенициллину в нашей стране не проводилось. По данным локальных исследований в Москве, частота устойчивых штаммов составляет 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью – около 20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией b–лактамаз, а с модификацией мишени антибиотика в микробной клетке – пенициллин–связывающих белков, поэтому ингибитор–защищенные пенициллины в отношении этих пневмококков также неактивны. Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно сопровождается устойчивостью к цефалоспоринам I–II поколений, макролидам, тетрациклинам.
Проблема устойчивости пневмококка к антибиотикам в России пока не столь актуальна, как на Западе, однако следует помнить, что резистентность штаммов варьирует в каждом регионе. Факторами риска для развития резистентности являются пожилой и детский возраст, сопутствующие заболевания, предшествующая антибиотикотерапия, пребывание в домах ухода.
Резистентность гемофильной палочки к пенициллинам достигает 10%, растет ее резистентность к новым макролидам. Антибактериальная терапия пневмоний, в подавляющем большинстве случаев эмпирическая, требует применения препаратов с широким спектром действия. При выборе способа лечения учитывают степень тяжести заболевания и факторы риска. Эмпирическая терапия всегда должна быть направлена против пневмококка, необходимо применять антибиотики, активные в отношении микоплазмы и легионеллы, во время эпидемии гриппа – S. aureus, а у пожилых больных – Enterobacteriaceae. Общепринято при тяжелой ВП начинать лечение комбинацией антибиотиков, состоящей из макролида и средства, активного в отношении грамотрицательных энтеробактерий, например цефалоспорина. Кроме того, современные руководства рекомендуют применять новейшие ФХ (ЛФ – Глево) для лечения ВП, требующих госпитализации.
Доказанная эффективность ФХ при инфекции нижних дыхательных путей позволяет определить их место при лечении ВП. У больных моложе 65 лет, не курящих, без серьезных хронических заболеваний возбудители ВП в 80% случаев – пневмококк и другие стрептококки, реже – атипичные микроорганизмы. ФХ у этой категории больных являются альтернативой для лечения среднетяжелой и тяжелой пневмонии, например, при аллергии на пенициллины. У больных старше 65 лет, злостных курильщиков, страдающих серьезными хроническими соматическими заболеваниями, алкоголизмом, возбудители пневмонии – преимущественно грамотрицательные патогены, а именно H. influenzae, M. сatarrhalis, Klebsiella spp., в трети случаев – пневмококк, часто – атипичные патогены. ФХ являются препаратами выбора у данной категории больных, особенно при амбулаторном лечении, поскольку могут назначаться в оральной форме при среднетяжелом течении заболевания с однократным приемом в сутки, что повышает комплаентность пожилых пациентов [8]. При лечении пневмоний, требующих госпитализации, преимуществом ФХ является возможность использования ступенчатой терапии, что существенно улучшает фармакоэкономические аспекты лечения [17].
На фоне роста устойчивости ключевых возбудителей респираторных инфекций к антибиотикам (в частности, распространение штаммов S. pneumoniae, резистентных к пенициллину и макролидам) особое положение приобретают новые или так называемые «респираторные» ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин). Новые ФХ обладают повышенной в сравнении с классическими ФХ (офлоксацином, ципрофлоксацином) активностью в отношении S. pneumoniae. Необходимо также подчеркнуть, что высокая антипневмококковая активность новых ФХ наблюдается независимо от чувствительности пневмококка к пенициллину и/или к макролидам [17]. Также очевидно превосходство новых ФХ и в отношении атипичных возбудителей (M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila). И, наконец, эти антибиотики «унаследовали» высокую активность классических ФХ против H. influenzae и M. catarrhalis. Не вызывает сомнений, что новые ФХ являются приемлемой альтернативой макролидам, амоксициллину/клавуланату и пероральным цефалоспоринам в лечении ВП. К очевидным достоинствам новых ФХ следует добавить возможность приема 1 р./сут. [17].
В проведенных к настоящему времени исследованиях, включавших в т. ч. и больных с тяжелым и/или прогностически неблагоприятным течением заболевания, были получены убедительные свидетельства превосходящей или, по меньшей мере, сопоставимой клинической и микробиологической эффективности монотерапии ЛФ по сравнению с традиционным комбинированным лечением (цефалоспорины + макролиды). По данным I. Нarding (2001), ЛФ был более эффективным при лечении ВП, чем кларитромицин, бензилпенициллин, цефтриаксон, амоксициллин/клавулановая кислота. Это обстоятельство, а также прекрасный профиль безопасности, подтвержденный многолетней практикой широкого клинического применения, и очевидные экономические преимущества монотерапии объясняют присутствие ЛФ в современных схемах лечения ВП. В ходе рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования у 518 больных ВП проводился сравнительный анализ клинической эффективности применения ЛФ и амоксициллина/клавуланата. Клиническая эффективность при приеме 500 мг ЛФ 1 р./сут. составила 95,2%, при приеме ЛФ по 500 мг 2 р./сут. – 93,8%, а при приеме амоксициллина/клавуланата по 625 мг 3 р./сут. – 95,3% [4].
В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность ЛФ и цефтриаксона в комбинации с эритромицином у больных ВП с высоким риском неблагоприятного исхода. 132 больным, получавшим ЛФ, препарат изначально вводился внутривенно (500 мг 1 р./сут.), затем перорально в той же дозе в течение 7–14 дней. В группе сравнения 137 пациентов получали внутривенно или внутримышечно цефтриаксон (1–2 г 1 р./сут.) и внутривенно эритромицин (500 мг 4 р./сут.) с последующим переходом на пероральный прием амоксицилина/клавуланата (875 мг 2 р./сут.) совместно с кларитромицином (500 мг 2 р./сут.). Клиническая эффективность в 1–й группе была 89,5%, во 2–й группе – 83,1%. Таким образом, монотерапия ЛФ не уступает по эффективности традиционному комбинированному лечению у больных с высокой вероятностью летального исхода.
В ходе другого мультицентрового рандомизированного исследования [7] у 456 больных ВП (1–я группа (226 пациентов) получала ЛФ, 2–я группа (230 пациентов) – цефтриаксон и/или цефуроксим аксетил) была изучена клиническая и микробиологическая эффективность ЛФ, вводимого внутривенно (500 мг 1 р./сут.) и/или перорально (500 мг 1 р./сут.), в сравнении с цефтриаксоном, вводимым внутривенно (1,0–2,0 г 1–2 р./сут.) и/или цефуроксимом аксетилом, вводимым перорально (500 мг 2 р./сут.). Помимо этого, исходя из конкретной клинической ситуации, 22% больных 2–й группы назначался эритромицин перорально (1 г 4 р./сут.). Клиническая и микробиологическая эффективность монотерапии ЛФ оказалась достоверно выше традиционной схемы лечения. Так, клинический успех у пациентов 1–й группы составил 96%, у пациентов 2–й группы – 90%, а частота эрадикации возбудителя у микробиологически обследованных пациентов – 98 и 85% соответственно.
Клиническую эффективность и безопасность ЛФ и некоторых новых макролидов (азитромицин, кларитромицин) при лечении ВП сравнивали с помощью метаанализа рандомизированных контролируемых исследований. Частота полного клинического выздоровления была явно выше при применении ЛФ (78,9%), чем макролидов (азитромицин – 57%, кларитромицин – 63,3%). Была отмечена более высокая частота развития нежелательных лекарственных явлений при применении ЛФ – 36,6% (азитромицин – 12,6%, кларитромицин – 27,1%), но, по мнению авторов, профиль безопасности ЛФ практически не отличается от профиля безопасности макролидов, и ЛФ может быть рекомендован в качестве эффективного средства при лечении ВП.
Представленные данные позволяют сделать вывод о том, что клиническая и микробиологическая эффективность монотерапии ЛФ не меньше, чем у традиционных схем лечения ВП. Основанием для широкого применения ФХ с улучшенной антипневмококковой активностью (новых ФХ) при ВП является, прежде всего, наиболее адекватный спектр антимикробной активности, «покрывающий» практически все основные возбудители ВП: грамположительные и грамотрицательные, внеклеточные и внутриклеточные. Этим новые ФХ выгодно отличаются от своих предшественников – ципрофлоксацина и офлоксацина, применение которых при ВП ограничивает недостаточная активность в отношении грамположительных возбудителей, включая наиболее распространенный патоген – S. pneumoniae.
С другой стороны, новые ФХ имеют преимущества и перед традиционными препаратами выбора при ВП – b–лактамами и макролидами, поскольку они действуют и на грамотрицательные микроорганизмы (как при моноинфекции, так и в ассоциации с грамположительными возбудителями). Их дополнительным преимуществом перед b–лактамами является активность в отношении внутриклеточных атипичных возбудителей: микоплазм, хламидий и легионелл, занимающих важное место в этиологической структуре ВП. Следует отметить, что в России в последние несколько лет наблюдается рост частоты хламидийных пневмоний [23]. Значение ФХ в лечении ВП увеличивается и в связи с распространением по миру «эпидемии» пенициллиноустойчивых S. pneumoniae. Уровень резистентности пневмококка к пенициллинам в некоторых европейских странах достиг 40%, а в отдельных регионах – 60–86% [5]. Большое количество исследований подтвердило не только клиническое преимущество ЛФ, но и его экономическое превосходство над другими антибактериальными препаратами.
В исследовании, проведенном в Tалахасском медицинском центре (США), было показано экономическое преимущество использования ЛФ при лечении ВП в сравнении с традиционной парентеральной терапией. Предполагаемая экономия составила в среднем 111 долларов на пациента.
В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в 19 канадских больницах, был оценен экономический результат лечения взрослых пациентов с ВП. Больницы были разделены на две группы: использующие исследуемый подход и обычную стандартную терапию. Исследуемый способ ведения включал применение ЛФ как антибиотика выбора и использование индекса тяжести пневмонии PSSI (Pneumonia Severity Scoring Index), в соответствии с которым пациенты распределялись на 5 классов, и решался вопрос о способе лечения (амбулаторно или в стационаре). В больницах, использующих обычный подход, решение о госпитализации, выборе антибиотика (за исключением ЛФ) и другие решения принимали лечащие врачи. В анализ было включено 716 пациентов по исследуемому способу и 1027 пациентов – по общепринятой терапии. В больницах с исследуемым способом было меньше госпитализаций, чем в больницах с обычной терапией (46,5 и 62,2 % соответственно, р=0,01), также отмечались сокращение сроков нахождения больных в стационаре в среднем на 1,6 дня и экономия 457–994 доллара на пациента без снижения клинической эффективности и качества жизни.
В другое проспективное открытое мультицентровое рандомизированное, активно контролируемое исследование III фазы было включено 310 амбулаторных и 280 стационарных больных с ВП, которым назначали ЛФ или цефуроксим аксетил (внутривенно или перорально). Экономическая оценка проводилась только для амбулаторных больных. Было установлено, что экономическое преимущество ЛФ достигает 233 доллара на пациента (р=0,008).
В исследовании, проведенном в Онкологическом центре Техасского университета, доказано, что использование ЛФ безопасно, эффективно и экономически выгодно при лечении ВП у взрослых в сравнении с b–лактамными антибиотиками, а также кларитромицином. В данном исследовании проводилось определение чувствительности к исследуемым антибиотикам с использованием МПК, был выявлен высокий уровень резистентности основных возбудителей пневмонии (пневмококка, гемофильной палочки, моракселлы) к b–лактамам, рост резистентности атипичных патогенов к макролидам и, в противоположность этому, низкий уровень резистентности к ЛФ. Частые случаи возникновения аллергических реакций на b–лактамы в сравнении с ЛФ и хорошая переносимость последнего также показали его преимущество. Во втором исследовании рассматривался вопрос об оптимальной антибактериальной терапии при ВП у пациентов с различными сопутствующими состояниями (ХОБЛ, диабет, хроническая сердечная недостаточность, алкоголизм, нахождение в домах престарелых, работа на животноводческих фермах и т.д.). В результате среди всех ФХ для ведения ВП был рекомендован только ЛФ.
В последнее время широко обсуждается вопрос о месте ЛФ в лечении нозокомиальной пневмонии, в этиологии которой преобладает грамотрицательная флора (Klebsiella sp., P. mirabilis, E. coli, H. influenzae, P. aeruginosa). Из грамположительной флоры встречаются S. aureus, реже – пневмококки, часто – полирезистентные штаммы. ФХ давно и успешно используются при лечении данной патологии. Учитывая антимикробный спектр ЛФ, назначение его при нозокомиальной пневмонии может быть вполне оправданным. Однако при предполагаемой или при подтвержденной инфекции P. аeruginosa требуется комбинированная антибактериальная терапия обычно с антисинегнойными бета–лактамными антибиотиками для предупреждения развития резистентности.
Формирование резистентности к ЛФ возможно, однако в настоящее время устойчивость к препарату развивается наиболее медленно и не является перекрестной с другими антибиотиками.
Побочные эффекты ЛФ и других ФХ известны по данным европейских и других международных исследований. В Европе исследованию подверглись более чем 5 тыс. пациентов, в мире во время испытаний было проведено приблизительно 130 млн назначений ЛФ.
ЛФ проявил себя как наиболее безопасный ФХ с низким уровнем гепатотоксичности (1/650 тыс.). ЛФ, наряду с офлоксацином и моксифлоксацином, более безопасен в отношении патологического влияния на ЦНС. Кардиоваскулярное негативное воздействие ЛФ наблюдалось значительно реже, чем при использовании других ФХ (1/15 млн назначений, у спарфлоксацина – в 1–3% случаев). Диарея, тошнота и рвота – наиболее частые побочные эффекты, связанные с ЛФ, однако они встречаются гораздо реже, чем у других ФХ [16].
В целом уровень побочных реакций, связанных с ЛФ, наиболее низкий среди ФХ, а переносимость ЛФ может быть расценена как очень хорошая [2]. Среди других препаратов группы ФХ ЛФ обладает наилучшей переносимостью с низким уровнем побочных эффектов.
Наряду с высокой клинической эффективностью ЛФ, несомненно, обладает фармакоэкономическими преимуществами, что актуально в условиях современной системы здравоохранения.
Таким образом, спектр действия, включающий практически все возбудители ВП, и высокая чувствительность клинических штаммов определяют широкие возможности применения ФХ с улучшенной пневмококковой активностью для лечения инфекций разной этиологии, в т. ч. полимикробной. ЛФ рекомендован FDA в качестве препарата 1–го ряда для лечения ВП, вызванной пенициллинорезистентным S. pneumoniae.
Заключение. Опыт применения ЛФ убедительно доказывает, что это высокоэффективный препарат, сопоставимый по степени эффективности с другими новыми ФХ. Практически в равной степени ЛФ эффективен в отношении как грамположительной, так и грамотрицательной аэробной флоры, обладает высокой активностью в отношении атипичных возбудителей. ЛФ имеет практически идеальные фармакокинетические параметры и две лекарственные формы, оральную и парентеральную, что позволяет максимально оптимизировать дозы и схемы терапии и применять его в рамках ступенчатой терапии. Высокая бактерицидная активность ЛФ в сочетании с высокими значениями максимальных концентраций, хорошим проникновением в ткани, показателями AUC обеспечивает максимальный терапевтический эффект.

Литература
1. Навашин С.М., Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых. Учебно–методическое пособие для врачей. М., 1998.
2. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / Под ред. проф. П.А. Воробьева М.: Ньюдиамед, 2000.
3. Acar J.F., Goldstain F.W. Trends in bacterial resistense to fluoroquinolones // Clin Infect Dis. 1997. Vol. 24. Р. 567–73.
4. Carbon C., Ariza H., Rabie W.J. et al. Comparative study of levofloxacin and amoxycillin/clavulanic acid in adults with mild–to–moderate community–acquired pneumonia // Clin Microbiol Infect. 1999. Vol. 5. Р. 724–732.
5. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, farmacokinetics and therapeutic efficasy // Drags. 1994. Vol. 47. Р. 677–683.
6. Dunbar L.M. et al. High–dose, short–course levofloxacin for community–acquired pneumonia: a new treatment paradigm // Clin. Infect. Dis. 2003. Vol. 37 (6). Р. 752–760.
7. File T.M., Segreti J., Dunbar L. et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety IV and/or oral levofloxacin versus ceftriaxon and/or cafuroxim axetil in treatment of adults with community– acquired pneumonia // Antimicrob Agent Chemother. 1997. Vol. 41. Р. 1965–1972.
8. Guay D.R.P. Quinolones. Antimicrobial therapy in the elderly patient. New York, 1994. Р. 237–310.
9. Guillaume M., Garraffo R., Bensalem M. Pharmacokinetic and dynamic study of levofloxacin and rifampicin in bone and joint infections // Med Mal Infect. 2012. Sep. Vol. 42 (9). Р. 414–420.
10. Jacobs E., Dalhoff A., Korfmann G. Susceptibility patterns of bacterial isolates from hospitalised patients with respiratory tract infections (MOXIAKTIV Study) // Int. J. Antimicrob. Agents. 2009. Vol. 33. Р. 52–57.
11. Jones R.N., Pfaller M.A. Bacterial resistance: a worldwide problem // Diagn Microbiol Infect Dis. 1998. Vol. 31. Р. 379–388.
12. Kawai T. Clinical evaluation of levofloxacin 200mg 3 times daily in the treatment of bacterial lower respiratory tract infections // Drags. 1995 (suppl 2). Р. 416–417.
13. Kim M.K., Nightingale C.H. Pharmacokinetik and pharmacodinamic of the phluoroquinolones. In: Andriole VT ed. The quinolones, 3rd ed San Dieg: Academic Press. 2000. Р. 169–202.
14. Klugman K.P., Capper T. Levofloxacin in vitro activity and sinergistic activity in combination with other antibacterials against antibioticresistans S. Pneumonia and selections of resistans mutants. 1995. Р. 87.
15. Lee J.H., Kim S.W., Kim J.H., Ryu Y.J., Chang J.H. High–dose levofloxacin in community–acquired pneumonia: a randomized, open–label study // Clin Drug Investig. 2012. Sep 1. Vol. 32 (9). Р. 569–576.
16. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolones toxiticy prophil; a review focusing on newer agents // Clin Infect Dis. 1999. Vol. 28. Р. 352–364.
17. Nacamori Y., Miyashita Y., Nacatu K. Levofloxacin; Penetration into sputum and once–daily treatment of respiratory tract infection // Drags. 1995. Vol. 49 (suppl 2). Р. 418–419.
18. Report pf the ASM Task Force on Antibiotic Resistance. American society for microbiology // Antimicrob agent chemother. 1995. Vol. 39 (suppl). Р. 2–23.
19. Rockefeller University Workshop. Special Report. Multiple–resistans bacterial pathogens // N Engl J Med. 1994. Vol. 330. Р. 1247–1251.
20. Segreti J., Goots T.D., Goodman L.J. et al. High–level quinolone resistense in clinical isolates of Campilobacter jejuni // J Infect Dis. 1992. Vol. 165. Р. 667–670.
21. Shishido H., Furukawa K., Nagai H., Kawakami K., Kono H. Oral levofloxacin 500mg and 300mg daily doses in difficult–to–treat respiratory infections // Drags. 1995. Vol. 49 (suppl 2). Р. 433–435.
22. Smith S.M., Eng R.H.K., Bais P., Fan–Haward P., Texon–Tuman F. Epidemiology of ciprofloxacin resistence among patient with meticillin–resistant S. aureus // J Antimicrob Chemother. 1990. Vol. 26. Р. 567–572.
23. Tenover F.C., Hughes J.M. The challenges of emerging infectious diseases: Development and spread of multiple–resistans bacterial pathogens // JAMA. 1996. Vol. 275. Р. 300–304.

---

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

---

---

Предыдущая статья

Следующая статья

---

Как правильно принимать антибиотики — Российская газета

Сам термин «антибиотик» в дословном переводе выглядит весьма зловеще: «анти» — против, «био» — жизнь. Противник жизни, короче говоря.

К счастью, речь идет не о жизни вообще, а о жизни микроорганизмов. Но есть повод задуматься: стоит ли заниматься самолечением, а тем более давать антибиотики без рекомендации врача своим детям?

Человека, ни разу не пытавшегося какого-нибудь микроба задавить самостоятельно, встретить почти невозможно. Практически любой антибиотик в любой аптеке вам продадут без всякого рецепта. А зря!

Типичная история. У мальчика Саши бронхит. Врач назначил ампициллин, прошло 5 дней и стало значительно лучше. Через 2 месяца очередная болезнь, все симптомы точно такие же — опять бронхит. Имеется личный опыт: ампициллин при этой болезни помогает. Не будем беспокоить педиатра. Будем глотать проверенный и эффективный ампициллин. Описанная ситуация весьма типична. Но ее последствия непредсказуемы. Дело в том, что любой антибиотик способен соединяться с белками сыворотки крови и при определенных обстоятельствах становиться антигеном — то есть вызывать выработку антител. После приема ампициллина (или любого другого препарата) в крови могут находиться антитела к ампициллину. В таком случае высока вероятность развития аллергических реакций, иногда очень (!) тяжелых. При этом аллергия возможна не только на ампициллин, но и на любой другой антибиотик, похожий по своей химической структуре (оксациллин, пенициллин, цефалоспорин). Любое повторное использование антибиотика многократно увеличивает риск аллергических реакций.

Я рассказал эту историю с единственной целью — убедить родителей в казалось бы очевидной, но так часто игнорируемой истине: применять антибиотики может только специалист, должным образом этому делу обученный, короче говоря, врач.

Лекарств без побочных явлений не существует. Антибиотики не исключение. Определенные препараты оказывают повреждающее (токсическое) действие на наши органы. Гентамицин — на почки и слуховой нерв, тетрациклин — на печень, полимиксин — на нервную систему, левомицетин — на систему кроветворения… После приема эритромицина часто возникают тошнота и рвота, большие дозы левомицетина вызывают галлюцинации и снижение остроты зрения. .. Кто, кроме врача, знает такие тонкости? Задумайтесь над этим, прежде чем давать заболевшему ребенку очередную таблетку.

важно

Как принимать антибиотики

— Антибиотики, как и любые другие антимикробные средства, должны назначаться только врачом!

— Если уж вы начали прием антибиотиков, ни в коем случае не прекращайте лечение сразу же после того, как станет чуточку легче. Необходимую продолжительность лечения должен определять врач.

— Никогда не выпрашивайте у врача, а тем более в аптеке чего-нибудь посильнее. Это далеко не всегда означает эффективнее.

— Врач не может правильно подобрать антибиотик, если он не знает, какие препараты и в каких дозах получал ваш ребенок. Этой информацией родители должны обязательно владеть! Записывать! Особенно обращать внимание на любые проявления аллергии.

— Не пытайтесь корректировать дозы препарата. Антибиотики в малых дозах очень опасны, поскольку высока вероятность появления устойчивых бактерий.

— Выполняйте правила приема конкретного препарата. Эритромицин, оксациллин, левомицетин — до еды, прием ампициллина и цефалексина — когда угодно, тетрациклин нельзя с молоком…

Данная страница не существует!

Цикл общероссийских школ «Интенсив по эндокринной гинекологии: от основ к высотам мастерства», 2019 год, Москва

New! Школа юридической самообороны врача

Календарь мероприятий StatusPraesens на 2020 год

Научно-практическая школа «Трудный диагноз в педиатрии»

NEW! Интенсив «АNTI-AGEING: здоровье, эстетика, сексуальность. От системной терапии к эстетическому результату и активному долголетию», Москва

Календарь конференций и научно-практических школ StatusPraesens 2020 для неонатологов и педиатров

Цикл однодневных семинаров StatusPraesens в регионах России

Научно-практическая школа «Неонатология: инновации с позиций доказательной медицины»

Тренинги мануальных навыков в акушерстве (hands-on)

Научно-практическая школа «Бесплодный брак и ВРТ: амбулаторно-поликлиническая помощь», Москва

Календарь мероприятий StatusPraesens на 2019 год

Межрегиональные научно-практические конференции «Здоровье женщины — здоровье нации»

Календарь конференций и научно-практических школ StatusPraesens 2019 для неонатологов и педиатров

V Общероссийская конференция «Контраверсии неонатальной медицины и педиатрии раннего возраста», 8–11 сентября 2018 года, гранд-отель «Жемчужина», Сочи

Общероссийский информационно-образовательный проект «Актуальные вопросы онкологии: клинические и организационные аспекты»

XII Общероссийский научно-практический семинар «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии», 7–10 сентября 2019 года, Зимний театр, гранд-отель «Жемчужина», Сочи

X Всероссийская научно-практическая конференция и выставка «Главврач XXI века», 8–9 сентября 2019 года, гранд-отель «Жемчужина», Сочи

III Общероссийский научно-практический семинар «Репродуктивный потенциал России: донские сезоны», 18–19 октября 2019 года, конгресс-отель Don-Plaza, Ростов-на-Дону

VI Общероссийская конференция «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии», 14–16 ноября 2019 года, гостиница «Рэдиссон Славянская», Москва

Общероссийская научно-практическая конференция для акушеров-гинекологов «Оттовские чтения», 26–27 ноября 2019 года, Санкт-Петербург

NEW! Журнал «StatusPraesens. Педиатрия и неонатология». Подписка и выпуски

Подписка на журнал «StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак»

Выпуски журнала «StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак»

Подарочные сертификаты на годовую подписку на журналы StatusPraesens

Акция «Счастливый подписчик»

Дайджест журнала StatusPraesens

Рекламодателям

Видеоприложения к статьям

Публикация авторских материалов

StatusPraesens — самый читаемый!

New! «Кольпоскопия. Атлас», Т.Н. Бебнева, С.И. Петренко, под ред. В.Е. Радзинского

New! «Анемии и репродуктивное здоровье», под ред. В.Е. Радзинского

«Бесплодие и эндометриоз. Версии и контраверсии», под ред. В.Е. Радзинского, М.Р. Оразова

«Кавитированные растворы в репродуктивной медицине», под ред. В.Е. Радзинского и Е. Ю. Глухова

«Акушерская агрессия v. 2.0», В.Е. Радзинский

«Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации» под ред. В.Е. Радзинского и А.А. Оразмурадова

«Радиоволна и аргоновая плазма в практике акушера-гинеколога» под ред. В.Е. Радзинского и Е.Ю. Глухова

«Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция»

«Медицина молочной железы и гинекологические болезни» под ред. В.Е. Радзинского

Репродуктивный менеджмент. Тем, у кого уже есть дети: краткий курс для умных женщин

Я и мои будущие дети. Тем, у кого пока нет детей: руководство для умных женщин. Краткий курс

Пути преодоления привычного невынашивания. Саногенез эндометрия в профилактике рецидива выкидыша: возможности системной энзимотерапии

Информационное письмо МАРС по клиническим рекомендациям «Истмико-цервикальная недостаточность»

Для зачатия нужны двое. .. Что должен знать акушер-гинеколог о диагностике мужского бесплодия

О чём молчат женщины? Диспареуния и репродуктивное здоровье

Застёжка-молния для биотопа. Механизмы адгезии лактобацилл к эпителию влагалища

Всё включено. Нутрициология и репродуктивное здоровье

Новые реалии — новые возможности. Излечение рецидивирующего и хронического кандидозного вульвовагинита. Возможно ли это?

Правила протокола. Препараты прогестерона в клинических рекомендациях

Дисплазия шейки матки. Новые перспективы. Современные возможности коррекции цервикальных неопластических изменений

НМЦ: что мы под этим понимаем? Пролактиновый шторм. Систематизация нарушений менструального цикла

Минимально достаточный — максимально эффективный. Проблемы и перспективы онкогинекологического скрининга

В первой линии терапии? Назначение КОК женщинам репродуктивного возраста с эндометриозом

Стоп, предрак! Обзор российских клинических рекомендаций 2017 года «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака». Полная версия

Менопауза до менопаузы? Терапевтические и профилактические возможности микродозированных КОК для оздоровления женщин позднего репродуктивного возраста

Не дави на меня! Артериальная гипертензия у беременных: междисциплинарный подход к профилактике и лечению

На приёме подросток: жалобы, страхи, потребности. Особенности контрацепции в пубертатном возрасте

Иммунные контраверсии. Иммуномодуляторы в гинекологической практике: польза или необоснованные расходы?

Никаких контактов! Ведение беременных с бессимптомной бактериурией: эффективность растительных уроантисептиков

Основной инстинкт. Контрацептивный выбор молодых женщин: парадокс или эволюционная закономерность?

Особенным женщинам — особое внимание. Коррекция латентных форм дефицита железа и фолатов у пациенток с метаболическим синдромом при подготовке и во время беременности

Без иллюзий и предубеждения. Репродуктивное здоровье молодых женщин: проблемы, перспективы и пути решения

Пролонгированный приём КОК как новый инструмент работы акушера-гинеколога

Коррекция рациона беременных: доказательные данные

Комплаентность женщин как проблема системы родовспоможения

ВПЧ-инфекция: комбинированная терапия

Урогенитальные инфекции у беременных в вопросах и ответах

Железодефицит и головной мозг: о чём необходимо знать гинекологу?

Алгоритм выбора метода контрацепции

Хронический эндометрит и фертильность: новые ответы

Заменимы ли незаменимые жирные кислоты? Зачем необходимы полиненасыщенные жирные кислоты беременной, плоду и ребёнку

Эстрогендефицитные состояния у молодых женщин: что мы можем? Эстрогены в амбулаторном лечении женщин репродуктивного возраста

Фитоэстрогены и онкопрофилактика. Протективное действие изофлавонов на молочную железу

Неоплазии шейки матки: краткий курс для практикующего врача

Урогенитальные расстройства: актуальные подходы к диагностике и лечению

Прегравидарная подготовка: клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС)

Время понятной консультации

Доброкачественные дисплазии молочных желёз: патогенетический вектор лечения

Контрацепция в старшем репродуктивном возрасте

Время понятной контрацепции. Оптимизация врачебного выбора гормональной контрацепции как путь сохранения здоровья женщин на популяционном уровне

Хронический тазовый болевой синдром. От нового в понимании этиопа- тогенеза к новому в диагностике и терапии

Нарушения менструального цикла в молодом возрасте: новые цели — проверенные средства

ВПР выявлен. Что дальше? Подготовка к беременности женщин с врождённым пороком плода в анамнезе

Мочевая инфекция у беременных: насколько эффективна фитотерапия? Фитоуросептические средства при гестационном пиелонефрите и других мочевых инфекциях у беременных

Управление менструальным циклом: новые возможности. Инновации в контрацепции — гибкий пролонгированный режим и цифровые технологии дозирования

Железодефицитные состояния в акушерско-гинекологической практике

Смешанные вагинальные инфекции: новая идеология

Контрацепция и тромбозы. Пути снижения тромботического риска у женщин, применяющих КОК.

СПКЯ: от пересмотра представлений к новым терапевтическим стратегиям. Современные научные данные и клинические рекомендации МЗ РФ 2015 года

Генитоуринарный менопаузальный синдром. Новые возможности патогенетически оправданной местной терапии.

Женская мочевая инконтиненция. Нехирургическое лечение

Пост-релиз и материалы научной программы V Общероссийской конференции «Контраверсии неонатальной медицины и педиатрии раннего возраста» (Сочи, 8–11 сентября 2018 года)

Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии. Пост-релиз и материалы научной программы XI Общероссийского научно-практического семинара (Сочи, 8–11 cентября 2018 года)

Пост-релиз и материалы научной программы III Общероссийского семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии. Весенние чтения» (Москва, 29–31 марта 2018 года)

Пост-релиз и материалы научной программы Общероссийской конференции с международным участием Flores vitae. Неонатология и педиатрия раннего возраста.

Пост-релиз и материалы научной программы IV Общероссийской конференции с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (Санкт-Петербург, 8–10 февраля 2018 года)

Пост-релиз и материалы научной программы X Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии»(Сочи, 9–12 сентября 2017 года)

Пост-релиз и материалы научной программы II Общероссийского семинара «Репродуктивный потенциал России версии и контраверсии. Московские чтения» (Москва, 13–15 апреля 2017 года)

Пост-релиз и материалы научной программы III Общероссийской конференции «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (Санкт-Петербург, 9–11 февраля 2017 года)

Пост-релиз и материалы научной программы I Национального конгресса «Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению» (Москва, 19–21 мая 2016 года)

Пост-релиз и материалы научной программы IX Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии». Часть II (Сочи, 10–13 сентября 2016 года)

Пост-релиз и материалы научной программы IX Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии». Часть I (Сочи, 10–13 сентября 2016 года)

Пост-релиз и материалы научной программы IV Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы» (Москва, 19–21 мая 2016 года)

Пост-релиз и материалы научной программы Общероссийского семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии. Московские чтения» (Москва, 14–16 апреля 2016 года)

Пост-релиз и материалы научной программы II Общероссийской конференции с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (Санкт-Петербург, 18–20 февраля 2016 года)

Пост-релиз и материалы научной программы VIII Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 5–8 сентября 2015 года)

Пост-релиз и материалы научной программы V Конгресса с международным участием «Ранние сроки беременности: от прегравидарной подготовки к здоровой гестации. Проблемы ВРТ», (Москва, 21–23 мая 2015 года)

Пост-релиз и материалы научной программы I Общероссийской конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 9–11 декабря 2014 года)

Пост-релиз и материалы научной программы VII Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 6–9 сентября 2014 года). Выпуск 1.

Пост-релиз и материалы научной программы III Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы» (Москва, 23–24 мая 2014 года).

Пост-релиз и материалы научной программы II Междисциплинарного форума с международным участием «Шейка матки и вульвовагинальные болезни» (Москва, 27, 28 февраля — 1 марта 2014 года)

Пост-релиз и материалы научной программы VII Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 6–9 сентября 2014 года). Выпуск 2.

Пост-релиз и материалы научной программы III конференции с международным участием «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии», Москва, ноябрь 2013 года

Пост-релиз и материалы научной программы VI Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России:версии и контраверсии», Сочи, 7-10 сентября 2013 года

Пост-релиз и материалы научной программы IV конгресса с международным участием «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы»

Пост-релиз и материалы научной программы VI Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России:версии и контраверсии», Сочи, 7-10 сентября 2013 года: выпуск 2. Эндокринная гинекология.

Пост-релиз и материалы научной программы Общероссийского научно-образовательного семинара «Репродуктивный потенциал России: Уральские чтения. Контраверсии повседневной жизни»

Пост-релиз III Общероссийского семинара «Репродуктивный потенциал России: здоровье женщины — здоровье нации. Казанские чтения», 27 февраля – 1 марта, Korston Hotel&Moll, г. Казань

Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Минздравсоцразвития России) от 12 февраля 2007 г. N 110 г. Москва

Пост-релиз Международного междисциплинарного форума «Шейка матки и вульвовагинальные болезни»

Пост-релиз V Общероссийского семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии», сентябрь 2012, Сочи

Пост-релиз научно-образовательной конференции «Преподавание акушерства и гинекологии», 3 апреля 2012 г., Новосибирск

Пост-релиз конференции «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии» Москва, май 2012 г.

Пост-релиз II Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы: на стыке специальностей», 24–25 февраля 2012 года, Москва

Пост-релиз «Контрацепция и здоровье: звенья одной цепи»

Пост-релиз II Общероссийского семинара «Репродуктивный потенциал России: казанские чтения»

Пост-релиз IV Общероссийского семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии», 3-6 сентября 2011, Сочи

Проект протокола «Коррекция нарушений биоценоза влагалища»

Клинические протоколы

Интерактивная обучающая медиасистема «Аускультация сердца и легких»

Информационно-образовательный проект №1

Информационно-образовательный проект №1 «НЕОНАТОЛОГИЯ И ПЕДИАТРИЯ РАННЕГО ВОЗРАСТА»

Кодекс врача, назначающего антибиотик

Правила маммологического скрининга

«Правила интимной гигиены», информационно-обучающий анимационный видеоролик

Шкала факторов перинатального риска

Кулинарная книга ко Дню медработника 2015

Включение медикаментозного аборта в программу ОМС: результаты МАРС, 2018

Азитромицин в сочетании с цефтриаксоном снижает системное воспаление и обеспечивает выживаемость в модели полимикробного сепсиса на мышах

РЕЗЮМЕ

Сепсис — это опасное для жизни системное воспалительное состояние, вызванное чрезмерным иммунным ответом хозяина на инфекцию. В прошлом иммуномодуляторы демонстрировали защитный эффект при сепсисе. Азитромицин (макролидный антибиотик) обладает иммуномодулирующей активностью, поэтому его оценивали в комбинации с цефтриаксоном на клинически значимой мышиной модели сепсиса, вызванного перевязкой слепой кишки и пункцией (CLP).Сначала мышам вводили CLP, а через 3 часа вводили носитель или субзащитную дозу цефтриаксона (100 мг / кг подкожно) отдельно или в комбинации с иммуномодулирующей дозой азитромицина (100 мг / кг внутрибрюшинно). Выживаемость контролировали в течение 5 дней. Для оценки иммуномодулирующей активности используются такие параметры, как концентрация цитокинов в плазме и легких (интерлейкин-6 [IL-6], IL-1β, фактор некроза опухоли альфа), концентрация глутатиона в плазме (GSH), миелопероксидаза в плазме и легких (MPO). ) концентрации, температуру тела, концентрацию глюкозы в крови и общее количество лейкоцитов, а также бактериальную нагрузку в крови, жидкости перитонеального лаважа и гомогенате легких измеряли через 18 часов после заражения CLP. Азитромицин в присутствии цефтриаксона значительно улучшал выживаемость мышей, зараженных CLP. Кроме того, комбинация ослабляла повышенные уровни воспалительных цитокинов и МПО в плазме и ткани легких и повышала температуру тела, а также концентрации глюкозы в крови и GSH, которые в противном случае заметно снижались у мышей, зараженных CLP. Цефтриаксон приводил к значительному снижению бактериальной нагрузки, в то время как совместное введение азитромицина не приводило к дальнейшему снижению.Таким образом, преимущество азитромицина в отношении выживаемости связано с иммуномодуляцией, а не с его антибактериальным действием. Результаты этого исследования показывают, что азитромицин в сочетании с соответствующими антибактериальными средствами может обеспечить клинические преимущества при сепсисе.

ВВЕДЕНИЕ

Сепсис характеризуется опасной для жизни дисфункцией органов, при которой провоспалительные цитокины, выделяемые иммунными клетками хозяина в ответ на инфекцию, играют основную роль в патогенезе (1, 2). У пациентов с сепсисом наблюдается дисбаланс провоспалительных / противовоспалительных и оксидантно-антиоксидантных механизмов, что приводит к неконтролируемой выработке провоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-1β [IL-1β], IL-6 и фактора некроза опухоли альфа [ TNF-α]), окислительные ферменты (например, миелопероксидаза [MPO]) и свободные формы кислорода, которые вызывают окислительный стресс, воспаление и прямое повреждение митохондрий, приводя к дисфункции органов (3, 4, 5). Несмотря на недавние достижения в понимании патофизиологического механизма сепсиса и улучшение противомикробной терапии, уровень смертности от сепсиса остается удручающе высоким (6).К сожалению, многие терапевтические варианты лечения сепсиса, предложенные на протяжении многих лет, либо не оправдали своих первоначальных ожиданий, либо остались недоказанными. Например, терапия, нацеленная на цитокины, неэффективна в клиниках в первую очередь из-за их действия на единственный медиатор воспаления (7). Поэтому текущие исследования с использованием моделей сепсиса на животных фокусируются на стратегиях минимизации гипервоспалительного ответа, связанного с сепсисом, за счет использования агентов, которые проявляют более широкий иммуномодулирующий эффект через несколько воспалительных путей (8).

Макролиды являются антибактериальными средствами, и в нескольких отчетах также представлены доказательства их иммуномодулирующей активности (9–11). Макролиды подавляют выработку активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов и факторов транскрипции воспаления, таких как ядерный фактор каппа B (NF-κB) и белок-активатор 1 (AP-1) (12). Также известно, что они ингибируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и, таким образом, инфильтрацию нейтрофилов из крови в ткани (13).Макролиды продемонстрировали положительный эффект при хронических воспалительных состояниях легких, таких как диффузный панбронхиолит, муковисцидоз, астма и бронхоэктазы (14, 15). Также было показано, что они дают благоприятные результаты у тяжелобольных пациентов с внебольничной бактериальной пневмонией (16). Учитывая разнообразные иммуномодулирующие механизмы, проявляемые макролидами, мы стремились изучить их положительный эффект для лечения сепсиса. Для этой цели мы решили оценить азитромицин, макролидный антибиотик, на клинически значимой модели сепсиса на животных.

Ранее сообщалось, что азитромицин улучшает выживаемость на модели мышиного сепсиса, индуцированного липополисахаридами (ЛПС) (17). Настоящее исследование является первой попыткой оценить азитромицин в модели полимикробного сепсиса с перевязкой слепой кишки и пункцией (CLP) у мышей. Модель CLP является золотым стандартом и широко предпочтительной моделью сепсиса, поскольку она точно имитирует клиническое состояние сепсиса человека (18). В модели сепсиса CLP инфекция в первую очередь вызвана кишечными бактериями, против которых азитромицин не обладает активностью.В результате автономная терапия азитромицином не обеспечивает выживаемости. Таким образом, мышей, зараженных CLP, лечили азитромицином в сочетании с субзащитной дозой цефалоспорин цефтриаксона широкого спектра действия, который контролирует прогрессирование инфекции, тем самым позволяя изучить иммуномодулирующий эффект азитромицина.

Первоначально азитромицин оценивали на модели LPS-индуцированного сепсиса для определения иммуномодулирующей дозы, которую следует использовать в модели CLP-индуцированного сепсиса. Дозу определяли на основе выживаемости и иммуномодулирующей активности с точки зрения воздействия на концентрации цитокинов плазмы (IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа), миелопероксидазы (MPO) и глутатиона (GSH); концентрация глюкозы в крови; температура тела; и общее количество лейкоцитов (WBC). Выбранную дозу азитромицина комбинируют с субзащитной дозой цефтриаксона в модели CLP-индуцированного сепсиса, и оценивают выживаемость и иммуномодулирующую активность.Группа, получавшая только цефтриаксон, была включена в качестве контроля для группы комбинированного лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Выживаемость на модели сепсиса, вызванного LPS или CLP. В модели сепсиса, индуцированного LPS, введение азитромицина внутрибрюшинно (ip) за 1 час до введения летальной дозы LPS приводило к дозозависимому улучшению при выживаемости мышей через 24 ч. Самая высокая доза 100 мг / кг массы тела обеспечивала 75% выживаемость, тогда как выживаемость в необработанной группе, зараженной LPS, составляла 12. 5% ( P <0,05) (рис.1). Поскольку значительное улучшение выживаемости наблюдалось при дозе 100 мг / кг, что позволяет предположить иммуномодулирующий эффект азитромицина, ту же дозу оценивали на модели сепсиса, индуцированного CLP. Обработка азитромицином (100 мг / кг внутрибрюшинно через 3 часа после процедуры CLP) мышей, зараженных CLP, обеспечивала 37,5% защиту; напротив, 75% защита наблюдалась в модели LPS-индуцированного сепсиса, что указывает на то, что азитромицин может иметь незначительное влияние или не оказывать никакого эффекта на инфекцию, связанную с CLP-индуцированным сепсисом.Чтобы контролировать рост бактерий, азитромицин (100 мг / кг внутрибрюшинно) сочетали с цефтриаксоном в субзащитной дозе (100 мг / кг подкожно [подкожно]). Доза цефтриаксона была определена в первоначальном исследовании выживаемости на модели сепсиса, индуцированного CLP, где она показала защиту мышей только на 37,5% (данные не показаны). Анализ лог-рангового теста кривой 5-дневной выживаемости для модели сепсиса, вызванного CLP, показал, что выживаемость для комбинированной группы (75%) была значительной ( P <0. 01) выше, чем у контрольной группы CLP (0%), а также лучше, чем у групп, получавших только азитромицин и цефтриаксон (рис. 2).

. Фиг. 1.

. Выживаемость на модели мышиного сепсиса, индуцированного ЛПС. Носитель (физиологический раствор) или азитромицин (25, 50, 100 мг / кг внутрибрюшинно) вводили мышам ( n = 8) за 1 час до обработки ЛПС (1500 мкг / мышь внутрибрюшинно), а выживаемость контролировали в течение 24 часов. Статистический анализ проводился с использованием точного критерия Фишера. *, P <0,05 для значимости по сравнению с контрольной группой LPS.

FIG 2

Данные о выживаемости мышей, перенесших CLP. Через 3 часа после заражения CLP мышам ( n = 8) вводили носитель (физиологический раствор), только цефтриаксон (100 мг / кг подкожно), только азитромицин (100 мг / кг внутрибрюшинно) или цефтриаксон и азитромицин в комбинации, и выживаемость контролировали в течение 5 дней. Статистический анализ проводился с использованием лог-рангового теста. *, P <0,05 для значимости по сравнению с контрольной группой CLP; **, P <0,01 для значимости по сравнению с контрольной группой CLP.

Влияние на уровни циркулирующих цитокинов. Концентрации цитокинов IL-6, IL-1β и TNF-α в плазме, наблюдаемые в модели LPS-индуцированного сепсиса, показаны на рис. 3. Как и ожидалось, их концентрации увеличились в несколько раз в Контрольная группа, обработанная LPS, через 18 ч после обработки LPS по сравнению с контрольной группой в необработанной группе. Введение одного азитромицина мышам, получавшим ЛПС, приводило к дозозависимому снижению уровней цитокинов. Когда его вводили в дозе 100 мг / кг, эти цитокины были снижены до уровней, близких к уровням в необработанной группе.Точно так же мыши, зараженные CLP, показали статистически значимое повышение уровней цитокинов в плазме по сравнению с таковыми в группе, получавшей ложное лечение, после 18 ч CLP. Средние плазменные концентрации IL-6, TNF-α и IL-1β в контрольной группе CLP составляли 15 892 ± 1250,6, 119,3 ± 17,4 и 156,61 ± 43,9 пг / мл соответственно. Интересно, что лечение одним цефтриаксоном значительно снижало концентрации всех трех оцениваемых цитокинов (IL-6, 925 ± 154,5 пг / мл; TNF-α, 41,03 ± 3,9 пг / мл; IL-1β, 52.19 ± 6,2 пг / мл; n = 6). Комбинация азитромицин-цефтриаксон дополнительно незначительно снижала их уровни (IL-6, 565 ± 25,8 пг / мл; TNF-α, 23,10 ± 1,2 пг / мл; IL-1β, 36,23 ± 3,4 пг / мл; n = 6) (Рис. 4).

Рис. 3.

Влияние обработки LPS на уровни цитокинов IL-6 (A), TNF-α (B) и IL-1β (C) в плазме мыши. Мышам ( n = 8) вводили носитель (физиологический раствор) или азитромицин (50 и 100 мг / кг внутрибрюшинно) за 1 час до провокации LPS (1000 мкг / мышь внутрибрюшинно), а уровни цитокинов в плазме измеряли через 18 часов после инъекции LPS. .Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 6). #, P <0,05 для значимости по сравнению с нормальной контрольной группой; ##, P <0,01 для значимости по сравнению с нормальной контрольной группой; ###, P <0,001 для значимости по сравнению с нормальной контрольной группой; ***, P <0,001 для значимости по сравнению с контрольной группой LPS.

Рис. 4.

Влияние цефтриаксона (CTX) и цефтриаксона (CTX) -азитромицина (AZM) на уровни IL-6 (A), TNF-α (B) и IL-1β (C) в плазме у мышей, перенесших CLP.Через 3 ч после заражения CLP мышам вводили носитель, цефтриаксон (100 мг / кг, подкожно) или цефтриаксон (100 мг / кг, подкожно) плюс азитромицин (100 мг / кг, внутрибрюшинно), и уровни цитокинов в плазме крови были через 18 часов после CLP ( n = 6). Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 6). ##, P <0,01 для значимости по сравнению с группой ложного лечения; ###, P <0,001 для значимости по сравнению с ложно обработанной группой; *, P <0,05 для значимости по сравнению с группой CLP; **, P <0.01 для значимости по сравнению с группой CLP; ***, P <0,001 для значимости по сравнению с группой CLP.

Концентрации в легких IL-6, TNF-α и IL-1β у мышей, зараженных CLP ( n = 6), составляли 466, 251,2 и 526,6 пг / мл, соответственно, тогда как уровни этих цитокинов не наблюдались. наблюдали в группе ложно обработанных (данные не показаны). В отличие от наблюдения с плазмой, лечение цефтриаксоном мышей, зараженных CLP, не приводило к снижению уровней цитокинов в легких, тогда как комбинированное лечение азитромицин-цефтриаксон приводило к значительному снижению (IL-6, 57.06 ± 4,07 пг / мл; TNF-α, 67,17 ± 13,08 пг / мл; ИЛ-1β, 316,53 ± 21,94 пг / мл; n = 6) (рис.5).

Рис. 5

Влияние цефтриаксона (CTX) и цефтриаксона плюс азитромицин (CTX + AZM) на уровни IL-6 (A), TNF-α (B) и IL-1β (C) в легких у мышей, перенесших CLP. Через 3 часа после заражения CLP мышей обрабатывали носителем, цефтриаксоном (100 мг / кг подкожно) или цефтриаксоном (100 мг / кг подкожно) плюс азитромицин (100 мг / кг внутрибрюшинно), а уровни цитокинов в плазме измеряли через 18 часов. после CLP. Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 6).**, P <0,01 для значимости по сравнению с группой CLP.

Влияние на уровни GSH и MPO. У мышей, получавших LPS, через 18 часов наблюдали значительное подавление уровней GSH в плазме и значительное повышение уровней MPO в плазме по сравнению с таковыми в группе, не получавшей лечения. Мышам, получавшим LPS, которым вводили азитромицин, наблюдалось дозозависимое возрастающее повышение уровня GSH и значительное снижение уровней MPO. Однако эффект был значительным ( P <0,05) только при 100 мг / кг (рис.6А и В).

Рис. 6.

Влияние мышей, получавших LPS, на уровни GSH (A) и MPO (B) в плазме. Мышам ( n = 8) вводили носитель (физиологический раствор) или азитромицин (50 и 100 мг / кг внутрибрюшинно) за 1 час до провокации LPS (1000 мкг / мышь внутрибрюшинно), а уровни GSH и MPO в плазме измеряли за 18 часов. после введения ЛПС. Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 8). #, P <0,05 для значимости по сравнению с нормальной контрольной группой; ##, P <0,01 для значимости по сравнению с нормальной контрольной группой; ###, P <0. 001 для значимости по сравнению с нормальной контрольной группой; *, P <0,05 для значимости по сравнению с контрольной группой LPS.

Подобно результатам с моделью LPS-индуцированного сепсиса, уровень GSH в плазме был значительно снижен, в то время как уровень MPO в плазме был значительно повышен в контрольной группе CLP по сравнению с группой, получавшей имитацию (концентрация GSH, 1,02 ± 0,1 мг / кг). мл в контрольной группе CLP по сравнению с 2,08 ± 0,2 мг / мл в группе фиктивного лечения [ P <0,01], концентрация МПО 620.64 ± 45,9 мкМ / мин / мл в контрольной группе CLP по сравнению с 105,84 ± 33,8 мкМ / мин / мл в группе фиктивного лечения [ P <0,01]; n = 8). Лечение цефтриаксоном не вызывало значительного изменения уровней GSH и MPO по сравнению с таковыми в контрольной группе CLP, в то время как в группе комбинированного лечения уровни GSH были значительно повышены (1,98 ± 0,3 мг / мл; P <0,01; n = 8) и снижение уровней МПО (275,13 ± 50,4 мкМ / мин / мл; P <0,01; n = 8) по сравнению с контрольной группой CLP (рис. 7A и B). В легочной ткани уровни МПО у мышей, зараженных CLP, значительно увеличились по сравнению с таковыми в группе, получавшей имитацию (60,27 против 8,51 Ед / г ткани; P <0,001; n = 8). Цефтриаксон не оказал никакого влияния на уровень МПО в легочной ткани (52,04 Ед / г), тогда как комбинированное лечение цефтриаксон-азитромицин значительно снизило его уровень (44,20 Ед / г) ( P <0,05; n = 8) по сравнению с к контрольной группе CLP (рис. 7C).

Рис. 7.

Влияние цефтриаксона (CTX) и цефтриаксона плюс азитромицин (CTX + AZM) на уровни GSH (A) в плазме, MPO в плазме (B) и MPO в легких (C) у мышей, перенесших CLP.Наполнитель (физиологический раствор), цефтриаксон (100 мг / кг подкожно) или цефтриаксон (100 мг / кг подкожно) плюс азитромицин (100 мг / кг внутрибрюшинно) вводили через 3 ч после CLP, и измеряли уровни GSH в плазме и МПО в плазме и легких. после 18 часов CLP. Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 8). #, P <0,05 для значимости по сравнению с группой фиктивного лечения; ##, P <0,01 для значимости по сравнению с группой ложного лечения; ###, P <0,001 для значимости по сравнению с ложно обработанной группой; *, P <0.05 для значимости по сравнению с группой CLP; **, P <0,01 для значимости по сравнению с группой CLP.

Влияние на уровни глюкозы в крови, температуру тела и общее количество лейкоцитов. В модели сепсиса, вызванного ЛПС, средний уровень глюкозы в крови и температура тела в нелеченой группе составляли 119,5 ± 2,4 мг / дл и 99,2 ± 0,7 ° F, соответственно, и они значительно упали до 20,67 ± 2,1 мг / дл ( P <0,001; n = 6) и 92,0 ± 0,7 ° F ( P <0,001; n = 6), соответственно, в Группа, зараженная ЛПС.Лечение азитромицином (100 мг / кг внутрибрюшинно) привело к значительному изменению уровня глюкозы в крови (51,5 ± 9,0 мг / дл; P <0,001; n = 6) и температуры тела (96,28 ± 0,4 ° F; ). P <0,01; n = 6) по сравнению с контрольной группой LPS (рис. 8A и B). Количество лейкоцитов было значительно ( P <0,001; n = 6) снижено в контрольной группе LPS (2,77 × 10 ³ ± 0,14 × 10 ³ / мкл) по сравнению с необработанной группой (7.02 × 10 ³ ± 0,63 × 10 ³ / мкл), и это снижение не было отменено обработкой азитромицином (фиг. 8C).

Рис. 8.

Влияние обработки LPS на концентрацию глюкозы в крови (A), температуру тела (B) и количество лейкоцитов (C). Мышам ( n = 8) вводили азитромицин (50 и 100 мг / кг внутрибрюшинно) или носитель (физиологический раствор) за 1 час до обработки LPS (1000 мкг / мышь, внутрибрюшинно), а также определяли температуру тела, концентрацию глюкозы в крови и Количество лейкоцитов определяли через 18 ч после инъекции ЛПС.Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 6). ##, P <0,01 для значимости по сравнению с нормальной контрольной группой; ###, P <0,001 для значимости по сравнению с нормальной контрольной группой; *, P <0,05 для значимости по сравнению с контрольной группой LPS; **, P <0,01 для значимости по сравнению с контрольной группой LPS; ***, P <0,001 для значимости по сравнению с контрольной группой LPS.

В модели сепсиса, индуцированного CLP, обработка CLP вызвала значительное снижение концентрации глюкозы в крови (с 99.От 55 ± 3,3 до 29,0 ± 13,0 мг / дл; P <0,001; n = 6) и температуры тела (от 99,33 ± 0,4 до 92,97 ± 1,1 ° F; P <0,001; n = 6) по сравнению с таковыми в группе фиктивного лечения. Лечение цефтриаксоном значительно изменило концентрацию глюкозы в крови (54,0 ± 7,6 мг / дл, P <0,05; n = 6), а также температуру тела (96,33 ± 0,4 ° F; P <0,01; n = 6) у мышей, зараженных CLP.Азитромицин в сочетании с цефтриаксоном вызывал дальнейшее повышение концентрации глюкозы в крови (72,7 ± 6,5 мг / дл; P <0,01; n = 6) по сравнению с группой, получавшей только цефтриаксон, но у животных не было никаких изменений. по температуре тела (97,0 ± 0,5 ° F; P <0,01; n = 6) (рис. 9A и B).

Рис. 9.

Влияние цефтриаксона (CTX) и цефтриаксона (CTX) плюс азитромицин (AZM) на концентрацию глюкозы в крови (A), температуру тела (B) и количество лейкоцитов (C) у мышей, перенесших CLP. Через 3 часа после заражения CLP мышам ( n = 8) вводили носитель (физиологический раствор), цефтриаксон (100 мг / кг подкожно) или цефтриаксон (100 мг / кг подкожно) плюс азитромицин (100 мг / кг внутрибрюшинно), и через 18 часов определяли количество лейкоцитов, концентрацию глюкозы в крови и температуру тела. Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 6). #, P <0,05 для значимости по сравнению с контрольной группой; ###, P <0,001 для значимости по сравнению с контрольной группой; *, P <0.05 для значимости по сравнению с группой CLP; **, P <0,01 для значимости по сравнению с группой CLP; ***, P <0,001 для значимости по сравнению с группой CLP.

Что касается общего количества лейкоцитов, оно было значительно ниже у мышей, которым вводили CLP, чем в группе, получавшей имитацию (1,13 × 10 ³ ± 0,14 × 10 ³ / мкл по сравнению с 6,18 × 10 ³ ± 0,25 × 10 ³ / мкл; P <0,001; n = 6). Лечение только цефтриаксоном или лечение цефтриаксоном в сочетании с азитромицином не привело к значительному изменению количества лейкоцитов (рис.9C).

Влияние на бактериальный клиренс. Чтобы определить, был ли защитный эффект комбинированного лечения в модели CLP обусловлен синергической антимикробной активностью, количество бактериальных КОЕ в крови, жидкости перитонеального лаважа и гомогенате легких оценивали через 18 часов. после вызова CLP. Цефтриаксон вызывал значительное снижение количества бактерий в крови, гомогенате легких и жидкости перитонеального лаважа, тогда как азитромицин в комбинации с цефтриаксоном не приводил к дальнейшему снижению по сравнению с контрольной группой CLP.Это наблюдение предполагает, что азитромицин не оказывал синергетического эффекта в этой модели полимикробного сепсиса (рис. 10).

FIG 10

Влияние цефтриаксона (CTX) и цефтриаксона (CTX) плюс азитромицин (AZM) на количество бактерий в крови (A), жидкости перитонеального лаважа (B) и ткани легких (C) у мышей, перенесших CLP. Через 3 часа после CLP мышей ( n = 6) лечили цефтриаксоном (100 мг / кг подкожно) или цефтриаксоном (100 мг / кг подкожно) плюс азитромицин (100 мг / кг внутрибрюшинно), и проводили подсчет бактерий. 18 ч после заражения CLP.Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 5). **, P <0,01 для значимости по сравнению с контрольной группой CLP; ***, P <0,001 для значимости по сравнению с контрольной группой CLP.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем исследовании азитромицин оценивался в комбинации с цефтриаксоном на клинически значимой животной модели сепсиса (18). Поскольку азитромицин не обладает антибактериальной активностью против кишечных бактерий, которые приводят к гибели мышей, модель LPS-индуцированного сепсиса была использована для определения иммуномодулирующей дозы азитромицина, которая позже была использована в модели CLP-индуцированного сепсиса.В качестве иммуномодулирующей дозы было выбрано лечение азитромицином в дозе 100 мг / кг, которое привело к 75% выживаемости мышей на модели сепсиса с ЛПС, и она находится в терапевтическом диапазоне азитромицина (19). Как и ожидалось, та же доза не обеспечивала эквивалентной защиты в модели сепсиса, индуцированного CLP, что свидетельствует о ее неспособности остановить прогрессирование инфекции. Для исследования преимущества азитромицина на выживаемость необходимо было комбинировать его с цефтриаксоном в дозе, которая сама по себе не обеспечивала повышения выживаемости, но в сочетании помогала контролировать распространение инфекции, что позволяло оценить выживаемость препарата. азитромицин.Лечение цефтриаксоном в дозе 100 мг / кг привело к выживаемости только 37,5%, хотя и привело к значительному снижению бактериальной нагрузки. Азитромицин в комбинации с цефтриаксоном был способен обеспечить степень защиты, сравнимую с той, которая наблюдалась с одним азитромицином на модели LPS-индуцированного сепсиса, таким образом экспериментально демонстрируя его иммуномодулирующий эффект на модели CLP-индуцированного сепсиса. Такой эффект не был основан на антибактериальном синергизме между этими двумя агентами, о чем свидетельствует отсутствие влияния азитромицина на бактериальную нагрузку. Эти наблюдения показывают, что для увеличения выживаемости в модели сепсиса CLP важно управлять как инфекцией, так и воспалением (20).

Предыдущие исследования показали, что провоспалительные цитокины TNF-α, IL-1β и IL-6 являются ключевыми участниками патогенеза сепсиса (21, 22). У мышей, зараженных CLP, уровни IL-6, IL-β и TNF-α в плазме значительно повысились к 18 часам. Лечение только цефтриаксоном вызывало значительное снижение уровней цитокинов, и дальнейшего значительного падения не наблюдалось при использовании его в комбинации с азитромицином.Таким образом, мы не могли оценить вклад азитромицина в снижение уровней цитокинов в плазме без влияния цефтриаксона. Снижение уровня цитокинов в плазме, продуцируемых цефтриаксоном, может быть результатом его антибактериальной активности. Следует отметить, что в модели сепсиса, индуцированного ЛПС, только азитромицин вызывал значительное снижение уровней этих цитокинов в плазме.

Однако в тканях легких наблюдалось только ослабленное влияние цефтриаксона как на количество бактерий, так и на измеренные уровни цитокинов, что позволило оценить эффект азитромицина в присутствии цефтриаксона. Этот подавленный эффект цефтриаксона можно объяснить более низкой концентрацией цефтриаксона в легких, поскольку этот препарат сильно связывается с белками плазмы (23). По сравнению с лечением одним цефтриаксоном добавление азитромицина заметно подавляло уровни этих цитокинов в легочной ткани, тем самым демонстрируя его иммуномодулирующий эффект.

Иммуномодулирующий эффект азитромицина далее наблюдался на моделях LPS- и CLP-индуцированного сепсиса за счет значительного изменения уровней MPO и GSH в плазме.Как часть врожденного иммунного ответа при нормальной инфекции, МПО секретируется активированными нейтрофилами, которые помогают убивать бактерии. Однако при сепсисе наблюдается аномальная гиперпродукция МПО, опосредованная ЛПС, мощного окислительного фермента, который вызывает перекисное окисление липидов клеточных мембран и снижение уровней антиоксиданта GSH, что приводит к дисфункции тканей (24–27). Настоящее исследование продемонстрировало, что азитромицин может изменить этот дисбаланс в окислительной и антиоксидантной реакции и потенциально минимизировать повреждение тканей при сепсисе. Следует отметить, что терапия только цефтриаксоном не меняла уровни MPO и GSH в плазме в модели сепсиса CLP. Таким образом, эффект комбинированного лечения в первую очередь обусловлен азитромицином. В легочной ткани мы могли измерить только концентрацию МПО, и, в отличие от результатов в плазме, лечение азитромицином в сочетании с цефтриаксоном приводило только к незначительному изменению концентрации МПО. Чтобы понять это явление, необходимы дальнейшие исследования.

У

мышей, зараженных LPS и CLP, наблюдалось значительное снижение количества лейкоцитов по сравнению с таковым в группе имитационного лечения, возможно, из-за иммуносупрессии, наблюдаемой во время более поздней фазы сепсиса.Подобное снижение количества лейкоцитов отмечалось и в предыдущих публикациях (28, 29). В обеих моделях азитромицин не увеличивал и не подавлял количество лейкоцитов, что может свидетельствовать об отсутствии у него иммуносупрессивных свойств.

Сообщается, что сепсис вызывает гиподинамическое состояние за счет снижения температуры тела и концентрации глюкозы в крови (30). Таким образом, эти параметры измеряли во всех группах. Как и ожидалось, мыши, подвергнутые лечению LPS или заражению CLP, показали значительное снижение концентрации глюкозы в крови и температуры тела, в то время как мыши, получавшие только азитромицин в модели эндотоксемии, только цефтриаксон и цефтриаксон в сочетании с азитромицином при заражении CLP. Модель показала значительное изменение этих параметров.Ранее предполагалось участие избыточного высвобождения IL-1β и TNF-α в патогенезе гипотермии и гипогликемии во время сепсиса (22, 31). Изменение этих параметров может быть результатом ингибирования этих цитокинов в плазме. Однако лечение комбинацией имело относительно лучший эффект в отношении изменения уровня глюкозы в крови, чем лечение одним цефтриаксоном в модели CLP.

Это первое в истории исследование, в котором азитромицин в комбинации с цефтриаксоном благодаря своим иммуномодулирующим свойствам оказывал положительное влияние на выживаемость на модели мышиного CLP-индуцированного сепсиса.

Однако из-за острой природы инфекции в данной модели не удалось оценить положительную роль повторных доз азитромицина. Результаты исследования составляют основу для проведения дальнейших доклинических и клинических исследований азитромицина на предмет его терапевтической роли в лечении сепсиса. Поскольку азитромицин проявляет узкий спектр антибактериальной активности, обязательно использовать сильнодействующий антибиотик, к которому чувствителен возбудитель инфекции. Клинически ранняя фаза сепсиса характеризуется чрезмерным провоспалительным ответом, тогда как более поздняя фаза связана с иммуносупрессией (32, 33).Настоящее исследование показало преимущество в выживаемости комбинации азитромицина и цефтриаксона, которые вводили на ранней стадии прогрессирования сепсиса. В клинических условиях смертность наступает на более поздней стадии сепсиса; поэтому раннее вмешательство с применением антибиотиков в сочетании с иммуномодулирующими средствами, такими как азитромицин, вероятно, обеспечит лучший результат. Более того, доза азитромицина, применяемая для мышей, 100 мг / кг, находится в терапевтических пределах препарата.

Результаты этого исследования показывают, что комбинированная терапия азитромицином и сильнодействующими антибактериальными средствами может улучшить выживаемость тяжелобольных пациентов с бактериальной инфекцией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Все экспериментальные протоколы были одобрены институциональным комитетом по этике животных (IAEC) Исследовательского центра Вокхардта, Аурангабад, Махараштра, Индия. Самок мышей-альбиносов Swiss весом от 25 до 30 г использовали для всего исследования. Мышей содержали в клетках со стандартным кормом для грызунов и питьевой водой ad libitum . Световой цикл контролировался автоматически (свет включался в 7:00 утра и выключался в 19:00), а температура в помещении регулировалась в диапазоне от 18 до 22 ° C с влажностью от 40 до 70%.Модель

LPS-индуцированного сепсиса. Целью оценки азитромицина в этой модели было определение его иммуномодулирующей дозы в нашей экспериментальной установке. ЛПС, полученный из Escherichia coli серотипа O127: B8 (Sigma-Aldrich), растворяли в физиологическом растворе и вводили внутрибрюшинно (i.p.) в фиксированном объеме 0,25 мл для индукции сепсиса у мышей. Были использованы две разные дозы ЛПС: летальная доза 1500 мкг / мышь для исследования выживания, в котором мониторинг проводилась в течение 24 часов, и сублетальная доза 1000 мкг / мышь для оценки температуры тела и концентрации глюкозы в крови. , общее количество лейкоцитов (WBC) и уровни цитокинов в плазме, миелопероксидазы (MPO) и глутатиона (GSH).

Группы лечения для модели LPS-индуцированного сепсиса. Для эксперимента по выживанию за 1 час до введения летальной дозы LPS, носителя (физиологический раствор) или азитромицина (Azithral; Alembic Pharmaceutical) в дозе 25, 50, или 100 мг / кг внутрибрюшинно вводили мышам ( n = 8) только один раз. Из этого исследования выживаемости были выбраны две эффективные дозы азитромицина для дальнейшей оценки биохимических и физиологических параметров у мышей, подвергшихся сублетальной дозе ЛПС.

Модель сепсиса, вызванного CLP.Процедуру CLP выполняли, как описано ранее (34). Мышей анестезировали смесью кетамина и ксилазина (100 и 10 мг / кг внутрибрюшинно, соответственно), а брюшную полость продезинфицировали йодом. Был сделан небольшой разрез в средней части живота, чтобы обнажить слепую кишку. Вздутая часть слепой кишки чуть дистальнее илеоцекального клапана была изолирована и перевязана шелковой нитью 3-0 таким образом, чтобы не нарушать непрерывность кишечника. Перевязанный участок слепой кишки дважды пунктировали иглой 18 калибра.Чтобы обеспечить проходимость проколотого участка, слепую кишку осторожно сжимали до тех пор, пока через нее не выдавилось небольшое количество фекалий. Слепую кишку поместили обратно в брюшную полость, и разрез закрыли швами. Затем мышей реанимировали с помощью 1 мл физиологического раствора, вводимого подкожно, и возвращали в свои клетки со свободным доступом к корму и воде. Контрольную группу с ложной операцией лечили аналогичным образом, но без перевязки и пункции. Выживаемость оценивали дважды в день в течение 5 дней. В отдельном исследовании оценивались такие параметры, как температура тела, концентрация глюкозы в крови, общее количество лейкоцитов и уровни GSH, цитокинов и МПО в плазме и легочной ткани, а также количество бактерий в крови, жидкости перитонеального лаважа и гомогената легких. измеряется через 18 ч после контрольного заражения CLP.

Группа лечения для модели сепсиса, индуцированного CLP. Из первоначальных исследований выживаемости, проведенных на мышах, перенесших CLP (данные не показаны), было определено, что субзащитная доза цефтриаксона (100 мг / кг подкожно) обеспечивала защиту в 37,5 % мышей. Исследование выживаемости включало группу, получавшую фиктивную терапию, и мышей, которым вводили CLP, обработанные носителем (физиологический раствор), цефтриаксоном (100 мг / кг подкожно), азитромицином (100 мг / кг внутрибрюшинно) или цефтриаксоном и азитромицином в комбинации. Для оценки биохимических и других параметров в группы были включены контрольные группы, подвергнутые фиктивному лечению, и мыши, которым вводили CLP, обработанные носителем (физиологический раствор), цефтриаксоном (100 мг / кг · с. в) и цефтриаксон (100 мг / кг п / к) плюс азитромицин (100 мг / кг внутрибрюшинно). Лекарственное лечение проводилось только один раз и состояло из однократной дозы, вводимой через 3 часа после CLP.

Протокол эксперимента. Для оценки биохимических и других показателей в каждую группу было включено по 16 мышей. У мышей был сепсис с помощью лечения либо LPS, либо методом CLP, а через 18 часов измеряли температуру тела. У шести мышей брали кровь через хвостовую вену для оценки концентрации глюкозы, после чего собирали кровь, которую помещали в пробирки с ЭДТА, через ретроорбитальный синус для определения общего количества лейкоцитов.Для получения плазмы для оценки уровней цитокинов, МПО и GSH у оставшихся мышей ( n = 8) брали кровь через ретроорбитальный синус, и кровь помещали в гепаринизированные пробирки. Кроме того, легкие, взятые у мышей, зараженных CLP, промывали физиологическим раствором, сушили и взвешивали. Легкие шести мышей гомогенизировали охлажденным физиологическим раствором и центрифугировали при 15000 об / мин в течение 10 минут при 4 ° C, чтобы получить супернатант для измерения цитокинов. Легкие восьми других мышей гомогенизировали с 50 мМ калий-фосфатным буфером (pH 6.0), содержащий 0,5% бромида гексадецилтриметиламмония, обрабатывали ультразвуком и центрифугировали для получения супернатанта для оценки MPO.

Измерения. (i) Оценка температуры тела, концентрации глюкозы в крови и общего количества лейкоцитов. Ректальную температуру и концентрацию глюкозы в крови измеряли с помощью цифрового термометра (CareTouch) и откалиброванного глюкометра Bayer Contour TS соответственно. Общее количество лейкоцитов определяли из образцов крови, содержащих ЭДТА, с использованием гематологического анализатора Sysmex.

(ii) Оценка уровней цитокинов в плазме и легких. Уровни фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкина-6 (IL-6) и IL-1β оценивались с использованием коммерчески доступных иммуноферментных анализов (ELISA) в соответствии с инструкциями производителя (R&D Systems Inc., США).

(iii) Измерение активности МПО в плазме и легких. Активность МПО определяли методом -9000 -дианизидина с модификацией для 96-луночных планшетов. Смесь для анализа состояла из 30 мкл 0.1 M фосфатный буфер (pH 6), 30 мкл 0,01 M перекиси водорода (Merck), 20 мкл надосадочной жидкости плазмы и легких, 170 мкл деионизированной воды и 50 мкл свежеприготовленного 0,02 M или -дианизидина (Sigma-Aldrich) решение. Раствор дианизидина — добавляли последним, и поглощение при 460 нм регистрировали каждую минуту в течение 10 минут с использованием спектрофотометра (SpectraMax Plus 384 Microplate Reader). Активность МПО выражали в микромолях в минуту на миллилитр плазмы и в единицах на грамм ткани.

(iv) Определение содержания GSH в плазме. Содержание GSH определяли с использованием реактива Эллмана [5,5′-дитиобис (2-нитробензойная кислота) (DTNB)]. Реакционная смесь состояла из 50 мкл прозрачной плазмы, 250 мкл 0,1 М фосфатного буфера (pH 6) и 25 мкл реагента DTNB (4 мг / мл, растворенного в 1% цитрате натрия). Эту смесь инкубировали в течение 10 минут при 37 ° C, и оптическую плотность при 412 нм считывали с помощью спектрофотометра. Концентрацию GSH определяли с использованием стандартной кривой, построенной с различными концентрациями восстановленного 1-глутатиона (Sigma-Aldrich).

(v) Оценка бактериального клиренса. Бактериальную нагрузку в крови, гомогенате легких и жидкости перитонеального лаважа мышей, зараженных CLP, определяли после обработки носителем и лекарствами. Вкратце, мышей анестезировали кетамин-ксилазином после 18 часов CLP. Образцы крови собирали через ретроорбитальный синус и помещали в гепаринизированные пробирки, содержимое пробирок перемешивали и помещали пробирки на ледяную баню. Затем мышам внутрибрюшинно вводили 2 мл стерильного физиологического раствора, а брюшную полость осторожно массировали, промывали 70% спиртом и разрезали, чтобы обнажить брюшную полость для сбора жидкости из перитонеального лаважа и легких.Гомогенат легких (20%) готовили в стерильном физиологическом растворе. Позже жидкость из перитонеального лаважа, кровь и гомогенат легких (100 мкл) помещали на лед и последовательно разбавляли стерильным физиологическим раствором. Десять микролитров каждого разбавленного образца помещали на чашки с соевым агаром с триптиказой (BD Biosciences, Сан-Диего, Калифорния) и инкубировали при 37 ° C в течение 24 часов. Затем подсчитывали количество бактериальных колоний и выражали как количество КОЕ на миллилитр крови и жидкости перитонеального лаважа и количество КОЕ на миллиграмм легочной ткани.

Статистика. Данные о выживаемости были проанализированы с использованием логарифмического рангового теста и точного критерия Фишера. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (SEM). Различия между группами оценивали с помощью одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA), за которым следовал тест Dunnett с множественным сравнением post hoc . Значение вероятности ( P ) <0,05 считалось значимым. Все статистические анализы были выполнены с использованием статистического программного обеспечения GraphPad Prism (версия 5).

БЛАГОДАРНОСТЬ

Мы благодарим Исследовательский центр Вокхардта за разрешение на проведение этих исследований.

СНОСКИ

• Получено 16 апреля 2018 г.
• Возвращено для модификации 10 мая 2018 г.
• Принято 14 июня 2018 г.
• Принято рукопись размещена в Интернете 2 июля 2018 г.

• © American Society for Microbiology, 2018 .

Внутривенный азитромицин плюс внутривенный цефтриаксон с последующим пероральным азитромицином с внутривенным левофлоксацином с последующим пероральным левофлоксацином для лечения умеренных и тяжелых больных, госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией

Бирмингем, Алабама, США, 35233
Исследовательский центр Pfizer
Лонг-Бич, Калифорния, США,
Исследовательский центр Pfizer
Сильмар, Калифорния, США,
Исследовательский центр Pfizer
Сарасота, Флорида, США, 34339
Исследовательский центр Pfizer
Колумбус, Джорджия, США, 31902
Исследовательский центр Pfizer
Колумбус, Джорджия, США, 31904
Исследовательский центр Pfizer
Форт Гордон, Джорджия, США, 30905
Исследовательский центр Pfizer
Shawnee Mission, Канзас, США, 66204
Исследовательский центр Pfizer
Луисвилл, Кентукки, США, 40206
Исследовательский центр Pfizer
Детройт, Мичиган, США, 48202
Исследовательский центр Pfizer
Royal Oak, Michigan, United States, 48073-6769
Исследовательский центр Pfizer
Кирквуд, Миссури, США, 63122
Исследовательский центр Pfizer
ул. Луис, штат Миссури, США, 63110
Исследовательский центр Pfizer
Альбукерке, Нью-Мексико, США, 87108-5154
Исследовательский центр Pfizer
Mineola, Нью-Йорк, США, 11501
Исследовательский центр Pfizer
Нью-Йорк, Нью-Йорк, США, 10003
Исследовательский центр Pfizer
Уинстон-Салем, Северная Каролина, США, 27103
Исследовательский центр Pfizer
Кливленд, Огайо, США, 44106
Исследовательский центр Pfizer
Колумбус, Огайо, США, 43202
Исследовательский центр Pfizer
Филадельфия, Пенсильвания, США, 19140
Исследовательский центр Pfizer
Селлерсвилл, Пенсильвания, США, 18960
Исследовательский центр Pfizer
Сан-Антонио, Техас, США, 78229
Исследовательский центр Pfizer
Виннипег, Манитоба, Канада, R3A 1R9
Исследовательский центр Pfizer
Галифакс, Новая Шотландия, Канада, B3H 3A7
Исследовательский центр Pfizer
Гамильтон, Онтарио, Канада, L8V 1C3
Исследовательский центр Pfizer
Лондон, Онтарио, Канада, N6A 4G5
Исследовательский центр Pfizer
Оттава, Онтарио, Канада, K1Y 4E9
Исследовательский центр Pfizer
Монреаль, Квебек, Канада, h2T 2M4
Исследовательский центр Pfizer
Стефой, Квебек, Канада, G1V 4G5
Исследовательский центр Pfizer
Регина, Саскачеван, Канада, S4P 1Z7
Исследовательский центр Pfizer
Саскатун, Саскачеван, Канада, S7L 2W1
Исследовательский центр Pfizer
Ротенбург (wuemme), Нижняя Саксония, Германия, D-27356
Исследовательский центр Pfizer
Берлин, Германия, D-14109
Исследовательский центр Pfizer
Люденшайд, Германия, D58515
Исследовательский центр Pfizer
Маруси. Аттикис, Афины, Греция, 15126
Исследовательский центр Pfizer
Барселона, Каталония, Испания, 08036
Исследовательский центр Pfizer
Tarrasa, Cataluna, Spain, 08221

Gonorrhea — Q & A

Общее руководство

Вопрос: Считается ли цефтриаксон 250 мг внутримышечно плюс доксициклин перорально по 100 мг два раза в день в течение семи дней недостаточным для лечения гонореи?

Из-за высокой доли (> 20%) изолятов проекта по надзору за изолятами гонококков (GISP) с тетрациклином (i.е., доксициклин) и результаты двух обсервационных исследований, которые показали меньшую эффективность цефалоспоринов плюс доксициклин (Barbee et al. и Sathia et al.), азитромицин является предпочтительным вторым агентом, сопровождающим цефтриаксон. Все люди, получающие лечение от гонореи, должны получать два препарата, чтобы обеспечить клиническое излечение и предотвратить развитие резистентности. Лица, получавшие альтернативную схему лечения гонореи глотки, должны пройти тест на излечение через три-четыре недели после лечения.

Двойная терапия

Вопрос: Какова цель двойного лечения гонореи и каковы подходящие сроки для приема лекарств?

Использование двойной терапии для лечения гонореи важно по двум причинам: первая — обеспечить клиническое излечение в эпоху развития устойчивости к противомикробным препаратам; и второй — предотвратить дальнейшее развитие резистентности. Часто в клинической практике пациентов лечат азитромицином от уретрита в один день, а на следующий день скрининговые тесты дают положительный результат на гонорею.Целью двойной терапии является одновременное действие обоих препаратов. Поскольку период полувыведения азитромицина составляет 68 часов, вероятно, безопасно вводить цефтриаксон в течение пяти дней после приема дозы азитромицина. Однако обратное неверно. Период полувыведения цефтриаксона намного короче (5,8–8,7 часа), поэтому, если пациенту назначают цефтриаксон в клинике и не удается получить азитромицин в аптеке в течение нескольких дней, пациенту следует получить вторую дозу цефтриаксона. когда они принимают азитромицин.

Аллергия

Вопрос: Каковы рекомендации по лечению гонореи и последующее наблюдение для лиц (включая беременных) с аллергией на цефалоспорины?

Пациентам с IgE-опосредованной аллергией на цефалоспорины (например, анафилаксией, синдромом Стивенса-Джонсона или токсическим эпидермальным некролизом) следует назначать альтернативную схему лечения: 320 мг гемифлоксацина плюс 2 г азитромицина перорально или 240 мг гентамицина внутримышечно плюс 2 г азитромицина внутрь. К сожалению, гемифлоксацин в настоящее время недоступен, и неясно, когда он снова станет доступен (http: // www.accessdata.fda.gov/scripts/drugshortages/dsp_ActiveIngredientDetails.cfm?AI=Gemifloxacin%20Mesylate%20(Factive)%20Tablets&st=c&tab=tabs-1External). Гентамицин доступен в виде инъекций 40 мг / мл. Инъекцию объемом 6 см3 можно разделить на две инъекции по 3 см3 для введения. При лечении гонококковых инфекций глотки с помощью любых альтернативных схем рекомендуется проводить тест на излечение через 14 дней с использованием культивирования или тестирования амплификации нуклеиновых кислот после лечения. Эти альтернативные схемы лечения противопоказаны беременным.Чтобы вылечить беременную женщину с гонореей, у которой в анамнезе имеется IgE-опосредованная аллергия на цефалоспорины, проконсультируйтесь со специалистом по инфекционным заболеваниям.

Вопрос: Где я могу найти самую свежую информацию о нехватке лекарств (например, о доступности гемифлоксацина)?

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/drugshortages/default.cfm#GExternal

EPT

Вопрос: Почему ускоренная партнерская терапия (EPT) не рекомендуется мужчинам, практикующим секс с мужчинами (МСМ)? Где мы можем найти самую свежую информацию о том, в каких штатах разрешена EPT и для лечения каких заболеваний можно использовать EPT?

EPT не рекомендуется для МСМ, поскольку текущие данные из данных GISP неизменно показывают, что изоляты гонококка от МСМ с большей вероятностью имеют пониженную чувствительность к цефиксиму и азитромицину по сравнению с изолятами от гетеросексуалов.Это означает, что существует более высокий риск неудачи лечения МСМ с гонореей, получавших цефиксим и азитромицин; в Соединенных Штатах не было сообщений о неудачах лечения цефтриаксоном. Во-вторых, некоторые МСМ, у партнеров которых была диагностирована бактериальная ИППП, после обследования получают диагноз ВИЧ. Поэтому важно, чтобы МСМ, контактировавшие с гонореей и / или хламидиозом, также проходили тестирование на ВИЧ и сифилис.

EPT разрешен или разрешен в большинстве штатов для гетеросексуальных пациентов с хламидиозом или гонореей.Пожалуйста, посетите веб-сайт CDC EPT для получения подробной информации о вашем штате. https://www.cdc.gov/std/ept/legal/default.htm

Неудача лечения / Тест излечения

Вопрос: Будет ли тест на лекарство от гонореи, проведенный с помощью NAAT через семь-четырнадцать дней после лечения, давать ложноположительный результат?

Документация в литературе (J Clin Micro 2002; 40: 3596) показывает, что большая часть урогенитальной гонореи проходит в течение трех дней, а влагалищные образцы остаются положительными дольше. Все пробы мочи были отрицательными на шестой день, а влагалищные — на девятый.Однако подавляющее большинство пациентов вылечились намного раньше. Эти исследования проводились с использованием LCR-тестирования, и, поскольку текущая NAATS может быть несколько более чувствительной, возможно, ложноположительные результаты могут иметь более длительный срок действия с такими тестами.

Недавняя статья Биссессора и др. (CID 2015; 60: 557) показывает, что персистенция, вероятно, дольше при инфекциях глотки и прямой кишки и связана с повышенными МПК цефтриаксона и азитромицина.

Вопрос: В случае неэффективности лечения цефиксимом и азитромицином, каковы основания для лечения 2 г азитромицина вместо 1 г в дополнение к цефтриаксону?

Обеспокоенность по поводу компонента цефиксима (что, возможно, указывает на снижение эффективности цефтриаксона) заключается в том, что лечение будет больше полагаться на компонент азитромицина при отступлении.Рекомендации для азитромицина установлены только при дозе 2 г для лечения гонореи.

Далее

Лекарственные взаимодействия азитромицина и роцефина

В этом отчете показаны возможные лекарственные взаимодействия для следующих 2 препаратов:

• азитромицин
• Роцефин (цефтриаксон)

Редактировать список (добавлять / удалять препараты)

Взаимодействие между вашими лекарствами

Взаимодействия между азитромицином и роцефином не обнаружены. .Это не обязательно означает, что взаимодействия не существует. Всегда консультируйтесь со своим врачом.

азитромицин

Всего 325 лекарственных препаратов известны взаимодействием с азитромицин.

• Азитромицин находится в классе лекарств макролиды.
• Азитромицин используется для лечения следующих состояний:

Роцефин

Всего 39 препаратов известны взаимодействием с Роцефин.

Взаимодействие с лекарствами и пищевыми продуктами

Взаимодействия не обнаружены. Это не обязательно означает, что никаких взаимодействий не существует. Всегда консультируйтесь со своим врачом.

Предупреждения о терапевтическом дублировании

Для выбранных вами препаратов предупреждений не обнаружено.

Предупреждения о терапевтическом дублировании возвращаются только тогда, когда количество препаратов в одной группе превышает рекомендованный максимум терапевтического дублирования.

Классификация лекарственного взаимодействия

Эти классификации являются лишь ориентировочными. Релевантность взаимодействия конкретных лекарств для конкретного человека определить сложно. Всегда консультируйтесь со своим врачом перед началом или прекращением приема каких-либо лекарств.

Major	Очень клинически значимо. Избегайте комбинаций; риск взаимодействия перевешивает пользу.
Умеренная	Умеренно клинически значимо.Обычно избегают комбинаций; используйте его только при особых обстоятельствах.
Незначительное	Минимально клинически значимое. Минимизировать риск; оценить риск и рассмотреть альтернативный препарат, предпринять шаги, чтобы избежать риска взаимодействия и / или разработать план мониторинга.
Неизвестно	Информация о взаимодействии отсутствует.

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы информация, отображаемая на этой странице, соответствовала вашим личным обстоятельствам.

Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

Доказательное лечение тяжелой внебольничной пневмонии

Введение

.

Внебольничная пневмония (ВП) остается основной причиной смерти от инфекционных заболеваний в развитых странах. Описанный сэром Уильямом Ослером как «капитан людей смерти», он восходит к древности. Однако мы только начинаем понимать, как лучше его лечить.

.

Часть 1: История пневмококкового менингита

.

Цефтриаксон вызывает бактериолиз пневмококка, высвобождая продукты воспалительной клеточной стенки, которые усугубляют воспаление менингеальной оболочки. У кроликов предварительная обработка стероидами блокирует этот всплеск воспаления (Lutsar 2003). Клинически предварительное лечение бактериального менингита дексаметазоном снижает неврологические осложнения, эффект, который, по-видимому, в значительной степени обусловлен подгруппой пациентов с пневмококковым менингитом (De Gans 2002).

.

Таким образом, взаимодействие пневмококка, цефтриаксона и стероида установлено при менингеальной инфекции кролика и человека.Нет никаких оснований ожидать, что эти взаимодействия будут другими при пневмонии.

.

Часть 2: Понимание влияния различных антибиотиков на воспаление

.

Наиболее часто применяемыми антибиотиками при ВП являются азитромицин, бета-лактамы и респираторные фторхинолоны (левофлоксацин и моксифлоксацин). Эти препараты по-разному влияют на воспаление:

.

Бета-лактамы : Похоже, они не влияют напрямую на иммунную систему.Однако бета-лактамы вызывают лизис бактериальных клеток с высвобождением бактериальных белков (например, пневмолизина), вызывая воспаление.

.

Азитромицин : Способность азитромицина подавлять воспаление широко признана (Parnham 2014). Азитромицин также действует как ингибитор синтеза бактериального белка, который может напрямую подавлять продукцию бактериальных продуктов, включая пневмолизин (Anderson 2007).

.

Фторхинолоны : Хотя фторхинолоны не получили широкого распространения, они также подавляют воспаление (Dalhoff 2005).Например, на моделях мышей моксифлоксацин уменьшает воспаление, вызванное убитыми нагреванием бактериями, демонстрируя противовоспалительную активность помимо любой антимикробной активности (Beisswenger 2014).

.

Часть 3: Лучшие антибиотики при тяжелой ВП?

.

Об антибактериальной терапии тяжелой ВП известно немного, потому что почти из всех исследований были исключены тяжелобольные пациенты. Руководства не рекомендуют использовать монотерапию фторхинолоном на основании тенденций к неполноценности в одном РКИ с участием тяжелобольных пациентов (Leroy 2005, Mandell 2007).Растущая устойчивость к фторхинолонам еще больше свидетельствует против их использования.

.

Комбинированная терапия макролидом и бета-лактамом (например, цефтриаксон плюс азитромицин) подтверждается большим объемом доказательств и опыта. Двойная терапия азитромицином во многих исследованиях коррелирует с улучшением смертности по сравнению с монотерапией бета-лактамом. Эта корреляция сохраняется даже среди пациентов с пневмококком, предполагая, что польза от азитромицина может отражать его иммуномодулирующие свойства, а не просто обеспечивать атипичный охват (Shorr 2013).Азитромицин не вызывает torsade de pointes или внезапной смерти; здесь этот миф был развенчан.

.

Альтернативная комбинация, которая также соответствует рекомендациям США, — это бета-лактам плюс фторхинолон. Существенная роль фторхинолона в этой ситуации может заключаться в уменьшении воспаления легких, эффект продемонстрирован на моделях мышей (Majhi 2014). Однако фторхинолоны имеют больше побочных эффектов, чем азитромицин (включая делирий, разрыв сухожилий и более высокие показатели Clostridium difficile).

.

Таким образом, комбинация бета-лактама достаточно широкого спектра действия (например, цефтриаксона или ампициллин-сульбактама) плюс азитромицин в настоящее время кажется лучшим выбором. Ранее многие пациенты с аллергией на пенициллин получали фторхинолоны. Однако пациенты с аллергией на пенициллин имеют незначительную скорость реакции на цефалоспорины третьего или четвертого поколения, поэтому замена фторхинолона не требуется (Campagna 2012).

.

Часть 4: Пациенты с факторами риска MRSA или Pseudomonas

.

Недостаточно места, чтобы покрыть это. Стоит отметить, что у большинства из этих пациентов , а не , на самом деле будет иметь MRSA или псевдомонаду, поэтому основные принципы лечения тяжелой ВП все еще применимы. Например, режим монотерапии пиперациллин-тазобактамом (Зосин) или ванкомицин плюс пиперациллин-тазобактам («Восин») неадекватен, поскольку в нем отсутствует атипичная или иммуномодулирующая терапия. Комбинация макролидов и бета-лактама остается хорошим выбором для основы режима антибиотикотерапии.Если требуется большее количество грамотрицательных препаратов, можно выбрать более широкий бета-лактам (например, азитромицин плюс цефепим).

.

.

Часть 5: Стероидная терапия для CAP

.

Концепция использования стероидов при пневмонии восходит к 1950-м годам, но за последние пять лет появилось больше доказательств:

.

Snijders et al. 2010 рандомизировали 213 госпитализированных пациентов для приема плацебо по сравнению с 40 мг преднизолона ежедневно в течение недели.Не было разницы в первичном исходе (клиническое улучшение через семь дней), продолжительности пребывания или времени до достижения клинической стабильности. Клиническое ухудшение через более 72 часов после госпитализации было чаще у пациентов, получавших стероиды. Однако при анализе на основе по протоколу с использованием точного критерия Фишера разница в поздних клинических неудачах не является значительной (1) (таблица ниже). Хотя в их рукописи подчеркивалось увеличение поздних неудач, это вторичный результат сомнительной статистической значимости.

.

.

Два года спустя эти авторы провели повторный анализ данных на основании того, находились ли пациенты в отделении интенсивной терапии (Snijders 2012). 90% пациентов не были госпитализированы в отделение интенсивной терапии, и у этих пациентов была более быстрая стабилизация на стероидах:

.

.

Meijvis et al. 2011 рандомизировали 304 пациента, поступивших в медицинское отделение, чтобы получать плацебо по сравнению с дексаметазоном 5 мг / день в течение четырех дней. Первичным результатом была продолжительность пребывания в больнице, которая была сокращена в группе дексаметазона (6.5 дней против 7,5 дней, p = 0,048; рисунок ниже). У пациентов, получавших дексаметазон, наблюдалось увеличение гипергликемии.

.

.

Blum et al. 2015 рандомизировали 785 пациентов, госпитализированных в группу плацебо, по сравнению с преднизоном в дозе 50 мг в день в течение семи дней. Первичным результатом было время до достижения клинической стабильности, которое улучшилось у пациентов, получавших стероиды (3,0 против 4,4 дня, p Скорректированный анализ с учетом истории ХОБЛ не повлиял на этот результат.Это привело к сокращению продолжительности пребывания в больнице на один день ( p = 0,012). Пациенты, получавшие стероиды, имели более высокий уровень гипергликемии, требующей лечения инсулином (19% против 11%, p = 0,001), с аналогичной частотой других осложнений.

.

.

Torres et al. 2015 рандомизировали 120 пациентов с тяжелой пневмонией и С-реактивным белком> 150 мг / л в группу плацебо по сравнению с метилпреднизолоном 0,5 мг / кг каждые 12 часов в течение пяти дней. Первичным исходом была неэффективность лечения, комплексная, включая интубацию, шок, смерть и радиологическое прогрессирование.Стероидная терапия привела к снижению неэффективности лечения, хотя это в значительной степени было обусловлено уменьшением рентгенологического прогрессирования.

.

.

Siemieniuk 2015: Это последний метаанализ, основные результаты которого показаны ниже.

.

.

В этом исследовании не было обнаружено доказательств значительного вреда (единственным повышенным нежелательным явлением была гипергликемия). Это идентично данным по безопасности стероидов при септическом шоке (обсуждалось здесь ранее).

.

Синтез данных о стероиде

.

Почти все исследования показывают пользу стероидов при пневмонии, за исключением Snijders 2010. Это исследование показало, что у более больных пациентов, получавших стероиды, наблюдалась тенденция к замедленной стабилизации. В качестве альтернативы, состояние пациентов вне отделения интенсивной терапии, получавших стероиды, улучшалось быстрее. Эта дихотомия могла отражать необычную схему антибиотиков, которую использовали эти авторы: амоксициллин применялся при пневмонии легкой-умеренной степени, тогда как моксифлоксацин применялся при пневмонии средней-тяжелой степени.В целом, 39% пациентов получали фторхинолон (по сравнению, например, с 1% у Meijvis et al. И 13% у Blum et al.). Поскольку моксифлоксацин обладает иммунодепрессивными свойствами, можно предположить, что стероид в комбинации с моксифлоксацином бесполезен. Это может объяснить, почему стероиды были неэффективны у более больных пациентов, получавших моксифлоксацин (2).

.

Два крупнейших исследования (Blum et al. С n = 785 и Meijvis et al. С n = 304) обнаружили, что стероиды сокращают продолжительность пребывания в стационаре.Мета-анализ подтвердил это, но при этом предложил ряд дополнительных преимуществ (например, снижение потребности в интубации). Чтобы представить это в перспективе, эти доказательства более надежны, чем данные, подтверждающие, что стероиды при обострении ХОБЛ (которые в основном основаны на рандомизированном контролируемом исследовании, которое показало сокращение продолжительности госпитализации на один день; Niewoehner 1999). На основе мг / кг используемые дозы дексаметазона аналогичны тем, которые используются для симптоматического облегчения фарингита у ребенка (0,6 мг / кг; Olympia 2005).Таким образом, мы наблюдаем заметную пользу от умеренной и безопасной дозы стероидов.

.

Однако стероиды подходят не всем. В ожидании дальнейшего расследования необходимо принять во внимание следующие предостережения:

.

• Пациенты с противопоказаниями к приему стероидов были исключены из РКИ.
• Стероид может быть неэффективным в сочетании с фторхинолоном. Эта комбинация не была должным образом исследована, и в Snijders 2010 появились сигналы о возможном вреде.
• CAP — это набор различных заболеваний. Ретроспективные обсервационные исследования показали, что употребление стероидов коррелирует с увеличением смертности от гриппа (Yang 2015). Для пациентов, поступивших во время сезона гриппа с клиническим синдромом гриппозной пневмонии (особенно намекает на диффузный инфильтрат на рентгенограмме грудной клетки и отсутствие значительной консолидации на УЗИ), может быть целесообразно избегать приема стероидов. На прошлой неделе были исследованы рентгенологические и ультразвуковые паттерны ВП.

.

.

В связи с отсутствием сравнительных данных целесообразно использовать различные схемы приема стероидов. Дексаметазон имеет два преимущества по сравнению с другими агентами. Во-первых, он имеет небольшую минералокортикоидную активность, вызывая меньшее удержание объема. Во-вторых, у него длительный биологический период полураспада (~ 2 дня), поэтому он будет постепенно автоматически снижаться после прекращения приема. Один из разумных режимов — это 12 мг дексаметазона внутривенно сразу, а затем 4 мг / день внутривенно в дни № 2-5 в течение пятидневного курса (3).

.

Выводы

.

На самом базовом уровне лечение инфекционного заболевания — это уничтожение бактерий. Для CAP это несложно. Можно разработать множество подходящих схем лечения антибиотиками (например, левофлоксацин, моксифлоксацин, цефтриаксон плюс азитромицин, ампициллин-сульбактам плюс азитромицин, доксициклин плюс цефтриаксон и т. Д.).

.

Но все сложнее. Антибиотики регулируют степень воспаления, которое возникает по мере уничтожения бактерий (например,грамм. цефтриаксон вызывает высвобождение пневмолизина, тогда как азитромицин его ингибирует). Азитромицин и фторхинолоны непосредственно подавляют воспаление. Стероиды могут быть полезны для подавления воспаления, вызванного цефтриаксоном, но, возможно, не нужны в сочетании с моксифлоксацином. Понимание этого взаимодействия между бактериями, антибиотиками и иммунной системой может помочь нам оптимизировать терапию. Убить бактерии легко, но спасти пациентов непросто.

.

Недавние РКИ и метаанализ подтверждают использование стероидов при ВП.Это согласуется с преимуществом стероидов при менингите, целлюлите, фарингите и септическом шоке (4). Бактерицидные антибиотики могут вызвать высвобождение воспалительных бактериальных продуктов, поскольку бактерии лизируются, поэтому комбинация антибиотиков и стероидов может быть идеальной для проведения бактериолиза без чрезмерного воспаления.

.

В целом, для тяжелой ВП имеющиеся данные подтверждают комбинацию бета-лактама (например, цефтриаксона или ампициллин-сульбактама) плюс азитромицин со стероидом, если нет противопоказаний.Остаются важные вопросы, в том числе какие именно пациенты могут получить пользу от стероидов и как использовать фторхинолоны. Мы только начинаем касаться этой древней болезни.

.

• Лечение пневмококка цефтриаксоном усиливает воспаление, тогда как азитромицин и фторхинолоны обладают некоторыми противовоспалительными свойствами.
• Для пациентов без факторов риска MRSA или pseudomonas лучшим выбором антибиотиков может быть комбинация азитромицина и бета-лактама достаточно широкого спектра действия (например,грамм. цефтриаксон или ампициллин-сульбактам).
• Множественные крупные РКИ продемонстрировали пользу дополнительных стероидов. Наиболее убедительным результатом является сокращение продолжительности пребывания в больнице с дополнительными доказательствами того, что стероиды уменьшают потребность в интубации.
• Для пациентов с тяжелой формой ВП, которые выглядят так, как будто они могут ухудшиться и которым требуется интубация, максимально агрессивный подход может состоять из немедленной четырехкратной терапии с цефтриаксоном, азитромицином, стероидами и кислородом через носовую канюлю с высокой скоростью потока.

Похожие сообщения

Конфликт интересов : Нет.

Банкноты

(1) Согласно разделу методов Snijders et al., «Различия между группами лечения сравнивались с помощью хи-квадрат или точного критерия Фишера для категориальных переменных». Это проблематично, потому что эти два теста фактически дают разных результатов.Для их размера выборки точный критерий Фишера, вероятно, более подходит, и он дает значения p , которые немного выше, чем значения, полученные с помощью критерия хи-квадрат. Конечно, отсечение p = 0,05 является произвольным, как обсуждалось ранее здесь.

(2) Также возможно, что эти результаты были просто статистической случайностью. В целом результаты этого исследования очень неясны, и их, вероятно, следует рассматривать только как гипотезу.

(3) Это может показаться довольно странным режимом.Период полувыведения дексаметазона составляет около 48 часов. Следовательно, единообразный курс дексаметазона (например, 5 мг / день в течение пяти дней) фактически накапливает и достигнет пикового уровня стероидов в день # 5. Это не идеально — не имеет смысла повышать уровень стероидов во время болезни. Основываясь на 48-часовом периоде полувыведения, для поддержания стабильного уровня стероида в течение первых пяти дней должна быть ударная доза, за которой следует ежедневная поддерживающая доза, равная ~ 29% от ударной дозы.Таким образом, схема 12-4-4-4-4 позволит достичь примерно стабильного уровня стероидов в течение пяти дней, после чего он будет плавно снижаться в течение примерно недели. Общее количество стероидов, обеспечиваемых этой схемой, является промежуточным между Blum 2015 и Meijvis 2011.

(4) В рекомендациях IDSA по целлюлиту 2014 г. дается слабая / умеренная рекомендация рассматривать стероиды для взрослых пациентов, не страдающих диабетом. Одно рандомизированное контролируемое исследование показало, что дополнительный стероид ускоряет клиническое выздоровление. Это имеет смысл. При лечении только бета-лактамными антибиотиками целлюлит часто ухудшается, прежде чем он станет лучше.Возможно, это частично связано с бактериолизом.

Джош — создатель PulmCrit.org. Он доцент кафедры легочной медицины и реанимации в Университете Вермонта.

Последние сообщения Джоша Фаркаса (посмотреть все)

Как лечат гонорею

Было время, когда все, что вам нужно было для лечения гонореи, — это укол пенициллина. К сожалению, те времена прошли.Из-за продолжающегося высокого уровня инфицирования (и повторного заражения) гонорея приобрела устойчивость почти ко всем основным антибиотикам в арсенале лечения, и у нас осталось лишь несколько лекарств, способных лечить эту неосложненную проблему.

Тереза ​​Чиечи / Verywell

Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) обновили руководство по лечению гонореи и рекомендовали однократную внутримышечную дозу цефтриаксона 500 мг. Рекомендация была обновлена ​​с учетом повышения устойчивости к азитромицину, который раньше был частью рекомендуемой схемы лечения.

Скорость, с которой развилась лекарственная устойчивость от гонореи, просто поразительна. Первый серьезный признак этого был в 1970-х годах, когда пенициллин больше не доказал свою эффективность в избавлении от инфекции. До 2012 года было широко распространено использование пероральных антибиотиков в монотерапии, что способствовало развитию резистентности у людей. не смогли завершить лечение и передали другим все более устойчивые бактерии.

Сегодня целью лечения является быстрое и сильное поражение инфекции — в идеале — с помощью одной дозы, — чтобы бактерии были полностью уничтожены и не имели возможности мутировать.

Гонорея неосложненная

Неосложненную гонорею шейки матки, прямой кишки, уретры, горла и глаз (гонококковый конъюнктивит) обычно можно лечить одной дозой цефтриаксона и азитромицина. В этих случаях цефтриаксон всегда вводят внутримышечно (с инъекцией в мышцу), а азитромицин вводят перорально (в форме таблеток).

Могут использоваться альтернативные антибиотики, но только в том случае, если предпочтительный препарат недоступен или имеется известная лекарственная аллергия.

Состояние	Рекомендация
шейка матки, прямая кишка, уретра или горло	Цефтриаксон 250 мг внутримышечно плюс азитромицин 1 г перорально однократно
Если цефтриаксон недоступен	Цефиксим 400 мг перорально плюс азитромицин 1 г перорально однократно
Для людей с аллергией на цефтриаксон	Гемифлоксацин 320 мг перорально плюс 2 г азитромицина перорально в течение двух дней подряд OR Гентамицин 240 мг внутримышечно плюс 2 г азитромицина перорально в течение двух дней подряд
Для людей с аллергией на азитромицин	Одна доза цефтриаксона 250 мг внутримышечно плюс доксициклин 200 мг перорально в течение семи дней подряд
Гонококковый конъюнктивит	Цефтриаксон 1 г внутримышечно плюс азитромицин 1 г перорально однократно

Помимо лечения, с вашими сексуальными партнерами также необходимо связаться, пройти обследование и предложить лечение, если это необходимо.Это делается для защиты не только своего здоровья, но и здоровья других (в том числе, потенциально, вашего).

После завершения лечения не требуется тест для подтверждения избавления от инфекции. Единственное исключение — гонорея глотки, которую лечить гораздо сложнее.

С учетом сказанного, любого, кто лечится от гонореи, попросят пройти еще один тест через три месяца. Это связано с тем, что частота повторного заражения гонорейным заболеванием высока, часто из одного и того же источника. Независимо от того, лечились ли ваши сексуальные партнеры или нет, важно провести последующее обследование.

Гонорея распространенная

Диссеминированная гонококковая инфекция (ДГИ) — серьезное осложнение, вызванное невылеченным заболеванием. Его часто называют синдромом артрита-дерматита, поскольку распространение бактерий через кровоток может спровоцировать развитие артрита и кожных повреждений.

В редких случаях может развиться менингит (воспаление оболочки, окружающей головной и спинной мозг) и эндокардит (воспаление сердечных клапанов).Взаимодействие с другими людьми

Если вам поставили диагноз DGI, вам нужно будет госпитализировать, чтобы некоторые лекарства можно было вводить внутривенно (в вену). Продолжительность лечения будет зависеть от типа инфекции.

Состояние	Рекомендация	Продолжительность
Гонококковый артрит-дерматит (предпочтительно)	Цефтриаксон 1 г внутривенно каждые 24 часа плюс однократная доза азитромицина 1 г перорально	Не менее семи дней
Гонококковый артрит-дерматит (альтернатива)	Цефотаксим 1 г внутривенно каждые восемь часов плюс однократная доза азитромицина 1 г перорально	Не менее семи дней
Гонококковый менингит	Цефтриаксон от 1 г до 2 г внутривенно каждые 12-24 часа плюс однократная доза азитромицина 1 г перорально	от 10 до 14 дней
Гонококковый эндокардит	Цефтриаксон 1–2 г внутривенно каждые 12–24 часа плюс однократная доза азитромицина 1 г перорально	До четырех недель

Другие типы

Хотя цефтриаксон и азитромицин полезны в вышеупомянутых случаях, не все инфекции можно лечить с помощью этих препаратов исключительно или отдельно.Среди них:

• Глотка (глотка) гонорея лечить гораздо труднее. Повторный тест через 14 дней после завершения первоначального лечения необходим, чтобы определить, исчезла ли инфекция. На основании результатов тестов может потребоваться или не потребоваться дополнительное лечение и последующее наблюдение.
• Диссеминированная гонококковая инфекция (DGI) возникает, когда инфекция распространяется через кровоток и заражает другие органы. Обычно это требует госпитализации и обширной терапии.
• Гонорея новорожденных , при которой гонорея передается ребенку во время беременности, можно предотвратить путем лечения матери. Если у новорожденного развиваются симптомы, лечение назначается в зависимости от веса ребенка и конкретных осложнений заболевания.

При беременности и новорожденных

Если вам поставили диагноз гонорея во время беременности, важно как можно скорее обратиться за лечением, чтобы предотвратить передачу инфекции вашему будущему ребенку.

Лечение ничем не отличается от лечения небеременных женщин и не причиняет вреда вашему ребенку.

Независимо от того, лечились вы от гонореи или нет, при рождении на глаза ребенка наносят мазь с антибиотиком (эритромицин 0,5%), чтобы предотвратить ophthalmia neonatorum, гонорейную инфекцию глаз, передающуюся ребенку по родовым путям. Мазь обычно назначают всем новорожденным в качестве меры предосторожности.

С другой стороны, если вы не лечились или диагноз поставили поздно, вашему ребенку будут назначены дополнительные антибиотики независимо от наличия симптомов.Это поможет избавиться от инфекции и предотвратить такие осложнения, как вагинит, уретрит, респираторные инфекции и DGI.

Лечение будет направлено на осложнения заболевания и вес новорожденного в килограммах.

Состояние	Рекомендация
Нет симптомов	Цефтриаксон 25-50 мг на кг, вводимый внутримышечно или внутривенно в виде разовой дозы
Гонококковый конъюнктивит	Цефтриаксон 25–50 мг на кг, вводимый внутримышечно или внутривенно однократно
ДГИ без менингита	Цефтриаксон 25-50 мг на кг, вводимый внутримышечно или внутривенно в течение семи дней OR Цефотаксим 25 мг на кг, вводимый внутримышечно или внутривенно каждые 12 часов в течение семи дней
ДГИ при менингите	Цефтриаксон 25–50 мг на кг, вводимый внутримышечно или внутривенно в течение 10–14 дней OR Цефотаксим 25 мг на кг, вводимый внутримышечно или внутривенно каждые 12 часов в течение 10–14 дней

Спасибо за отзыв!

Подпишитесь на нашу рассылку «Совет дня по здоровью» и получайте ежедневные советы, которые помогут вам вести здоровый образ жизни.

Зарегистрироваться

Ты в!

Спасибо, {{form.email}}, за регистрацию.

Произошла ошибка. Пожалуйста, попробуйте еще раз.

Что вас беспокоит?

Другой Неточный Сложно понять Verywell Health использует только высококачественные источники, в том числе рецензируемые исследования, для подтверждения фактов в наших статьях. Ознакомьтесь с нашей редакционной процедурой, чтобы узнать больше о том, как мы проверяем факты и обеспечиваем точность, надежность и надежность нашего контента.

1. Цокей Т., Церинг Т., Прадхан А.Р. и др.Устойчивость к антибиотикам при Neisseria gonorrhea и результаты лечения пациентов с подозрением на гонококковый уретрит в двух крупных больницах Бутана, 2015 г. PLoS One . 2018; 13 (8): e0201721. DOI: 10.1371 / journal.pone.0201721

2. Всемирная организация здравоохранения. Устойчивость к противомикробным препаратам, Глобальный отчет о надзоре. 2014.

3. Центры США по контролю и профилактике заболеваний. Обновление Руководства CDC по лечению гонококковой инфекции, 2020 г. MMWR .Обновлено 18 декабря 2020 г.

4. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Руководство по лечению болезней, передаваемых половым путем, 2015 г.: гонококковые инфекции. Обновлено 4 июня 2015 г.

5. Yoshino Y, Abe M, Seo K, Koga I., Kitazawa T., Ota Y. Мультифокальный целлюлит, вызванный распространенной Neisseria Gonorrhoeae у пациента мужского пола. Дж Клин Мед Рес . 2014. 6 (3): 215–217. DOI: 10.14740 / jocmr1732w

6. Американский колледж акушеров и гинекологов.Мнение Комитета: Двойная терапия гонококковых инфекций. Обновлено 2018 г.

7. Moore DL, MacDonald NE; Канадское педиатрическое общество, Комитет по инфекционным заболеваниям и иммунизации. Профилактика офтальмии новорожденных. Может ли заразить Dis Med Microbiol . 2015; 26 (3): 122–125. DOI: 10.1155 / 2015/720726

Дополнительное чтение

• CDC. «Последние данные о гонорее, устойчивой к антибиотикам». 14 июня 2016 года.

• Центры по контролю и профилактике заболеваний.«Рекомендации по лечению заболеваний, передаваемых половым путем, 2015 г.: инфекции гонореи». Атланта, Джорджия; выдан 4 июня 2015 г .; обновлено 4 января 2018 г.

Verywell Health является частью издательской семьи Dotdash.

Азитромицин снижает системное воспаление и обеспечивает выживаемость в модели полимикробного сепсиса на мышах.

РЕЗЮМЕ

Сепсис — это опасное для жизни системное воспалительное состояние, вызванное чрезмерным иммунным ответом хозяина на инфекцию.В прошлом препараты, модулирующие иммунные реакции, демонстрировали защитный эффект при сепсисе. Азитромицин (макролидный антибиотик) с иммуномодулирующей активностью был поэтому оценен в комбинации с цефтриаксоном на более клинически значимой мышиной модели сепсиса, вызванного перевязкой слепой кишки и пункцией (CLP). Сначала мышам вводили CLP, а через 3 часа вводили носитель, неэффективную дозу цефтриаксона (100 мг / кг, подкожно, ) отдельно или в комбинации с иммуномодулирующей дозой азитромицина (100 мг / кг, , внутрибрюшинно, ).Затем наблюдали за выживаемостью в течение 5 дней. Такие параметры, как температура тела, уровень глюкозы в крови, общее количество лейкоцитов, глутатион в плазме (GSH), миелопероксидаза в плазме и легких (MPO), а также уровни цитокинов (интерлейкин IL-6, IL-1β, фактор некроза опухоли-α) наряду с Бактериальную нагрузку в крови, перитонеальной жидкости и гомогенате легких измеряли через 18 ч после контрольного заражения CLP. Комбинированная группа значительно улучшила выживаемость мышей CLP. Он ослаблял повышенные уровни воспалительных цитокинов и МПО в плазме и легочной ткани и повышал температуру тела, уровень глюкозы в крови и GSH, которые в противном случае заметно снижались у мышей CLP.Цефтриаксон демонстрировал значительное снижение количества бактерий в крови, перитонеальной жидкости и гомогенате легких, в то время как совместное введение азитромицина не приводило к его дальнейшему снижению. Это подтверждает, что увеличение выживаемости от азитромицина было связано с иммуномодуляцией, а не с его антибактериальным действием. Результаты этого исследования показывают, что азитромицин в комбинации с цефтриаксоном может проявлять клиническую эффективность при сепсисе.

ВВЕДЕНИЕ

Сепсис — это генерализованное системное воспалительное состояние, вызываемое провоспалительными цитокинами, выделяемыми иммунной клеткой хозяина в ответ на экзотоксин или эндотоксины, секретируемые бактериями.Избыточное производство этих цитокинов связано с полиорганной недостаточностью, которая является основной причиной смерти тяжелобольных и пожилых пациентов. Несмотря на недавние достижения в понимании патофизиологического механизма сепсиса и улучшение противомикробной терапии, уровень смертности от сепсиса остается удручающе высоким. К сожалению, многие терапевтические варианты, предложенные на протяжении многих лет для лечения сепсиса и его осложнений, либо не оправдали ожиданий, либо остались недоказанными.В настоящее время разрабатываются стратегии минимизации воспалительной реакции, связанной с сепсисом, с помощью иммунотерапии (1).

В нескольких сообщениях представлены доказательства иммуномодулирующей активности макролидных антибиотиков (2, 3, 4). В результате макролиды оказались полезными при хронических воспалительных заболеваниях легких, таких как диффузный панбронхиолит, муковисцидоз, астма и бронхоэктазы (5, 6). Благодаря такому поведению они ранее продемонстрировали клиническую пользу у тяжелобольных пациентов с КАВР или грамотрицательным сепсисом за счет снижения тяжести заболевания, продолжительности пребывания в больнице и показателей смертности (7, 8).

Ранее сообщалось, что азитромицин, принадлежащий к классу антибактериальных макролидов, обеспечивает улучшение выживаемости в модели сепсиса, индуцированного липополисахаридами (ЛПС) (9). В настоящем исследовании мы стремились расширить это исследование на модели полимикробного сепсиса с перевязкой и пункцией слепой кишки (CLP). Модель CLP является широко предпочтительной моделью сепсиса, поскольку она точно имитирует клиническое состояние сепсиса человека (10). Азитромицин действует на грамположительные бактерии и обладает бактериостатическим действием, поэтому в этом исследовании он был объединен с цефтриаксоном, цефалоспориновым антибиотиком третьего поколения для контроля прогрессирования полимикробной инфекции.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Модель выживаемости при сепсисе

В модели сепсиса, индуцированного ЛПС, азитромицин, введенный за 1 час до летальной дозы ЛПС, показал дозозависимое улучшение 24-часовой выживаемости. Азитромицин в дозе 100 мг / кг, i.p . обеспечили выживаемость 75% мышей по сравнению с 12,5% в группе LPS, что было статистически значимым (p> 0,05) (Рисунок 1) . Выживаемость азитромицина была дополнительно определена при сепсисе CLP, модели, имеющей наилучшую корреляцию с сепсисом человека.В этой модели азитромицин в дозе 100 мг / кг обеспечивал защиту у 37,5% мышей по сравнению с 75% у мышей, получавших LPS, что указывает на то, что азитромицин может иметь незначительное влияние на распространение инфекции или совсем не влиять на нее. Для борьбы с бактериальной инфекцией азитромицин дополнительно комбинируют с цефтриаксоном (антибиотик широкого спектра действия) в неэффективной дозе. Эта доза цефтриаксона была идентифицирована в наших первоначальных исследованиях выживаемости на мышах CLP, где она обеспечивала защиту 37,5% мышей (данные не показаны).Впоследствии малоэффективная доза цефтриаксона (100 мг / кг, п.н. .) была объединена с иммуномодулирующей дозой азитромицина (100 мг / кг, i.p. .), и выживаемость контролировалась в течение 5 дней. Анализ лог-рангового теста кривой 5-дневной выживаемости при сепсисе CLP показал, что выживаемость в комбинированной группе была значительно выше по сравнению с контролем CLP (p> 0,01) (рис. 2) .

Рисунок 1. Выживаемость при индуцированном ЛПС сепсисе у мышей. Модель

Носитель (физиологический раствор) и азитромицин (25, 50, 100 мг / кг) вводили внутрибрюшинно мышам (n = 8) за 1 час до лечения LPS (1500 мкг / мышь). ) и 24-часовую выживаемость.В группе LPS выжило только 12,5% мышей, тогда как мыши, которым вводили азитромицин, показали дозозависимое улучшение выживаемости при дозе 100 мг / кг, обеспечивающей защиту у 75% мышей.

Рисунок 2. Данные о выживаемости у мышей CLP.

Мышам, зараженным CLP (n = 8), вводили цефтриаксон (100 мг / кг, sc ), азитромицин (100 мг / кг, ip ), как в комбинации, так и выживаемость контролировали в течение 5 дней. Цефтриаксон и азитромицин обеспечивали защиту у 37,5% мышей, тогда как комбинация обеспечивала выживание у 75% мышей.

Влияние на уровень глюкозы в крови, температуру тела и общее количество лейкоцитов

При системном воспалении влияет на уровень глюкозы в крови, температуру тела и количество лейкоцитов. Количество лейкоцитов было значительно (p> 0,001) снижено в группе LPS (2,77 × 10 ³ / мкл ± 0,14) по сравнению с нормальной группой (7,02 × 10 ³ / мкл ± 0,63), что не было восстановлено лечением азитромицином ( Рисунок 3A ). У мышей, получавших LPS, также значительно снизились уровень глюкозы в крови и температура тела.Значения глюкозы в крови и температуры тела у нормальных мышей составляли 119,5 ± 2,4 мг / дл и 99,2 ± 0,7 ºF, которые упали до 20,67 ± 2,1 мг / дл (p> 0,001) и 92,0 ± 0,7 ºF (p> 0,001), соответственно. Мыши, обработанные LPS. Азитромицин в дозе 100 мг / кг, ip ., Значительно повысил уровень глюкозы в крови (51,5 ± 9,0 мг / дл, p> 0,01) и температуру тела (96,28 ± 0,4 ºF, p> 0,001) ( Рисунок 3B и 3C ) .

Фигура 3. Влияние на лейкоциты (A), глюкозу крови (B) и температуру тела (C) у мышей, получавших LPS:

Мышам (n = 8) вводили азитромицин (50 и 100 мг / кг, i.p ) или носитель (физиологический раствор) за 1 час до обработки LPS (1000 мкг / мышь), а температуру тела, уровень глюкозы в крови и количество лейкоцитов определяли через 18 часов после инъекции LPS у 6 мышей. Группа LPS показала значительно более низкие уровни лейкоцитов, глюкозы в крови и температуры тела по сравнению с нормальной контрольной группой. У мышей, получавших LPS, азитромицин не оказывал влияния на количество лейкоцитов; в то время как уровень глюкозы в крови и температура тела значительно повысились при обеих дозах по сравнению с группой LPS. Значения представляют собой средние значения ± SEM. ## p> 0.01, ### p> 0,001 указанное значение по сравнению с контролем; * p> 0,05, ** p> 0,01, *** p> 0,001 в группе LPS плюс азитромицин по сравнению с группой LPS

У мышей CLP также общее количество лейкоцитов было значительно ниже, чем в фиктивной контрольной группе (1,13 × 10 ³ / мкл ± 0,14 против 6,18 × 10 ³ / мкл ± 0,25; p> 0,001). Лечение цефтриаксоном увеличивало количество лейкоцитов, хотя и не было статистически значимым (2,77 × 10 ³ / мкл ± 0,73). В то время как азитромицин в сочетании с цефтриаксоном не увеличивал и не уменьшал количество лейкоцитов (2.58 × 10 ³ / мкл ± 0,36) ( Рисунок 4A ). По сравнению с фиктивной группой у мышей с CLP наблюдалось значительное снижение уровня глюкозы в крови (с 99,55 ± 3,3 до 29,0 ± 13,0 мг / дл; p> 0,001) и температуры тела (с 99,33 ± 0,4 до 92,97 ± 1,1 ° F; p> 0,001). У мышей CLP, получавших цефтриаксон (100 мг / кг, sc ), значительно повысился уровень глюкозы в крови (54,0 ± 7,6 мг / дл; p> 0,05), а также температура тела (96,33 ± 0,4 ° F; p> 0,01) и в сочетании с азитромицином наблюдалось дальнейшее повышение уровня глюкозы в крови (72.7 ± 6,5 мг / дл; p> 0,01) и температуры тела (97,0 ± 0,5 ºF; p> 0,01) (, рис. 4B и 4C, ).

Рисунок 4. Влияние цефтриаксона (CTX) и цефтриаксона (CTX) + азитромицин (AZT) на лейкоциты (A), уровень глюкозы в крови (B) и температуру тела (C) у мышей CLP:

Через 3 часа после заражения CLP мыши (n = 8) вводили носитель (физиологический раствор), цефтриаксон (100 мг / кг, sc ) и цефтриаксон (100 мг / кг, sc .) + азитромицин (100 мг / кг, внутрибрюшинно ). и 18 ч спустя были измерены лейкоциты, уровень глюкозы в крови и температура тела.Мыши CLP значительно снизили уровень лейкоцитов, глюкозы в крови и температуру тела по сравнению с фиктивной группой. Увеличение лейкоцитов наблюдалось в группе цефтриаксона и комбинации; однако это не было статистически значимым по сравнению с контролем CLP. В группе цефтриаксона и комбинированной терапии наблюдалось значительное повышение уровня глюкозы в крови и температуры тела; однако улучшение уровня глюкозы в крови и температуры тела было лучше в сочетании. Значения представляют собой средние значения ± SEM. #p> 0,05, ### p> 0,001 указанное значение по сравнению с контролем; * р> 0.05, ** p> 0,01 и *** p> 0,001 означает, что CLP плюс цефтриаксон или CLP плюс (цефтриаксон + азитромицин) по сравнению с группой CLP.

Влияние на уровни GSH и MPO

Уровни GSH (эндогенный тиоловый антиоксидант) и MPO (воспалительный фермент) значительно изменяются во время сепсиса. Наблюдалось значительное подавление уровня GSH в плазме и значительное повышение уровней MPO в плазме у мышей, получавших LPS, по сравнению с нормальной группой. GSH снизился с 2,37 ± 0,2 до 0,82 ± 0,04 мг / мл (p> 0.001) и МПО увеличились с 290,2 ± 88,9 до 871,81 ± 86,2 мкМ / мин / мл (p> 0,001), в то время как мыши, получавшие LPS, которым вводили азитромицин, вызывали дозозависимое повышение GSH (0,96 ± 0,1 мг / мл при

50 мг / кг. и 1,04 ± 0,03 мг / мл при 100 мг / кг) и снижение уровней МПО (694,03 ± 67,7 мкМ / мин / мл при 50 мг / кг и 629,08 ± 42,3 мкМ / мин / мл при 100 мг / кг), однако эффект был значительным (p> 0,05) только при 100 мг / кг (фиг. 5A и 5B) .

Фигура 5. Влияние на GSH (A) и MPO (B) у мышей, обработанных LPS:

мышам (n = 8) вводили носитель (физиологический раствор) и азитромицин (50 и 100 мг / кг, i.p .), за 1 час до провокации LPS, а GSH и MPO в плазме измеряли через 18 часов после инъекции LPS у 6 мышей. Группа LPS показала значительное снижение GSH и увеличение уровней MPO по сравнению с контрольной группой. В то время как мыши, обработанные LPS, которым вводили азитромицин (100 мг / кг), продемонстрировали значительное увеличение GSH и снижение MPO. Значения представляют собой средние значения ± SEM. #p> 0,05, ## p> 0,01, ### p> 0,001 указанное значение по сравнению с контролем; * p> 0,05 указывает на ЛПС плюс азитромицин по сравнению с группой ЛПС.

У мышей, зараженных CLP, уровень GSH в плазме был значительно снижен, а MPO в плазме было значительно увеличено по сравнению с фиктивной группой (GSH: 1,02 ± 0,1 в CLP по сравнению с 2,08 ± 0,2 мг / мл в фиктивной группе, p> 0,01 и MPO: 620,64 ± 45,9 в группе CLP против 105,84 ± 33,8 мкМ / мин / мл в фиктивной группе, p> 0,01). Лечение цефтриаксоном не вызывало значительных изменений GSH и MPO. В то время как комбинированная группа значительно повысила GSH (1,98 ± 0,3 мг / мл; p> 0,01) и снизила MPO (275,13 ± 50,4 мкМ / мин / мл; p> 0.01) (Рисунки 6A и 6B) . В легочной ткани уровни MPO у мышей CLP значительно увеличились по сравнению с фиктивной группой (60,27 против 8,51 Ед / г ткани). Цефтриаксон не оказывал никакого эффекта на МПО в легких (52,04 Ед / г), тогда как комбинация цефтриаксона и азитромицина значительно снижала его значение (44,20 Ед / г) ( Рисунок 6C ).

Рисунок 6. Влияние цефтриаксона (CTX) и цефтриаксона (CTX) + азитромицин (AZT) на GSH (A) и MPO (B) у мышей CLP:

Носитель (физиологический раствор), цефтриаксон (100 мг / кг, с.c .) и цефтриаксон (100 мг / кг, п / к .) + азитромицин (100 мг / кг, i.p .) вводили через 3 часа после CLP (n = 8). GSH в плазме, MPO в плазме и легких измеряли через 18 часов после CLP. Мыши CLP значительно снизили GSH и увеличили MPO по сравнению с фиктивной группой. Мыши CLP, получавшие цефтриаксон, не оказали эффекта на GSH и MPO, но группа комбинированной терапии значительно повысила уровень GSH в плазме и снизила уровни MPO в плазме и легких по сравнению с группой CLP. Значения представляют собой средние значения ± SEM. #p> 0.05, ## p> 0,01 — указанное значение по сравнению с фиктивной группой; * p> 0,05 и ** p> 0,01 указывает на CLP плюс (цефтриаксон + азитромицин) по сравнению с группой CLP

Влияние на уровни циркулирующих цитокинов

Концентрации цитокинов в плазме в модели сепсиса LPS проиллюстрированы на рис. 7 . Провоспалительные цитокины являются основными медиаторами воспаления при сепсисе. Как и ожидалось, значительное увеличение уровней IL-6, IL-1β и TNF-α произошло в группе, получавшей LPS, по сравнению с контрольной группой.Значения IL-6, IL-1β и TNF-α в нормальной контрольной группе составляли 18,47 ± 3,5, 8,28 ± 0,6 и 11,15 ± 0,5 пг / мл, которые значительно увеличились до 344,44 ± 20,8 (p> 0,001), 983,33 ± 72,7 ( p> 0,001) и 113 ± 12,4 пг / мл (p> 0,001), соответственно, у мышей, получавших LPS. Азитромицин, введенный мышам, зараженным LPS, показал дозозависимое ингибирование этих цитокинов. При дозе 100 мг / кг азитромицин показал отчетливое снижение уровня IL-6 (47,28 ± 8,4 пг / мл; p> 0,001), IL-1β (15 ± 1,2 пг / мл; p> 0,001) и TNF-α (34.63 ± 1,3 пг / мл; p> 0,001) по сравнению с группой LPS.

Рисунок 7. Влияние на цитокины плазмы IL-6 (A), TNF-α (B) и IL-1β (C) у мышей, обработанных LPS:

Мышам (n = 8) вводили носитель (физиологический раствор) и азитромицин ( 50 и 100 мг / кг, ip ), за 1 час до провокации LPS, а цитокины плазмы измеряли через 18 часов после инъекции LPS у 6 мышей. Группа LPS показала значительное увеличение этих цитокинов по сравнению с нормальным контролем. В то время как мыши, обработанные LPS, которым вводили азитромицин (50 и 100 мг / кг), демонстрировали значительное снижение IL-6, IL-1β и TNF-α.Значения представляют собой средние значения ± SEM. #p> 0,05, ## p> 0,01, ### p> 0,001 указанное значение по сравнению с нормальным контролем; *** p> 0,001 указывает на LPS плюс азитромицин по сравнению с группой LPS.

Аналогичным образом, мыши, зараженные CLP, показали статистически значимое повышение уровней цитокинов в плазме по сравнению с фиктивной группой (IL-6, TNF-α и IL-1β: 15892 ± 1250,6, 119,3 ± 17,4, 156,61 ± 43,9 пг / мл в группе CLP против 38,92 ± 9,0, 7,7 ± 0,2, 15,76 ± 2,5 пг / мл соответственно в фиктивной группе). Цефтриаксон значительно снижал уровень IL-6 у мышей CLP с 15892 ± 1250.От 6 до 925 ± 154,5 пг / мл (p> 0,001), TNF-α от 119,3 ± 17,4 до 41,03 ±

3,9 пг / мл (p> 0,001) и IL-1β от 156,61 ± 43,9 до 52,19 ± 6,2 пг / мл (р> 0,05). Комбинированная группа также продемонстрировала значительное снижение IL-6, TNF-α и IL-1β по сравнению с группой CLP, и значения в пг / мл для каждой составляли 565 ± 25,8 (p> 0,001), 23,10 ± 1,2 (p> 0,001) и 36,23 ± 3,4 (p> 0,01) соответственно (, рис. 8, ).

Рисунок 8. Влияние цефтриаксона (CTX) и цефтриаксона (CTX) + азитромицин (AZT) на плазменный IL-6 (A), TNF-α (B) и IL-1β (C) у мышей CLP:

через 3 ч заражения CLP, мышей обрабатывали носителем, цефтриаксоном (100 мг / кг, с.c .) и цефтриаксон (100 мг / кг, s.c .) + азитромицин (100 мг / кг, i.p .) и цитокин в плазме измеряли через 18 ч после CLP (n = 6). Наблюдалось значительное повышение уровней цитокинов у мышей CLP по сравнению с фиктивной группой. Цефтриаксон показал значительное снижение повышенных уровней цитокинов, которые еще больше снизились в группе комбинированной терапии. Значения представляют собой средние значения ± SEM. ## p> 0,01, ### p> 0,001 указанное значение по сравнению с фиктивной группой; * p> 0,05, ** p> 0,01 и *** p> 0.001 означает, что CLP плюс цефтриаксон или CLP плюс (цефтриаксон + азитромицин) по сравнению с группой CLP

Уровни IL-6, TNF-α и IL-1β в легких у мышей CLP составляли 466, 251,2 и 526,6 пг / мл соответственно по сравнению с отсутствием уровней в фиктивной группе (данные на графике не показаны). У мышей CLP, получавших цефтриаксон, эти уровни цитокинов не уменьшались, в то время как комбинация цефтриаксона и азитромицина вызвала значительное снижение (IL-6: 57,06 ± 4,07, TNF-α: 67,17 ± 13,08 и IL-1β: 316,53 ± 21,94 пг / мл) (рисунок 9) .

Рисунок 9. Влияние цефтриаксона (CTX) и цефтриаксона (CTX) + азитромицин (AZT) на IL-6 (A), TNF-α (B) и IL-1β (C) в легких у мышей CLP:

через 3 ч после заражения CLP, мышей обрабатывали носителем, цефтриаксоном (100 мг / кг, sc ) и цефтриаксоном (100 мг / кг, sc ) + азитромицином (100 мг / кг, внутрибрюшинно ) и уровень цитокинов в плазме измеряли через 18 ч после CLP (n = 6). Наблюдалось значительное увеличение уровней цитокинов у мышей CLP по сравнению с неопределяемыми уровнями в фиктивной группе (данные не показаны).Цефтриаксон не снижал повышенные уровни цитокинов у мышей CLP, в то время как комбинированная группа значительно подавляла его. Значения представляют собой средние значения ± SEM. ** p> 0,01 указывает на CLP плюс (цефтриаксон + азитромицин) по сравнению с группой CLP

Влияние на бактериальную нагрузку в крови, перитонеальной жидкости и гомогенате легких

Чтобы определить, был ли защитный эффект комбинированной группы в модели CLP обусловлен синергетическая антимикробная активность, бактериальные колониеобразующие единицы (КОЕ) оценивалась в крови, перитонеальной жидкости и гомогенате легких после CLP.Цефтриаксон показал значительное снижение количества бактерий в крови, легких и перитонеальной жидкости, тогда как азитромицин в комбинации с цефтриаксоном не обеспечил дальнейшего снижения по сравнению с группой CLP. Это предполагает, что азитромицин не имел антибактериального эффекта в этой модели полимикробного сепсиса (фиг. 10) .

Рисунок 10: Влияние цефтриаксона (CTX) и цефтриаксона (CTX) + азитромицин (AZT) на количество бактерий в крови (A), перитонеальной жидкости (B) и ткани легких (C) у мышей CLP:

мышей (n = 6) ) получали цефтриаксон (100 мг / кг, сек.c .) и цефтриаксон (100 мг / кг, sc .) + азитромицин (100 мг / кг, ip .) через 3 часа после CLP, а подсчет бактерий производился через 18 часов после заражения CLP у 5 мышей. . Группа CLP показала положительную бактериальную культуру, в то время как лечение цефтриаксоном значительно уменьшило количество КОЕ, которое не уменьшалось в дальнейшем в комбинации с азитромицином. Значения представляют собой средние значения ± SEM. ** p> 0,01, *** p> 0,001 означает, что CLP плюс цефтриаксон или CLP плюс (цефтриаксон + азитромицин) по сравнению с CLP.

ОБСУЖДЕНИЕ

Сообщается, что макролиды обладают иммуномодулирующим действием путем ингибирования продукции активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов и факторов транскрипции воспаления, таких как ядерный фактор каппа B (NF-κB) и белок-активатор 1 (AP-1). Также известно, что они ингибируют адгезию молекул на эндотелиальных клетках и инфильтрацию нейтрофилов из крови в ткани (11, 12). В предыдущем исследовании in vitro азитромицин вызывал дозозависимое снижение цитокинов и уровней нитратов / нитритов в LPS-стимулированных макрофагах J774 (13).В другом сообщении азитромицин продемонстрировал защитный эффект от системного повреждения, вызванного летальной дозой ЛПС у мышей, путем ингибирования TNF-α (9). Благоприятное влияние азитромицина на воспаление легких было установлено ранее при однократном пероральном или внутрибрюшинном введении (9, 14, 15, 16).

В настоящем исследовании мы продемонстрировали преимущество азитромицина в отношении выживаемости на мышиной модели сепсиса. Клинически сепсис сопровождается инфекцией, поэтому азитромицин оценивался на модели сепсиса CLP, которая больше коррелирует с сепсисом человека.Азитромицин, вводимый отдельно, не обеспечивал значительной защиты у мышей CLP. Это могло быть связано с его неспособностью остановить прогрессирование инфекции. Для повышения выживаемости в модели сепсиса CLP важно управлять как инфекцией, так и воспалением. С инфекцией очень хорошо справиться путем лечения подходящими антибактериальными средствами. Поэтому в текущем исследовании мы объединили азитромицин с цефтриаксоном, β-лактамным антибиотиком широкого спектра действия для борьбы с инфекцией. Неэффективная доза цефтриаксона была определена ранее на мышах CLP и в дальнейшем использовалась в комбинации с иммуномодулирующей дозой азитромицина.Цефтриаксон плюс азитромицин оказывали благоприятный защитный эффект у мышей, зараженных CLP, по сравнению с изолированной группой. Этот эффект комбинации не был связан с синергической антибактериальной активностью обоих, поскольку азитромицин не усиливал антибактериальный эффект цефтриаксона, наблюдаемый по бактериальной нагрузке в крови, легких и перитонеальной жидкости.

Мыши, зараженные LPS и CLP, значительно снизили количество лейкоцитов по сравнению с нормальными мышами, возможно, из-за иммуносупрессии, наблюдаемой во время более поздней фазы сепсиса.Подобное снижение лейкоцитов отмечалось и в предыдущих публикациях (17, 18). В обеих моделях азитромицин не увеличивал и не подавлял количество лейкоцитов, что позволяет предположить, что он не обладает иммуносупрессивными свойствами. Сообщается, что сепсис вызывает гиподинамическое состояние за счет снижения температуры тела и уровня глюкозы в крови (19). Поэтому эти параметры измеряли во всех группах. Как и ожидалось, у мышей, подвергнутых лечению LPS или заражению CLP, значительно снизились уровень глюкозы в крови и температура тела, в то время как обработка азитромицином значительно изменила их.

При сепсисе активные формы кислорода и продукция МПО превосходят антиоксидантную защиту и приводят к состоянию окислительного стресса, который вызывает воспаление и вызывает прямые митохондриальные повреждения, что приводит к дисфункции органов, вызванной сепсисом (20). Увеличение количества свободных радикалов, вызывающих перекисное окисление мембранных липидов, было связано со снижением содержания GSH (21). GSH, эндогенный антиоксидант, не только обеспечивает защиту от активных форм кислорода, но также подавляет выработку нескольких воспалительных цитокинов и хемокинов (22).В отличие от нормальной контрольной группы, у мышей, получавших LPS, наблюдалось снижение GSH, в то время как азитромицин значительно повышал его уровни. В нашем исследовании мы продемонстрировали повышение МПО в плазме у мышей, получавших ЛПС, которое было значительно снижено азитромицином. У мышей CLP, как и ожидалось, наблюдалось снижение уровня GSH в плазме и повышение уровней MPO по сравнению с фиктивной группой. Азитромицин в сочетании с цефтриаксоном вызывал значительное повышение уровня GSH в плазме и подавление уровней МПО.

Предыдущие исследования показали, что TNF-α, IL-1β и IL-6 являются ключевыми участниками патогенеза сепсиса (23, 24, 25).Они в первую очередь ответственны за апоптоз, некроз тканей и, следовательно, полиорганную недостаточность. Сообщается, что TNF-α и IL-1β инициируют воспалительную реакцию при раннем сепсисе и стимулируют выработку IL-6, который доминирует в более поздней фазе сепсиса (26). IL-6 был тщательно изучен у пациентов с сепсисом, и его концентрация более тесно коррелирует с тяжестью и клиническим исходом (26). Настоящее исследование продемонстрировало повышенные уровни этих цитокинов у мышей, зараженных LPS и CLP, в то время как азитромицин значительно снижал его уровни.Поражение легких, связанное с сепсисом, считается основной причиной смерти (27). Азитромицин в сочетании с цефтриаксоном вызывал статистически значимое снижение уровней воспалительных цитокинов в легочной ткани. Лечение азитромицином также привело к значительному подавлению активности МПО в легких, что позволяет предположить, что азитромицин ингибирует инфильтрацию нейтрофилов в паренхиму легких и альвеолярные пространства. Результаты нашего исследования согласуются с более ранним отчетом, в котором азитромицин продемонстрировал положительный эффект в комбинации с цефтриаксоном на мышиной модели летальной пневмококковой пневмонии из-за его иммуномодулирующей активности (28).В настоящем исследовании мы продемонстрировали иммуномодулирующую активность азитромицина на модели сепсиса как LPS, так и CLP. Азитромицин значительно снижает воспалительные цитокины, уровни MPO и повышают уровни GSH, которые в противном случае изменяются до патологического уровня при сепсисе, приводящем к органной недостаточности. Мы также продемонстрировали защитную роль азитромицина при повреждении легких, связанном с сепсисом.

Результаты этого исследования показывают, что комбинированная терапия цефтриаксоном и азитромицином может улучшить выживаемость тяжелобольных пациентов с бактериальной инфекцией.

МЕТОДЫ

Все экспериментальные протоколы были одобрены институциональным комитетом по этике животных (IAEC) исследовательского центра Wockhardt, Индия. Для всего исследования использовали самок мышей-альбиносов Swiss весом 25-30 г. Мышей содержали в клетках со стандартным кормом для грызунов и питьевой водой ad libitum . Световой цикл контролировался автоматически (включение в 7:00 утра и выключение в 19:00), а температура в помещении регулировалась на уровне 18-22 ° C при влажности 40-70%.

Модель сепсиса, индуцированного ЛПС

Целью оценки азитромицина в этой модели было определение его иммуномодулирующей дозы в нашей экспериментальной установке. ЛПС, полученный из Escherichia coli серотипа 0127: B8 (Sigma-Aldrich), растворяли в физиологическом растворе и вводили внутрибрюшинно ( i.p ) в фиксированном объеме 0,25 мл для индукции сепсиса у мышей. Использовали две разные дозы ЛПС; летальная доза 1500 мкг / мышь для исследования выживаемости, где мониторинг проводилась до 24 часов, и сублетальная доза 1000 мкг / мышь для оценки температуры тела, уровня глюкозы в крови, общего количества лейкоцитов (WBC), цитокинов, уровни миелопероксидазы (MPO) и глутатиона (GSH).

Группы лечения для модели сепсиса, индуцированного ЛПС

Для эксперимента по выживанию за 1 час до летальной дозы ЛПС мышам вводили носитель (физиологический раствор) и азитромицин (Азитрал; Alembic Pharmaceutical) в дозах 25, 50 и 100 мг / кг. , внутрибрюшинно. Из этого исследования выживаемости были дополнительно выбраны две эффективные дозы азитромицина для оценки различных биохимических и физиологических параметров у мышей, подвергшихся сублетальной дозе ЛПС.

Модель сепсиса, индуцированного CLP

Мышей анестезировали смесью кетамин / ксилазин (100/10 мг / кг, i.p .), а живот продезинфицировали йодом. Был сделан небольшой разрез в средней части живота, чтобы обнажить слепую кишку. Вздутая часть слепой кишки чуть дистальнее илеоцекального клапана была изолирована и перевязана шелковой нитью 3-0 таким образом, чтобы не нарушать непрерывность кишечника. Перевязанный участок слепой кишки дважды пунктировали иглой 18 калибра. Чтобы обеспечить проходимость проколотого участка, слепую кишку осторожно сдавливали до тех пор, пока через нее не вытеснилось небольшое количество фекалий. Слепую кишку поместили обратно в брюшную полость, и разрез закрыли швами.Затем мышей реанимировали с помощью 1 мл физиологического раствора, вводимого подкожно, и возвращали в свои клетки со свободным доступом к корму и воде. Контрольную группу с ложной операцией лечили аналогичным образом, но без перевязки и пункции. Выживаемость оценивали дважды в день в течение 5 дней. В отдельном исследовании такие параметры, как температура тела, уровень глюкозы в крови, общее количество лейкоцитов, GSH в плазме, цитокины и уровни MPO в плазме и легочной ткани, а также количество бактерий в крови, перитонеальной жидкости и гомогенате легких измерялись через 18 часов после заражения CLP.

Группа лечения для модели сепсиса, индуцированного CLP

Из первоначальных исследований выживаемости, проведенных на мышах CLP (данные не показаны), субэффективная доза цефтриаксона (100 мг / кг, sc ), обеспечивающая защиту у 37,5% мышей был определен. Исследование выживаемости включало фиктивную группу мышей CLP, получавших носитель (физиологический раствор), цефтриаксон (100 мг / кг, s.c ), азитромицин (100 мг / кг, i.p ) и оба препарата в комбинации. Для оценки биохимических и других параметров были включены группы фиктивного контроля, мыши CLP, получавшие носитель (физиологический раствор), цефтриаксон (100 мг / кг, сек.c ) и цефтриаксон (100 мг / кг, подкожно ) плюс азитромицин (100 мг / кг, i.p ), все вводили через 3 часа после CLP.

Протокол эксперимента

Для оценки биохимических и других параметров в каждую группу было включено по 16 мышей. У мышей был сепсис с помощью лечения либо LPS, либо CLP, и через 18 часов была измерена температура тела. У половины мышей брали кровь через хвостовую вену для определения уровня глюкозы, а затем собирали кровь через ретроорбитальный синус в пробирках с ЭДТА для определения общего количества лейкоцитов.У оставшихся мышей брали кровь через ретроорбитальный синус в гепаринизированные пробирки для получения плазмы для оценки цитокинов, MPO и GSH. У всех мышей собирали легкие, промывали физиологическим раствором и взвешивали. Легкие шести мышей гомогенизировали охлажденным физиологическим раствором для получения 20% гомогената, из которого 100 мкл использовали для подсчета бактерий, а оставшуюся часть центрифугировали при 15000 об / мин в течение 10 минут при 4 ° C для измерения цитокинов. Легкие оставшихся мышей гомогенизировали с 50 мМ калий-фосфатным буфером (pH 6.0), содержащий 0,5% бромида гексадецилтриметиламмония, обрабатывали ультразвуком и центрифугировали для получения супернатанта для оценки MPO.

Измерения

Температура тела и уровень глюкозы в крови

Ректальную температуру измеряли через 18 часов после провокации LPS и CLP с помощью цифрового термометра (CareTouch ^® ). Уровень глюкозы в крови определяли с помощью калиброванного глюкометра Bayer Contour ^® TS.

Оценка общего количества лейкоцитов

Образцы крови, собранные в EDTA, анализировали на автоматическом счетчике клеток крови (гематологический анализатор Sysmex) для определения общего количества лейкоцитов.

Оценка уровней цитокинов в плазме

Фактор некроза опухоли-α ( TNF-α), интерлейкин 6 (IL-6) и IL-1β были оценены с использованием коммерчески доступных иммуноферментных анализов (ELISA), в соответствии с инструкция производителя (R&D Systems Inc, США).

Измерение активности МПО в плазме и легких

Активность МПО определяли методом О-дианизидина с модификацией для 96-луночного планшета. Смесь для анализа состояла из 30 мкл 0.1 М фосфатный буфер (pH 6), 30 мкл 0,01 М перекиси водорода (Merck), 20 мкл надосадочной жидкости плазмы и легких, 170 мкл деионизированной воды и 50 мкл свежеприготовленного 0,02 М раствора O-дианизидина (Sigma-Aldrich). Последний добавляли раствор о-дианизидина и регистрировали оптическую плотность в минуту при 460 нм в течение 10 минут с использованием спектрофотометра (SpectraMax ^® Plus 384 Microplate Reader). Активность МПО выражали в мкМ / мин / мл плазмы и в Ед / г ткани.

Определение содержания глутатиона (GSH)

GSH определяли с использованием реактива Эллмана [5, 5’-дитиобис (2-нитробензойная кислота) или DTNB].GSH (самый распространенный небелковый тиол) восстанавливает DTNB с образованием стабильного продукта желтого цвета (5-меркапто-2-нитробензойная кислота), который можно измерить колориметрически. Реакционная смесь состояла из 50 мкл прозрачной плазмы, 250 мкл 0,1 М фосфатного буфера (pH 6) и 25 мкл реагента DTNB (4 мг / мл, растворенных в 1% цитрате натрия). Затем эту смесь инкубировали в течение 10 минут при 37 ºC, и оптическую плотность считывали при 412 нм с помощью спектрофотометра. Концентрацию GSH определяли с использованием стандартной кривой, построенной с различными концентрациями восстановленного L-глутатиона (Sigma-Aldrich).

Оценка бактериального клиренса

Бактериальную нагрузку определяли в крови, гомогенате легких и перитонеальном лаваже. Вкратце, мышей анестезировали кетамином / ксилазином после 18 часов CLP. Образцы крови собирали в гепаринизированные пробирки через ретроорбитальный синус, перемешивали и помещали на ледяную баню. Затем мышам внутрибрюшинно вводили 2 мл стерильного физиологического раствора и мягко массировали живот. Позже кожу живота промыли 70% спиртом и разрезали, чтобы обнажить брюшную полость для сбора жидкости из перитонеального лаважа.Жидкости для перитонеального лаважа, кровь и гомогенат легких (100 мкл) помещали на лед и последовательно разбавляли стерильным физиологическим раствором. 10 мкл каждого разбавленного образца помещали на чашки с триптиказо-соевым агаром (BD Biosciences, Сан-Диего, Калифорния) и инкубировали при 37 ° C в течение 24 часов. Затем подсчитывали количество бактериальных колоний и выражали в виде колониеобразующих единиц (КОЕ) на миллилитр крови и перитонеального лаважа и КОЕ на миллиграмм легочной ткани.

Статистика

Данные о выживаемости были проанализированы с использованием логарифмического рангового теста и точного критерия Фишера.Данные были представлены как среднее значение ± S.E.M. Различия между группами оценивали с помощью теста одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA), за которым следовал апостериорный критерий множественного сравнения Даннета.