Аденоиды мкб: Ошибка 404. Файл не найден

Содержание

Аденоиды код по мкб 10 у детей

Хронические болезни миндалин и аденоидов (J35)

Исключены: тонзиллит:

БДУ (J03.9)
острый (J03.-)

Рубец миндалины (и аденоида)

Болезнь (хроническая) миндалин и аденоидов БДУ

Поиск в MKБ-10

Алфавитные указатели МКБ-10

Внешние причины травм — термины в этом разделе представляют собой не медицинские диагнозы, а описание обстоятельств, при которых произошло событие (Класс XX. Внешние причины заболеваемости и смертности. Коды рубрик V01-Y98).

Лекарственные средства и химические вещества — таблица лекарственных средств и химических веществ, вызвавших отравление или другие неблагоприятные реакции.

В России Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) принята как единый нормативный документ для учета заболеваемости, причин обращений населения в медицинские учреждения всех ведомств, причин смерти.

МКБ-10 внедрена в практику здравоохранения на всей территории РФ в 1999 году приказом Минздрава России от 27.05.97 г. №170

Выход в свет нового пересмотра (МКБ-11) планируется ВОЗ в 2022 году.

Сокращения и условные обозначения в Международой классификации болезней 10-го пересмотра

БДУ — без дополнительных уточнений.

НКДР — не классифицированный(ая)(ое) в других рубриках.

† — код основной болезни. Главный код в системе двойного кодирования, содержит информацию основной генерализованной болезни.

* — факультативный код. Дополнительный код в системе двойного кодирования, содержит информацию о проявлении основной генерализованной болезни в отдельном органе или области тела.

Аденоидит

Общие сведения

Аденоидиты занимают лидирующие позиции в структуре ЛОР-заболеваний в педиатрической практике. Аденоиды формируются в результате разрастания лимфоидной ткани носоглоточной миндалины. Аденоиды есть у каждого человека, и они выполняют защитную функцию, если не разрастаются и не воспаляются. Сегодня термин «аденоиды» подразумевает именно воспалённые аденоиды, от которых для организма и иммунитета больше вреда, нежели пользы.

Для чего нужны аденоиды?

Аденоиды являются иммунным органом, основной функцией которого является защита от инфекций. Лимфоидная ткань вырабатывает специальные иммунные клетки – лимфоциты, которые уничтожают болезнетворные микроорганизмы. В период борьбы с инфекцией аденоиды увеличиваются в размерах. При хронически протекающем аденоидите, носоглоточные миндалины постоянно воспалены и являются очагом хронической инфекции. Код по мкб-10 — J35.2.

Патогенез

Аденоидит это лимфоцитарно-лимфобластная гиперплазия, которая является следствием чрезмерной функциональной активности глоточной миндалины при частых инфекционных заболеваниях, аллергии. Заболевание формируется при несовершенстве иммунных процессов у детей.

Классификация

Выделяют несколько классификаций воспалений носоглоточных миндалин в зависимости от выраженности симптомов, продолжительности течения, клинико-морфологических характеристик. Такое подразделение заболевания на различные формы обусловлено разными схемами лечения.

По длительности течения выделяют:

Острый. Эпизоды воспаления аденоидов длятся до двух недель и повторяются не больше 3-х раз за год. Длительность воспалительного процесса 5-10 дней. Заболевание развивается остро на фоне детских инфекций или ОРВИ.
Подострый. Чаще всего является следствием нелечёного острого процесса. Регистрируется в основном у детей с гипертрофированной глоточной миндалиной. В среднем процесс длится 20-25 дней, а остаточные явления в виде субфебрильной температуры могут регистрироваться до месяца.
Хронический. Заболевание длится больше месяца и рецидивирует больше 4-х раз в году. Возбудителями воспалительного процесса являются вирусные единицы и бактерии. Регистрируются как первично диагностированные хронические эпифарингиты, так и аденоидиты, развившиеся на фоне неадекватной терапии подострой стадии.

Основные формы хронического аденоидита в зависимости от морфологических изменений в паренхиме миндалины:

Отечно-катаральная. При обострении заболевания миндалина сильно отекает, наблюдается активация воспалительной реакции в миндалине. Клиническая картина сопровождается катаральными проявлениями и симптомами.
Серозно-эксудативная. Для данного варианта характерно большое скопление патогенной микрофлоры и гнойных масс глубоко в паренхиме. Всё это ведёт к отёчности и увеличению миндалины в размерах.
Слизисто-гнойная. Наблюдается беспрерывное выделение слизи и гнойного экссудата в огромном количестве. Параллельно регистрируется увеличение аденоидной ткани в объёме.

Выделяют 3 степени тяжести заболевания в зависимости от имеющийся клинической симптоматики и общего состояния пациента:

Компенсированная. Считается нормальным физиологическим ответом организма на проникновение инфекционных агентов. Ухудшение состояния пациента может вовсе отсутствовать либо быть мало выраженным. Периодически регистрируются нарушения носового дыхания и храп.

Субкомпенсированная. Симптоматика заболевания постепенно нарастает, регистрируется общая системная интоксикация, которая соответствует острому эпифарингиту. При неадекватной терапии либо при её отсутствии заболевание переходит в стадию декомпенсации.
Декомпенсированная. Глоточная миндалина не способна выполнять свои функции и превращается в очаг хронической инфекции. Симптоматика заболевания выглядит ярко, местный иммунитет полностью отсутствует.

Причины

Под влиянием каких факторов формируются аденоид?

Наследственность. Если родители страдали данным недугом в детстве, то вероятность ребёнка столкнуться с этой проблемой очень велика.
Наличие воспалительных процессов в горле, глотке и носовой полости. Такие заболевания, как
ангина, скарлатина, корь, коклюш и другие респираторные вирусные инфекции провоцируют разрастание лимфоидной ткани.
Неправильное питание. Особенно негативно сказывается именно переедание.
Врождённый или приобретённый иммунодефицит, склонность к аллергическим ответам.
Длительное пребывание ребёнка на воздухе с не оптимальными свойствами (пыльный, сухой, с примесями, с избытком бытовой химии и т.д.).

Симптомы аденоидита

Симптомы аденоидита развиваются постепенно. Задача родителей – своевременно обнаружить у ребёнка проблемы с дыхательной системой и обратиться к специалисту для получения полноценной консультации и назначения адекватного лечения.

Острый аденоидит у детей, симптомы

Самыми первыми проявлениями заболевания являются ощущения царапания и щекотания в глубоких носовых отделах. Довольно часто наблюдается шумное дыхание во время сна. В более запущенных случаях отмечается выраженный ночной храп, а сон становится поверхностным и беспокойным. При отсутствии своевременного лечения нарушения носового дыхания регистрируются уже в дневное время, а из носа отходят слизистые выделения. Появляется малопродуктивный либо

сухой приступообразный кашель, который обостряется в ночное время суток и под утро.

В дальнейшем симптомы нарастают, проявляется интоксикационным синдромом – температура тела повышается до 37,5-39 градусов по Цельсию, появляется общая слабость, повышенная сонливость, диффузная головная боль. Пациенты предъявляют жалобы на отсутствие аппетита. Возникавшие ранее парестезии постепенно переходят в давящие боли тупого характера без чёткой локализации, которые усиливаются при акте глотания. Выделение слизи из носа усиливается, появляется гнойная примесь.

Дренажная функция слуховых труб нарушается, появляются боли в ушах, регистрируется кондуктивная тугоухость

. Пациент перестаёт дышать через нос, и вынужден постоянно находиться с приоткрытым ртом. Из-за обтурации хоан меняется голос – он становится гнусавым.

В самых запущенных случаях в результате хронической гипоксии начинают формироваться неврологическая симптоматика – ребёнок становится апатичным, вялым, у него ухудшается память и внимание, он начинает отставать от своих сверстников по развитию. Лицевой череп меняет свою форму по типу «аденоидного лица»: твёрдое нёбо становится высоким и узким, излишне выработанная слюна стекает из уголка рта. Верхние резцы выпячиваются вперёд, искажается прикус и сглаживаются носогубные складки.

Анализы и диагностика

Диагноз выставляется по результатам данных анамнеза, жалоб пациента, результатам инструментальных и физикальных методов обследования. Вспомогательную роль играют лабораторные анализы, которые позволяют уточнить этиологию заболевания и подобрать адекватную схему лечения.

Программа диагностики аденоидита включает:

Физикальное обследование. При осмотре пациента обращает на себя внимание характер носового дыхания, речь и голос. Выявляется закрытая гнусавость, полное отсутствие дыхания через нос. Лимфатические узлы при пальпации могут быть увеличены, но безболезненны (затылочные, поднижнечелюстные, передние и задние шейные группы).

Мезофарингоскопия. При осмотре зева обращает на себя внимание большое количество отделяемого светло-жёлтого или жёлто-зелёного цвета, которое стекает по гиперемированной, отёчной задней стенке глотки. При внимательном осмотре наблюдается покраснение нёбных дужек, увеличение латерально расположенных глоточных валиков и лимфоидных фолликулов.

Задняя риноскопия. При данном методе обследования удаётся выявить гиперемированную, увеличенную, отёчную миндалину, которая полностью покрыта фибриновым налётом. Видимые глазу лакуны заполнены слизистыми экссудативными или гнойными массами.

Лабораторное осбледование. При бактериальном аденоидите в ОАК наблюдается

лейкоцитоз, смещение лейкоформулы в сторону юных и палочкоядерных нейтрофилов. При вирусной этиологии заболевания лейкоформула в ОАК смещается вправо, регистрируется повышение СОЭ и количества лимфоцитов.

Лучевая диагностика. Включает рентгенографию носоглотки в двух проекциях: прямая и боковая. На рентгенограмме можно увидеть гипертрофированную лимфоидную ткань глоточной миндалины, которая закрывает отверстия хоан. В запущенных случаях регистрируется деформация твёрдого нёба и костей верхней челюсти. Компьютерная томография лицевого скелета с контрастированием позволяет провести дифференциальную диагностику с опухолями и новообразованиями.

Лечение аденоидита

Терапия аденоидита заключается в ликвидации очага инфекции. Своевременное лечение позволяет предотвратить переход заболевания в хроническую форму и не распространиться на прилегающие анатомические структуры. Именно с этой целью назначаются системные и топические медикаменты, проводятся физиотерапевтические процедуры. В тяжёлых случаях при развитии осложнений и разрастании аденоидных вегетаций показано хирургическое вмешательство.

Лечение острого аденоидита у детей базируется на:

противовирусной терапии;
иммуномодулирующей терапии;
приёме витаминных комплексов;
применении гипосенсибилизирующих средств;
назначении антибактериальных медикаментов.

Лечение хронического аденоидита у детей включает ирригационную терапию, которая основана на применении препаратов стерильного изотонического раствора, морской воды и соляных изотонических растворов. Терапия оказывает мукорегулирующее, противовоспалительное и лёгкое антибактериальное действие. Соляные растворы обеспечивают элиминацию антигенных структур с поверхности миндалины.

Доктор Комаровский придерживается своей тактики лечения, о которой можно узнать в соответствующем разделе.

Аденоидит 2 степени требует дополнительного применения топических кортикостероидов, сосудосуживающих капель, ингаляций антисептиками, дезинфектантов в виде спрея. Гнойный аденоидит требует назначения антибиотика, а в запущенных случаях – хирургического вмешательства.

Острый аденоидит: симптомы и лечение, стадии гипертрофии аденоидов у детей

Аденоидит – это патологический процесс, который сопровождается воспалением глоточных миндалин. Основная задача миндалин состоит в том, чтобы оказывать должную защиту от инфекций. Врачи их называют аденоидами. Чаще всего недуг диагностируют у маленьких пациентов в возрасте 3-7 лет. Аденоидит может протекать в двух формах – острой и хронической.

Описание аденоидита и код по МКБ-10

Острый аденоидит – это заболевание, которое преимущественно развивается у маленьких детей, хотя может быть диагностировано и у взрослых. Возникает острое воспаление под влиянием патогенных вирусов или бактерий. Повлиять на развитие недуга могут ОРЗ и стрептококковая инфекция.

Также аденоидит острой формы может поразить организм ребенка, у которого ослабленный иммунитет, после переохлаждения, при вдыхании вредных веществ, которые находятся в атмосфере. Развитие острой формы аденоидита происходит аналогично развитию ангины.

Согласно МКБ 10 аденоидит имеет следующее обозначение:

J35.2 – гипертрофия аденоидов.
J35.3 – увеличение миндалин с гипертрофией аденоидов.
J35.8 – другие хронические патологии миндалин и аденоидов.

Симптомы острой гипертрофии аденоидов

Клиническая картина патологического процесса подразделяется на те симптомы, которые можно увидеть зрительно, и те, которые способен выявить только врач при использовании инструмента.

К визуальным симптоматикам аденоидита можно отнести:

Сложности во время дыхания носом;
Нарушение слуха;
Выделение слизи из носа, которая содержит гной и густую консистенцию;
Выделения из носоглотки стекают по задней стенки глотки, в результате чего у ребенка наблюдается продуктивный кашель;
Подъем температуры до 37,5 градусов;
Заложенность носа;
Гнусавость голова;
Отит;
Головные боли;
Из-за невозможности дышать носом у малыша постоянно приоткрытый рот;
Гиперемия кожных покровов под носом;
Постоянные инфекции и простудные заболевания, имеющие бактериальную и вирусную этиологию. Это связано с тем, что воздушный поток проникает в легкие через рот, следовательно, он не очищенный сухой и пораженный бактериями и вирусами;
Храп по ночам;
Дурной запах изо рта;
Беспокойный ночной сон;
Во врем сна малыш открывает рот.

На видео- острый аденоидит:

Лечение

Аденоиды у ребенка: симптомы и лечение. Можно лечить двумя способами – консервативными и оперативным. Первый вариант назначают в том случае, когда заболевание протекает нормально и отсутствует выраженная симптоматика. А вот хирургический метод терапии целесообразно применять, когда существует риск развития осложнений, а еще, если недуг не поддается консервативной терапии – это аденоиды 2 3 степени у детей.

Аденотомия

Эта манипуляция подразумевает под собой хирургическое удаление аденоидов.

Применять аденотомию у детей нежелательно по следующим причинам:

Ткань аденоидов имеет свойство разрастаться

Глоточные миндалины создают определенный барьер, благодаря которому можно предотвратить проникновение патогенных микроорганизмов. Если их удалить, то эта функции будут утраченной для организма.

Антибактериальные препараты

Для лечения заболевания могут применять антибиотики. К числу самых эффективных можно отнести:

Клацид (можно ли применять Клацид при вазомоторном рините, поможет понять данная статья)

Амоксициллин (а вот какова доза Амоксициллина при ангине необходима, рассказывается в данной статье)

Оспен,

Аугментин,

Макролиты.

Применять эти антибиотики целесообразно при остром течение аденоидита, который сопровождается гнойными выделениями. Родители не должны пугаться такой терапии, ведь сегодня врачи задействуют щадящие антибиотики, которые не угрожают здоровью вашего чада.

Капли и растворы для промывания

Схема терапии обязательно будет включать сосудосуживающие капли. К числу самых эффективных можно отнести:

Назонекс (какова цена спрея от аллергии в нос Назонекс, указано в данной статье)

Колларгол,

Протаргол,

Полидекс (а вот как использовать капли в нос Полидекса для детей, рассказывается в данной статье)

Благодаря этим препарат удается облегчить дыхание малыша, но только использовать один и тот же медикамент нельзя в течение 7 дней. Кроме этого, капать капли стоит после того, как была выполнена процедура по промыванию носоглотки.

В этом случае можно использовать раствор, для приготовлении которого взять 1 л воды, 20 г соли. Втягивать раствор при помощи шприца без иголки. Проделывать все действия 3 раза в сутки.

Облегчить носовое дыхание поможет влажный компресс на шею. Необходимо смочить махровое полотенце в холодной воде, отжать его. Свернуть в 4 раза и обмотать около шеи пациента. Когда полотенце станет теплым, то снять его. Выполнить подобные действия 4-5 раз. А вот количество процедур составит 2.

Как стоит использовать и применять Тонзилотрен при аденоидах у детей, поможет понять содержание данной статьи.

Что делать, когда у ребенка аденоиды и не дышит нос, и какие лекарственные средства стоит применять, поможет понять данная статья.

Какие бывают симптомы и какое может быть лечение аденоидита у детей, рассказывается в данной статье: https://prolor.ru/n/bolezni-n/adenoidit/u-detej-simptomy.html

Как происходит лечение аденоидов у детей без операции, и насколько это безопасно, поможет понять данная информация.

Нетрадиционные средства

Лечение аденоидов у ребенка народными средствами возможно только в сочетании с консервативными методами. Это облегчит состояние ребенка и приблизит процесс выздоровления.

Эффективными считаются такие рецепты:

Взять листики алоэ, отжать из них сок. Соединить его в равном количестве с водой. Использовать раствор для полоскания горла2 раза в сутки. Также его можно капать в нос по 3 капли в каждый проход. А вот как происходит лечение насморка соком алоэ, очень подробно рассказывается в данной статье.

Из почек сосны, взятых в количестве 20 г, можно выполнять ингаляции. Залить сырье 200 мл горячей воды, кипятить 10 минут и применять для вдыхания паров. Длительность манипуляции составит 10 минут.

Для проведения ингаляций можно задействовать 1 кг морской соли. Ее разогреть на сковороде, поместить пару капель масляного раствора шалфея и липы. Наклонить голову над сковородой и укрыться полотенцем. Вдыхать пары в течение 15 минут.

Взять листья каланхоэ, выдавить сок и капать его в каждый носовой ход по 3 капли 3 раза в сутки.

Соединить зверобой и сливочное масло в количестве 1:4. Добавить 5 капель сока травы чистотела. Применять для закапывания по 2 капли в каждую ноздрю. Длительность лечения составит 10 дней.

Взять по 200 г свиного сала, меда, какао и сливочного масла. Все уложить в емкость. Установить на огонь. Готовое средство уложить в стеклянную емкость, а затем добавлять по 10 г в стакан теплого молока и употреблять на ночь.

Для создания компресса необходимо взять мягкое тесто, посыпать его стеблями растения крестовник. Полученную массу уложить на шею. Длительность манипуляции 30 минут.

Точка зрения доктора Комаровского

Известный педиатр Комаровский полагает, что терапия острого аденоидита может проходить в условиях домашнего уюта. Но только при этом предстоит выполнять все предписания врача. Для лечения могут использовать различные медикаменты, а еще средства народной медицин. По указанию отоларинголога назначается индивидуальная схема терапии. Ее определяет врач с учетом симптомов, самочувствия и прочих особенностей организма.

Доктор Комаровский рекомендует родителям давать свое согласие на проведение операции по удалению аденоидов. Но выполнять его нужно при синдроме апноэ. Тогда дыхание затормаживается на 5-10 секунд. При такой задержке состояние ребенка резко ухудшается. Операционное вмешательство стоит проводить при экссудативном отите. Он может стать причиной скопления большого количества слизи в среднем ухе. Это приводит к нарушению слуха. Педиатр Комаровский советует выполнять лечение аденоидов при формировании челюстных деформаций и при злокачественной опухоли.

На видео- острый аденоидит у детей лечение по Комаровскому:

Аденоидит острой формы – это заболевание, которое носит инфекционную или бактериальную природу. У детей оно проявляется в виде неприятных симптомов, среди которых головная боль, трудности носового дыхания, апноэ. С лечением затягивать не стоит, иначе существует риск образования осложнений и перехода патологии в хроническую форму.

Аденоиды мкб 10 у детей

Дети, как правило, больше всего подвержены разным заболеваниям, поэтому родителям стоит серьезно отнестись к лечению ребенка, если он сильно болен. К примеру, очень часто дети заболевают аденодоитом, который понижает защитный барьер и создает благоприятную среду для развития вредных микробов и инфекций. Вирусы проникают в нос и глотку, что ведет к гипертрофии миндалин. Одновременно с этим малыш чувствует раздражение по всей носоглотке и проблемы с дыханием через нос. Напомним, что существует несколько стадий воспалительного процесса: I — аденоидная ткань разрастается на 30%; II — аденоидная ткань разрастается на 60%; III — аденоидная ткань перекрывает полностью просвет. Врачи классифицируют данное заболевание, как «аденоиды код по мкб 10». Чтобы детально разобраться в теме, стоит подробнее изучить болезнь.

Описание и код по мкб 10

Когда речь заходит о таком заболевании, как аденоидная гипертрофия, то значит, у ребенка проблемы с носовым дыханием. Дело в том, что внутри носоглотки происходит увеличение лимфоидной ткани, которая затрудняет дыхание малыша через нос. Сейчас аденоидит является довольно-таки частым заболеванием, поэтому педиатры стараются во время проинформировать родителей о нюансах болезни. Аденоиды код мкб 10 диагностируются специалистам в сфере отоларингологии у малышей возрастом от 1,5 до 14 лет.

Когда воспаляются аденоиды, то автоматически утрачивается защитная функция организма, проникает патогенная микрофлора. В этот момент ребенок чувствует дискомфорт и проблемы с дыханием, так как носовые ходы забиты. Данный процесс приводит к воспалительным процессам, нарушениям системы дыхания, изменениям состояния ребенка. Только лишь своевременная профилактика и лечение могут предотвратить дальнейшее распространение болезни.

Стоит отметить, что по аденоиды мкб 10 у детей включают следующие нарушения:

Гипертрофия аденоидной вегетации -J35.2.
Гипертрофия аденоидов и увеличение миндалин — J35.3.
Миндалины с гипертрофией аденоидов — j35.8.

Эта классификация помогает врачу при назначении лечения. Ведь каждый пункт имеет свои детали, которые в той или иной степени влияют на дальнейшее выздоровление.

Причины

Воздействие вредных факторов из окружающей среды могут стать причиной гипертрофии миндалин у детей дошкольного возраста. Также одной из часто случаемых причин могут стать инфекции во время беременности. По мнению высококвалифицированных врачей, причины заболевания могут быть самые разные: ОРВИ, простуда, несбалансированное питание или даже переохлаждение. С воздухом в организм поступает множество вредных микробов и вирусов, которые увеличивают лимфатические ткани, перекрывающие нормальное поступление кислорода. К каждому ребенку необходим индивидуальный подход.

Чтобы понять причины, стоит рассмотреть следующие факторы:

Снижение уровня иммунитета.
Риниты, кашель, ОРВИ и т.д.
Генетические заболевания.
Сложная экологическая ситуация на месте проживания.
Запущенные патологии зубной системы.
Проблемы с процессом беременности.
Аллергия.
простудные заболевания.

Данные факторы могут сильно повлиять на здоровье ребенка, поэтому стоит обезопасить чадо от внешних и внутренних угроз.

Симптомы

Степень стадии гипертрофии аденоидов указывает на определенные симптомы заболевания. Стоит отметить, что начальная стадия протекает в организме практически незаметно. В этот период у ребенка не наблюдается изменений.

Если говорить о 2 и 3 стадиях по мкб 10 аденоиды, то в данном случае проводится исследование организма и комплексное лечение. Как правило, дети долгое время болеют простудой, которая не поддается стандартному лечению. Это повод сразу обратится к местному врачу за помощью, иначе в будущем можно осложнить ситуацию.

Самостоятельно определить патологию очень сложно, так как доктора используют специальные инструменты, чтобы выявить степень заболевания. Однако у болезни имеется свой симптоматика, которую должен знать каждый родитель:

Продолжительный насморк.
Частичная потеря слуха.
Изменение в голосе, хрипота.
Вялое поведение, упадок сил.
Головокружение, сильные боли голове.
Плохой сон, храп.
Циркуляция воздуха только через рот.
Обилие слизи и гноя в носоглотке.

Локальный характер заболевания касается только начальной стадии, затем идут ухудшения в нескольких плоскостях. Симптомы запущенной и хронической формы: изменение скелета лица, осложнения с зубами, носовое искривление, ухудшение работы внутренних органов, слабая память, умственная отсталость, физический упадок.

Несмотря на то, что воспалительный процесс проходит в носоглотке, он может спровоцировать другие хронические заболевания, включая синуситы и гаймориты.

Диагностика

Гипертрофия аденоидов по мкб 10 у малышей определяется специалистами, которые после проведенных исследований ставят точный диагноз. Чтобы осуществить качественную диагностику, отоларинголог использует в работе медицинские инструменты и устройства. Также при диагностике используются современные подходы:

Врач исследуют пораженную область носоглотки пальцами. Данный метод называется пальцевое исследование. Большинство докторов начинают именно с этого метода анализа.
Обширное исследование включает в себя рентгенографию, которая позволяет определить степень развития аденоидов. Однако стоит помнить о том, что этот метод запрещен для самых маленьких детей. Только лишь с 5 лет можно использовать рентгенографию.
Есть еще два способа исследовать заболевание. Речь идет о специальных медицинских инструментах, которые позволяют продиагностировать через нос и рот. Еще это исследование называют эндоскопия.
Миндалину вплотную можно рассмотреть посредством КТ. Эта процедура является дорогой, зато очень эффективной.

Врач сам принимает решение о том или ином методе исследования. Поняв, какая степень заболеваемости, можно подобрать оптимальный комплекс лечения.

Лечение

После того, как доктор определит болезни и поставит точный диагноз, назначается лечение. В каждом конкретном случае педиатр назначает только те препараты, что не навредят ребенку и его общему состоянию. Главное, чтобы стадия развития аденоидов была небольшой, иначе медикаментозное лечение может не помочь.

Врач в первую очередь при назначении лечения врач смотрит на следующие факторы: патологии, состояние здоровья, аллергические реакции, степень аденоидита и т.д. Если никаких осложнений нет, то педиатр назначает медикаментозное лечение с приемом витаминов группы «С». Также дополнительно могут быть включены в список капли для носа и антибиотики.

На стадиях аденоидных вегетации через нос практически нельзя дышать, поэтому требуются более мощные способы лечения. Речь идет о сильных лечебных препаратах и физиотерапии. Если и это не помогает ребенку избавиться от аденоидов, то доктор принимает решение об операции.

Чтобы избежать в будущем проблем со здоровьем ребенка, требуется регулярная профилактика заболевания. Ребенка нужно показывать врачу и рассказывать об изменениях в здоровье. Даже незначительные нюансы могут повлиять дальнейшее развитие аденоидов. Последствия от бездействия могут быть плачевными.

Аденоиды у детей

Диагностика и лечение аденоидов у детей. Аденоиды у детей симптомы и лечение.

Аденоиды, код по мкб 10: гипертрофия носовых желез

21.12.2017 admin 0 Comments

Аденоиды, код по мкб 10: гипертрофия носовых желез

Часто родители слышат во врачебной среде (детских отоларингологов) таинственное и непонятное выражение – «Аденоиды, код по МКБ 10 у детей». Что такое МКБ, вообще? Что обозначает код и персонифицированный штрих («J»), числа, стоящие с ним (35.2, 35.3, 35.8), которые лечащий врач может записать в историю болезни ребенка?

Как найти в МКБ сведения об одной из разновидности аденоидного разращения – гипертрофии аденоидов. И, о характерном признаке данного этиопатогенеза – субфебрильной температуре тела? Это те вопросы, и ответы на которые, интересуют родителей больных аденоидами детей.

Знакомьтесь – МКБ (коды, штрихи): общие сведения

МКБ: аббревиатура, под которой подразумевается – Международная классификация болезней. Это каталог (сборник), куда внесены практически все болезни, их клинические описания, симптомы, виды, типы, степени и стадии протекания этих патологий.

Внешний вид каталога МКБ выглядит так:

A00-B99 : НЕКОТОРЫЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ И ПАРАЗИТАРНЫЕ БОЛЕЗНИ;
C00-D48 : НОВООБРАЗОВАНИЯ;
D50-D89 : БОЛЕЗНИ КРОВИ, КРОВЕТВОРНЫХ ОРГАНОВ И ОТДЕЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ; ВОВЛЕКАЮЩИЕ ИММУННЫЙ МЕХАНИЗМ;
E00-E90:БОЛЕЗНИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ, РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ И НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ;
F00-F99:ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА И РАССТРОЙСТВА ПОВЕДЕНИЯ;
G00-G99 : БОЛЕЗНИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ;
H00-H59 : БОЛЕЗНИ ГЛАЗА И ЕГО ПРИДАТОЧНОГО АППАРАТА;
H60-H95 : БОЛЕЗНИ УХА И СОСЦЕВИДНОГО ОТРОСТКА;
I00-I99 : БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ;
J00-J99 : БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ;

K00-K93 : БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ;
L00-L99 : БОЛЕЗНИ КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ;
M00-M99 : БОЛЕЗНИ КОСТНО-МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ И СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ;
N00-N99 : БОЛЕЗНИ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ;
O00-O99 : БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ И ПОСЛЕРОДОВОЙ ПЕРИОД;
P00-P96 : ОТДЕЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ, ВОЗНИКАЮЩИЕ В ПЕРИНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ;
Q00-Q99 : ВРОЖДЕННЫЕ АНОМАЛИИ [ПОРОКИ РАЗВИТИЯ], ДЕФОРМАЦИИ И ХРОМОСОМНЫЕ НАРУШЕНИЯ;
R00-R99 : СИМПТОМЫ, ПРИЗНАКИ И ОТКЛОНЕНИЯ ОТ НОРМЫ, ВЫЯВЛЕННЫЕ ПРИ КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ, НЕ КЛАССИФИЦИРОВАННЫЕ В ДРУГИХ РУБРИКАХ;
S00-T98 : ТРАВМЫ, ОТРАВЛЕНИЯ И НЕКОТОРЫЕ ДРУГИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ ВНЕШНИХ ПРИЧИН;
V01-Y98 : ВНЕШНИЕ ПРИЧИНЫ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И СМЕРТНОСТИ;
Z00-Z99 : ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ И ОБРАЩЕНИЯ В УЧРЕЖДЕНИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ.

Видите, что каждой позиции присвоены: общий код (порядковый номер) и индетификационный штрих, который обозначен латинскими буквами. К примеру, в списке МКБ номер 10. Это и есть код болезни, болезнетворного состояния человека, касающихся органов дыхания. Литера «J», и рядом прописываемые числовые номера (от 00 до 99), в 10 коде обозначает персонифицированный штрих разновидностей ЛОР заболеваний органов дыхательной системы.

При необходимости, когда требуется точно узнать, какие именно болезни органов дыхания вошли в эту медицинскую рубрику, либо найти в данном разделе информацию о конкретном заболевании (Гипертрофия аденоидов, код по мкб 10), тогда раскрывают ссылку этого кода. В перечислении можно найти:

2 – Гипертрофия аденоидов
3 – Гипертрофия миндалин с гипертрофией аденоидов
8 – Другие хронические болезни миндалин и аденоидов

Детская аденоидная вегетация, чаще всего проявляется в период от 3-х до 10-летнего возраста. Отоларингологи классифицируют аденоидопатогенез, как: гипертрофию носоглоточных миндалин (желез). Об этом чрезмерном, болезненном увеличении аденоидов в носовой полости, возникающем на базе воспалительного процесса (возбудитель – аденовирусная инфекция), пойдет речь в следующем разделе.

Гипертрофические аденоиды, согласно описанию в МКБ

Существуют точно установленные клинические параметры носовых аденоидов, аденоидитов, которые разделяются на категорийные клинические проявления:

Первая категория (по МКБ 10):–Нормальные (в пределах нормы) показатели паренхимы органа. В Международной классификации болезни о здоровом виде аденоидов написано кратко и немного. Главное то, что носовые железы практически не ощущаются детьми, не приносят болезненных симптомов и признаков (насморк, гнусавость голоса, заложенности носовых просветов). Аденоидные пласты в районе сошника сливаются со слизистой носа, не выделяются над внутренней поверхностью носового эпидермиса. Защитная функциональность железистой лимфоидной ткани стабильная, устойчивая.
Вторая категория (по Мкб 10,J35.2 – гипертрофия аденоидов): –Среднетяжёлые отклонения в носовом эпидермальном слое лимфатических желез.Как правило, такое состояние присуще и характерно для 1, 2 стадии аденоидитов. Клиницистами детской отоларингологии аденоиды описываются уже как – аденоидное разращение, увеличенные и, соответственно, гипертрофированные железы. Их цвет кардинально меняется (от предыдущего розового окраса к темно-багровому, синюшному оттенку). Гладкая поверхность исчезает, а аденоидные пласты покрываются утолщениями, бугорками. При затягивании лечения, не оказания кардинальных первичных мерах медикаментозного воздействия, данные гипертрофические аденоиды, быстро «разлагаются». Аденоиды превращаются в пастозные, гнойные очаги опасной штаммо-генной интоксикации в организме детей.

Третья категория (по Мкб 10,JJJ– 35.2, 35.3, 35.4 – 35,8): – Тяжёлые, крайне опасной этиопатологии хронические аденоидиты. Аденоиды в подобной стадии, маловероятно вылечить, продолжая медикаментозные меры консервативной терапии. Ослабленный иммунитет ребенка уже не справляется с натиском аденовирусной инвазии. Основные виновники аденоидов в такой сильной форме гипертрофии (патогенная микрофлора – стафилококки, стрептококки, синегнойная и кишечная палочки, менингококки) приобретают свойство лекарственной «мутации», нигилизма к лекарствам. Сильнодействующие антибиотики и кортикостероиды перестают оказывать свое разрушительное действие, направленное на уничтожение зловредной вирусной, микробной, бактериальной интервенции. Это однозначная, по единодушному заключению детских специалистов ЛОР, операбельная категория и стадия заболевания носовых аденоидов у детей.

Важное предупреждение! От заботливого внимания и отношения к носоглоточным органам детей (носу, горлу), напрямую зависит – будет диагностирована у ребенка 1 категория (начальная степень и стадия аденоидной патологии), либо 2 категория или 3-я категория (согласно МКБ 10).

Тем более что одним из явных сигналов, которые невозможно пропустить в общем самочувствии детей, их здоровья, является – субфебрильная температура тела детей. Что это обозначает? Это вялотекущее, медленное повышение температуры в организме человека.

Если 36,6 считается нормальной исходной точкой, то температура, измеренная утром, днем, вечером, которая колеблется в переделах 37,2 — 37,5, это и есть субфебрильная температура. И, именно, она указывает на то, что не все в организме ребенка хорошо, где-то «репродуцируется» воспалительный очаг. Ситуация коварна тем, что внешняя и внутренняя симптоматика болезни (например, начавшейся гипертрофии аденоидов, гланд) незаметна. Не доставляет детям ощущений недомогания, боли, дискомфорта.

Подобный анамнез (течение болезни) говорит о крайне низком, слабом детском иммунитете к аденореспирациям. Поэтому, огромное значение приобретает повседневный контроль над здоровьем, самочувствием ребенка, даже если он совсем здоров и весел. Аденоиды, код по МКБ 10 у детей: гипертрофия аденоидов (код по МКБ10),это, к сожалению, факт, подтверждающий еще раз доказательство того, что болезни наших детей – в большей мере, вина родителей. Их безответственности к здоровой жизни своего ребенка!

[The possibilities for the rational pharmacotherapy of adenoiditis in the children]

The available literature data give evidence that viral infection is the main cause underlying the development of inflammatory nasopharyngeal pathology in the children. According to ICD-10, nether acute nor chronic adenoiditis should be considered as a self-consistent nosological entity. Acute adenoiditis is usually regarded as a form of acute nasopharyngitis (J02) or acute respiratory viral infection (J06.9) whereas chronic adenoiditis is commonly referred to as representing other chronic diseases of the tonsils and adenoids (J 35.8). The reactive changes in the nasopharyngeal tonsils begin to be manifested on days 3-5 after the onset of acute respiratory viral infection; thereafter, they persist and gradually disappear within the next 2-3 weeks. In the majority of the cases, acute adenoiditis is actually a physiological reaction of the nasopharyngeal tonsils as the organs of regional mucosal immunity to antigenic stimulation. There is no universally accepted opinion as regards the duration of the inflammatory process which would allow these pathological changes to be considered as turned into chronic ones. This condition is actually not a serious pathology provided it is not associated with the concomitant complications and produces no clinically significant effect on the child’s quality of life. Under practical conditions, such children are most frequently treated with the use of irrigation therapy. Taking into account that otorhinolaryngologists all over the world do not consider chronic adenoiditis as an independent nosological entity but distinguish only hypertrophy of adenoid vegetations or chronic rhinosinusitis (in the presence of inflammatory changes in the nasopharynx), it appears correct to speak about chronic adenoiditis provided the clinical manifestations of the disease persist for more than 12 weeks. Based on the predominant etiological component, the viral, bacterial, and allergic forms of nasopharyngeal adenoiditis can be distinguished even though it is rather difficult to actually determine which etiological factor prevails in each concrete case. The aforedescribed situation poses a large number of questions pertaining to the choice of either systemic or topical antibacterial therapy.

Согласно данным литературы, основной причиной развития воспалительной патологии носоглотки у детей является вирусная инфекция. По МКБ-10 на сегодняшний день острый и хронический аденоидит не выделены в отдельную нозологическую форму. Острый аденоидит обычно проходит по шифру острого назофарингита (J02) или ОРВИ (J06.9), а хронический аденоидит — по другим хроническим болезням миндалин и аденоидов (J 35.8). Реактивные изменения глоточной миндалины начинаются на 3-5-й день от начала ОРВИ, продолжаются и постепенно исчезают в течение 2-3 нед. Фактически в большинстве случаев острый аденоидит является физиологической реакцией глоточной миндалины как органа регионарного мукозального иммунитета, на антигенную стимуляцию. Не существует единого мнения о длительности воспалительного процесса, при котором данные изменения можно считать хроническими. В отсутствии сопряженных осложнений и значимого влияния на качество жизни ребенка это состояние не является патологией. На практике таким детям чаще всего назначают ирригационную терапию. Учитывая, что во всем мире оториноларингологи не рассматривают хронический аденоидит как отдельную нозологическую форму, а выделяют лишь гипертрофию аденоидных вегетаций или, при наличии воспалительных изменений в носоглотке, хронический риносинусит, то корректно говорить о хроническом аденоидите при сохранении клинических проявлений заболевания более 12 нед. По преобладающему этиологическому компоненту условно можно выделить вирусный, бактериальный или аллергический аденоидит. Определить, какой именно этиологический фактор превалирует на практике, трудно. Все вышесказанное ставит множество вопросов о необходимости назначения как системной, так и топической антибактериальной терапии.

Согласно данным литературы, основной причиной развития воспалительной патологии носоглотки у детей является вирусная инфекция. По МКБ-10 на сегодняшний день острый и хронический аденоидит не выделены в отдельную нозологическую форму. Острый аденоидит обычно проходит по шифру острого назофарингита (J02) или ОРВИ (J06.9), а хронический аденоидит — по другим хроническим болезням миндалин и аденоидов (J 35.8). Реактивные изменения глоточной миндалины начинаются на 3—5-й день от начала ОРВИ, продолжаются и постепенно исчезают в течение 2—3 нед. Фактически в большинстве случаев острый аденоидит является физиологической реакцией глоточной миндалины как органа регионарного мукозального иммунитета, на антигенную стимуляцию. Не существует единого мнения о длительности воспалительного процесса, при котором данные изменения можно считать хроническими. В отсутствии сопряженных осложнений и значимого влияния на качество жизни ребенка это состояние не является патологией. На практике таким детям чаще всего назначают ирригационную терапию. Учитывая, что во всем мире оториноларингологи не рассматривают хронический аденоидит как отдельную нозологическую форму, а выделяют лишь гипертрофию аденоидных вегетаций или, при наличии воспалительных изменений в носоглотке, хронический риносинусит, то корректно говорить о хроническом аденоидите при сохранении клинических проявлений заболевания более 12 нед. По преобладающему этиологическому компоненту условно можно выделить вирусный, бактериальный или аллергический аденоидит. Определить, какой именно этиологический фактор превалирует на практике, трудно. Все вышесказанное ставит множество вопросов о необходимости назначения как системной, так и топической антибактериальной терапии.

Медицинские классификации

Различные медицинские классификации необходимые в статистической работе врача и его клинической практике.

ICPC-2

Международная классификация первичной медицинской помощи (International Classification for Primary Care — ICPC) разработана Всемирной организацией семейных врачей WONCA для эффективного ведения пациентов на первичном звене.

МКБ-С

МКБ–С, или международная классификация стоматологических болезней является извлечение МКБ–10 и представляет собой классы болезней полости рта и смежных систем.

МКБ-О

Международная классификация онкологических заболеваний (МКБ-О) — специальное тематическое расширение Международной Классификации Болезней. МКБ-О имеет двухосевую структуру с системой кодирования по топографии и морфологии опухолей. Морфологический код содержит пять знаков, первые четыре из которых описывают гистологический тип опухоли, а пятый — её биологические свойства

МКБ-10

Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (англ. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) — документ, используемый как ведущая статистическая и классификационная основа в здравоохранении большинства стран мира.

Некоторые инфекционные и паразитарные болезниКласс I
Новообразования Класс II
Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм Класс III
Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ Класс IV
Психические расстройства и расстройства поведенияКлас V
Болезни нервной системыКласс VI
Болезни глаза и его придаточного аппаратаКласс VII
Болезни уха и сосцевидного отросткаКласс VIII
Болезни системы кровообращенияКласс IX
Болезни органов дыханияКласс X
Болезни органов пищеваренияКласс XI
Болезни кожи и подкожной клетчаткиКласс XII
Болезни костно-мышечной системы и соединительной тканиКласс XIII
Болезни мочеполовой системыКласс XIV
Беременность, роды и послеродовой периодКласс XV
Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периодеКласс XVI
Врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушенияКласс XVII
Симптомы, признаки и отклонения от нормы, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях, не классифицированные в других рубрикахКласс XVIII
Травмы, отравления и некоторые другие последствия воздействия внешних причинКласс XIX
Внешние причины заболеваемости и смертностиКласс XX
Факторы, влияющие на состояние здоровья населения и обращения в учреждения здравоохраненияКласс XXI
Временные обозначения новых диагнозов неясной этиологии или для использования в чрезвычайных ситуацияхКласс XXII

NCSP

Скандинавский перечень медицинских манипуляций (NCSP) — основана исходя из практического опыта хирургов скандинавских стран. Он представляет собой первую общеевропейскую классификацию хирургических процедур.

ACHI

Австралийской классификации медицинских вмешательств (англ. Australian Classification of Health Interventions, ACHI)

Аденоиды, код по мкб 10: гипертрофия носовых желез

Знакомьтесь – МКБ (коды, штрихи): общие сведения

Внешний вид каталога МКБ выглядит так:

A00-B99: НЕКОТОРЫЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ И ПАРАЗИТАРНЫЕ БОЛЕЗНИ;
C00-D48: НОВООБРАЗОВАНИЯ;
D50-D89: БОЛЕЗНИ КРОВИ, КРОВЕТВОРНЫХ ОРГАНОВ И ОТДЕЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ; ВОВЛЕКАЮЩИЕ ИММУННЫЙ МЕХАНИЗМ;
E00-E90:БОЛЕЗНИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ, РАССТРОЙСТВА ПИТАНИЯ И НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ;
F00-F99:ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА И РАССТРОЙСТВА ПОВЕДЕНИЯ;
G00-G99: БОЛЕЗНИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ;
H00-H59: БОЛЕЗНИ ГЛАЗА И ЕГО ПРИДАТОЧНОГО АППАРАТА;
H60-H95: БОЛЕЗНИ УХА И СОСЦЕВИДНОГО ОТРОСТКА;
I00-I99: БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ;
J00-J99: БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ;

K00-K93: БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ;
L00-L99: БОЛЕЗНИ КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ;
M00-M99: БОЛЕЗНИ КОСТНО-МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ И СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ;
N00-N99: БОЛЕЗНИ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ;
O00-O99: БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ И ПОСЛЕРОДОВОЙ ПЕРИОД;
P00-P96: ОТДЕЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ, ВОЗНИКАЮЩИЕ В ПЕРИНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ;
Q00-Q99: ВРОЖДЕННЫЕ АНОМАЛИИ [ПОРОКИ РАЗВИТИЯ], ДЕФОРМАЦИИ И ХРОМОСОМНЫЕ НАРУШЕНИЯ;
R00-R99: СИМПТОМЫ, ПРИЗНАКИ И ОТКЛОНЕНИЯ ОТ НОРМЫ, ВЫЯВЛЕННЫЕ ПРИ КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ, НЕ КЛАССИФИЦИРОВАННЫЕ В ДРУГИХ РУБРИКАХ;
S00-T98: ТРАВМЫ, ОТРАВЛЕНИЯ И НЕКОТОРЫЕ ДРУГИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ ВНЕШНИХ ПРИЧИН;
V01-Y98: ВНЕШНИЕ ПРИЧИНЫ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И СМЕРТНОСТИ;
Z00-Z99: ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ И ОБРАЩЕНИЯ В УЧРЕЖДЕНИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ.

2 – Гипертрофия аденоидов
3 – Гипертрофия миндалин с гипертрофией аденоидов
8 – Другие хронические болезни миндалин и аденоидов

Гипертрофические аденоиды, согласно описанию в МКБ

Первая категория (по МКБ 10):–Нормальные (в пределах нормы) показатели паренхимы органа. В Международной классификации болезни о здоровом виде аденоидов написано кратко и немного. Главное то, что носовые железы практически не ощущаются детьми, не приносят болезненных симптомов и признаков (насморк, гнусавость голоса, заложенности носовых просветов). Аденоидные пласты в районе сошника сливаются со слизистой носа, не выделяются над внутренней поверхностью носового эпидермиса. Защитная функциональность железистой лимфоидной ткани стабильная, устойчивая.
Вторая категория (по Мкб 10,J35.2 – гипертрофия аденоидов): – Среднетяжёлые отклонения в носовом эпидермальном слое лимфатических желез.Как правило, такое состояние присуще и характерно для 1, 2 стадии аденоидитов. Клиницистами детской отоларингологии аденоиды описываются уже как – аденоидное разращение, увеличенные и, соответственно, гипертрофированные железы. Их цвет кардинально меняется (от предыдущего розового окраса к темно-багровому, синюшному оттенку). Гладкая поверхность исчезает, а аденоидные пласты покрываются утолщениями, бугорками. При затягивании лечения, не оказания кардинальных первичных мерах медикаментозного воздействия, данные гипертрофические аденоиды, быстро «разлагаются». Аденоиды превращаются в пастозные, гнойные очаги опасной штаммо-генной интоксикации в организме детей.

Третья категория (по Мкб 10,JJJ – 35.2, 35.3, 35.4 – 35,8): – Тяжёлые, крайне опасной этиопатологии хронические аденоидиты. Аденоиды в подобной стадии, маловероятно вылечить, продолжая медикаментозные меры консервативной терапии. Ослабленный иммунитет ребенка уже не справляется с натиском аденовирусной инвазии. Основные виновники аденоидов в такой сильной форме гипертрофии (патогенная микрофлора – стафилококки, стрептококки, синегнойная и кишечная палочки, менингококки) приобретают свойство лекарственной «мутации», нигилизма к лекарствам. Сильнодействующие антибиотики и кортикостероиды перестают оказывать свое разрушительное действие, направленное на уничтожение зловредной вирусной, микробной, бактериальной интервенции. Это однозначная, по единодушному заключению детских специалистов ЛОР, операбельная категория и стадия заболевания носовых аденоидов у детей.

Лечение аденоидов у детей и взрослых в Геленджике: адреса, цены, отзывы. Запись на лечение аденоидита

Была первый раз в вашей клинике у врача Боброва Е.Е. В восторге от такого приема! Внимательный, грамотный, хочет докопаться до сути и помощь пациенту на все 100% Цените таких специалистов !!! Браво !!! С большим уважением, Ольга Васильевна

Ольга Васильевна, 01.02.2021

Спасибо большое Евгению Евгеньевичу. Замечательный врач. Приехали на отдых, сильно разболелись уши. Попала к нему на приём, он помог, выписывал все по назначению. Уши очень быстро прошли. Если буду там на отдыхе и что то случится, только к нему буду обращаться!!!!!

Евгения, 11.01.2021

Евгений Евгеньевич очень грамотный и внимательный доктор. Была у него, когда принимал в Иркутске, в обычной поликлинике. Обратилась с болью в ухе. Евгений Евгеньевич всё проверил, с ухом проблем не было. Оказалось, что слишком зажаты мышцы плеч и шеи (он прверил), которые пережимали нерв, окружающий ухо. Потом дал рекомендации, как лечить хронический тонзилит после рождения ребенка (на момент приема я была беременна), объяснил все риски, написал чем лечить. Очень довольна его работой. Жаль, что такие специалисты уезжают из нашего города.

Анна, 08.08.2020

Побывали на приеме у детского лор-врача. Очень хороший, компетентный, добрый человек и врач замечательный Бобров Евгений Евгеньевич, спасибо огромное.

Пациент, 27.07.2020

Очень компетентный и вежливый врач. Рада, что попала к нему.

Юлия, 16.07.2020

Была на приёме у Евгения Евгениевича, врач из категории от бога. Вот это я понимаю специалист, при чём с Большой буквы. Осмотрел 3 минуты проблема устранена. Молодец, буду рекомендовать всем знакомым!!!!!!!!!???

Зинаида , 04.07.2020

Мне понравилось, чисто, уютно, комфортно. Была на приеме у Боброва Е.Е. очень тактичен, аккуратен, все объяснил, разложил по полочкам. В общем мне понравилось, если будут проблемы с ЛОР органами, то приду только к нему!

Вера, 20.02.2020

Хочу выразить искреннюю благодарность Евгению Евгеньевичу Боброву. Замечательный доктор и добрый человек. Евгений Евгеньевич, Вы лечите не только процедурами, но и добрым словом! Успехов Вам и здоровья!

Пациент, 03.02.2020

Хороший врач молодой,но опытный обратились недавно к нему с мужем у мужа был гайморит .Относится очень доброжелательно и главное профессионально спасибо ему .

Дарья, 26.01.2020

Была на приеме у лор-врача 16.12.2019г. Очень внимательный доктор, с профессиональным подходом, выслушал меня, поставил правильный диагноз,оказал своевременную помощь. Не ограничивается назначением лечения,объясняет причину болезни, рассматривает проблему со всех сторон. Ни одного лишнего лекарства, четкое лечение, тщательный осмотр. Рекомендую. Если лор, то только Бобров Евгений Евгеньевич! Спасибо Вам огромное!

Любовь, 18.12.2019

Отдыхал в Кабардинке, продуло ухо, решил обратится к врачу, нашёл через интернет и совсем не пожалел, доктор очень внимательный, осмотрел от и до, все выслушал, чётко сказал и написал инструкцию что делать! Спасибо доктор!

Левон, 29.08.2019

Прошу премировать врача-отоларинголога Боброва Евгения Евгеньевича. Обратилась впервые, буду обращаться по необходимости только к нему. Самый грамотный врач-отоларинголог в моей жизни. Спасибо большое!

А.Ю., 21.08.2019

Выражаю глубокую благодарность доктору Боброву Евгению Евгеньевичу за его доброту, приятное общение, качественное лечение. Желаю ему самому здоровья, удовлетворения от работы и счастья. Побольше бы таких докторов!!!

Пациент, 01.08.2019

Хочу выразить огромную благодарность замечательному специалисту с Большой буквы Боброву Евгению Евгеньевичу. Внимательное и осторожное обращение с больным ребенком. Побольше бы таких врачей. Просим поощрить премией.

Пациент, 30.07.2019

Пришла впервые по отзывам в вашу клинику. Меня осматривал лор-врач Бобров Евгений Евгеньевич, очень внимательный, потратил на меня больше часа, назначил лечение, которое помогло в короткое время. Кроме того обнаружил двусторонний гайморит без снимка, что позже подтвердилось в рентген кабинете. Очень благодарна. Теперь только в вашу клинику буду ходить!

Пациент, 29.04.2019

Большое спасибо за вылеченное правое ухо. Не самое приятное чувство, когда ухо болит — всё настроение сразу портится, но благодаря назначенному лечению за пару дней ухо вылечилось. Еще раз большое спасибо!!!

Андрей, 29.04.2019

Госпитализация — Городская клиническая больница №3 им. Б. И. Альперовича

ПОЛОЖЕНИЕ

о порядке госпитализации в ОГАУЗ «Городская клиническая больница №3 им.Б.И.Альперовича»

Приказ о взаимодействии при обращении за медицинской помощью жителей из других субъектов РФ

Положение о порядке госпитализации разработано с целью повышения экономической эффективности работы отделений ОГАУЗ «Городская клиническая больница №3 им. Б.И. Альперовича«, качества оказываемой медицинской помощи, упорядочения потока больных между амбулаторным и госпитальным звеном, предотвращения разногласий в вопросах обоснованности госпитализации, возникших между СМО и ЛПУ при проведении экспертизы качества лечения.

Госпитализация пациентов в профильные отделения круглосуточного стационара ОГАУЗ «Городская клиническая больница №3 им. Б.И. Альперовича» для оказания специализированной медицинской помощи в плановом и экстренном порядке осуществляется в соответствии с нормативными актами:

со статьями 34, 35 и 37 Федерального закона от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»;
с Федеральным законом от 29.11.2010 № 326-ФЗ «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации»;
областной Программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на территории Томской области на 2017 год и на плановый период 2018 и 2019 годов, утвержденной постановлением Администрации Томской области от 30.12.2016 № 424а.

Порядок госпитализации:

Направление на плановую госпитализацию осуществляют медицинские учреждения, врачи общей практики при условии предварительного обязательного обследования пациента в соответствии с профилем госпитализации. При отсутствии направления на плановую госпитализацию у Иногороднего пациента, пожелавшего получить медицинскую помощь в ОГАУЗ «ГКБ №3», заведующий приемным отделением связывается с заведующими терапевтическим отделением поликлинического отделения №1 ОГАУЗ «ГКБ №3» с целью оформления направления на плановую госпитализацию по форме 057/г — 04, по тел. 8 (3822) 41-98-46
Перевод пациентов из других ЛПУ г. Томска и Томской области подлежит согласованию с заместителем главного врача по медицинской части или с заведующим профильного отделения.
ОГАУЗ «Городская клиническая больница №3 им. Б.И.Альперовича» осуществляет плановую госпитализацию пациентов в будние дни с 9.00 до 14.00 часов, ЛОР отделение с 9.00 до 10.00 в будние дни
Для плановой госпитализации необходимы следующие документы:

паспорт;
полис обязательного медицинского страхования/ полис добровольного медицинского страхования в случае госпитализации по ДМС;
направление формы №057/у-04, выданное медицинской организацией — фондодержателем/ направление из страховой компании, согласованное менеджером ДМС в случае госпитализации по ДМС;
выписка из амбулаторной карты/ медицинской карты стационарного больного предыдущих госпитализаций, при наличии (форма № 027/у), в том числе результаты диагностических исследований.

Плановая госпитализация лиц призывного возраста для экспертной оценки состояния здоровья осуществляется в профильные отделения по направлению военкомата Томской области и направлению из поликлиники по месту прикрепления гражданина по форме № 057/у-04. Дополнительные обследования, необходимые для верификации диагноза и отсутствующие в ОГАУЗ «Городская клиническая больница №3 им. Б.И.Альперовича», выполняются на догоспитальном этапе.
При отсутствии необходимых данных обследований у пациентов, направленных на плановую госпитализацию в ОГАУЗ «Городская клиническая больница №3 им. Б.И. Альперовича»,пациенту может быть отказано в госпитализации либо перенесен срок госпитализации с целью дообследования.
Для населения, прикрепленного к ОГАУЗ «Городская клиническая больница №3 им. Б.И.Альперовича», возможно проведение дообследования в условиях круглосуточного стационарного лечения.

Экстренная госпитализация осуществляется: в ЛОР, инфекционное отделения – круглосуточно, в остальные отделения – по графику дежурств по скорой помощи, утвержденному начальником Департамента здравоохранения Томской области.

Перечень исследований для плановой госпитализация указан в приложениях.

терапевтическое (приложение №1)

инфекционное отделение (приложение №2)

хирургическое отделение (приложение №3)

гнойная хирургия (приложение №4)

гастроэнтерологическое отделение (приложение №5)

пульмонологическое отделение (приложение №6)

урологическое отделение (приложение №7)

неврологическое отделение (приложение№8)

ЛОР отделение (приложение №9)

Согласно Областной Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам Российской Федерации медицинской помощи на территории Томской области на 2017 год и на плановый период 2018 и 2019 годов, утвержденной постановлением Администрации Томской области от 30.12.2016 №424а, оказание медицинской помощи в стационарных условиях в плановой форме осуществляется в срок не более 30 дней с момента выдачи лечащим врачом направления на госпитализацию (при условии обращения пациента за госпитализацией в рекомендуемые лечащим врачом сроки).

Как плановая, так и экстренная госпитализация осуществляется на основании перечня показаний к госпитализации.

Хирургическое отделение

Плановая госпитализация

Неущемленные грыжи всех локализаций
ЖКБ. Хронический холецистит вне обострения.
Осложнения и проявления желчнокаменной болезни, не требующие экстренной госпитализации (холедохолитиаз без механической желтухи, желчные свищи и т.д.)
Доброкачественные стриктуры желчных протоков.
Заболевания поджелудочной железы

— кисты

— опухоли

— панкреатические свищи

— хр. панкреатит

Заболевания пищевода, желудка, ДПК, требующие хирургического лечения или инвазивной диагностики
Постгастрорезекционные синдромы
Заболевания печени:

— опухоли доброкачественные и злокачественные

— паразитарные заболевания

— кисты печени

— цирроз печени (для оперативного лечения)

— неуточненные

Зоб узловой и диффузный токсический
Варикозное расширение вен нижних конечностей
Доброкачественные образования молочной железы
Доброкачественные образования мягких тканей
Доброкачественные опухоли селезенки и надпочечников
Заболевания толстой и тонкой кишки
Доброкачественные заболевания мягких тканей забрюшинного пространства
1. Полипы желудочно – кишечного тракта, на полипэктомию

Экстренная госпитализация:

Острый аппендицит.
Ущемленные грыжи всех локализаций.
Острый панкреатит, осложненные кисты поджелудочной железы, панкреонекроз.
Хронический панкреатит в ст. обострения (при наличии осложнений, выраженного болевого синдрома)
Острая кишечная непроходимость различной этиологии.
Язвенная болезнь желудка и ДПК, осложненная

— перфорацией

— кровотечением

— декомпенсированным стенозом

Желудочное кровотечение неязвенного генеза (с-м Мейлори – Вейса, опухоль, кровотечение из ВРВП, геморрагический гастрит и т.д.)
Желчнокаменная болезнь, осложненная:

— острым холециститом

— обострение хронического холецистита (с выраженным болевым синдромом)

— стриктурой протоков

— механической желтухой

— холангитом

Механическая желтуха любого генеза.
Перфорация пищевода
Проникающие ранения грудной и брюшной полости
Тупая травма живота с повреждениями внутренних органов (печень, селезенка, желудок, ДПК, кишечник).
Острые тромбозы и эмболии сосудов н/конечностей (артерий, вен), критическая ишемия нижних конечностей на фоне облитерирующего атеросклероза и сахарного диабета, осложненная аневризма аорты при отсутствии показаний к оперативному лечению или невозможности перевода для оперативного лечения в специализированное отделение сосудистой хирургии.
Острая мезентериальная ишемия
Стриктуры пищевода различной этиологии (при необходимости экстренной гастроеюнстомии).
Органические стриктуры выходного отдела желудка при наличии признаков декомпенсированного стеноза и необходимости в экстренной и срочной гастроэнтеростомии
Осложненное течение очаговых поражений печени (паразитарных, опухолевых и др.)
Обоснованные клинической картиной, данными лабораторных, инструментальных исследований на вышеуказанные заболевания с целью динамического наблюдения, проведения дополнительных, в том числе, инвазивных, диагностических процедур, определения дальнейшей тактики лечения

Гнойная хирургия

Плановая госпитализация:

Эпителиально – копчиковая киста без нагноения.
Гнойные свищи брюшной стенки и брюшной полости.
Наружные кишечные свищи
Инфицированные трофические язвы конечностей любой этиологии (артериальные, венозные, нейротрофические).
Хронические гнойные остеомиелиты.
Хронический геморрой.
Сухая гангрена пальцев любой этиологии.
Хронические гнойные заболевания мягких тканей..
Киста урахуса.
Рубцовые контрактуры, любой этиологии.
Синдром диабетической стопы.

Экстренная госпитализация:

Сепсис (с хирургическим источником инъекции)
Рожистое воспаление туловища, конечностей, буллезно – некротические, осложненные формы.
Инфицированные раны, осложненные лимфангиитом, лимфаденитом
Глубокие и осложненные формы панариция.
Острые гнойные заболевания мягких тканей (абсцесс, флегмона).
Острые гнойно – деструктивные заболевания внутренних органов брюшной полости и забрюшинного пространства

— острый деструктивный аппендицит

— острый гнойный парапроктит

— острый перитонит (фибринозный, гнойный, каловый)

Острый гнойный плеврит, эмпиема плевры.
Острый медиастинит.
Острый геморрой и его осложнения.
Острое кишечное кровотечение
Гангрена конечностей любой этиологии
Острый гнойный тромбофлебит
Острые гнойные артриты, синовииты.
Злокачественные новообразования внутренних органов, осложненные нагноением, перитонитом.
Паразитарные заболевания внутренних органов, осложненные нагноением, перитонитом.
Острый и хронический остеомиелит, осложненный абсцессом, флегмоной окружающих тканей.
Острый гнойный мастит.
Инфицированные ожоги туловища, конечностей (2-4 ст.) любой этиологии.
Отморожение конечностей 2-4 ст.
Послеоперационные гнойные осложнения.
Любые заболевания, требующие экстренной госпитализации в хирургическое отделение у больных с наружными кишечными свищами.

Урологическое отделение

Плановая госпитализация:

Новообразование (c-r) МПС
Хр. пиелонефрит и его осложнения
МКБ
Гидронефрозы различной этиологии
Структуры уретры
Варикозное расширение вен семенного канатика
Аденома простаты (оперативное лечение)
Гидроцеле
Заболевания полового члена
Аномалии развития МПС (мочеполовой системы)
Лейкоплакия мочевого пузыря.
Кисты почки, семенного канатика, придатка яичка.
Мочеполовые свищи.
Обследование призывников от РВК.
Другие нозологические формы, требующие стационарного обследования и лечения.

Экстренная госпитализация:

МКБ (почечные колики при камнях различной локализации)
Почечная колика некупирующаяся различной этиологии
Травмы МПС
Гематурия (исключая гломерулонефриты)
О. пиелонефрит (включая осложнения)
Хр. пиелонефрит в фазе обострения при неэффективности амбулаторного лечения.
О. геморрагический цистит
О. орхоэпидидимит (неспецифической этиологии)
О. задержка мочи – различной этиологии
Абсцесс простаты.
Перекрут яичка.
Парафимоз невправимый.
Гнойные заболевания мошонки, полового члена.

ЛОР – отделение

Плановая госпитализация:

Заболевания носа и придаточных пазух:
Острые и хр. риносинуситы (гайморит, этмоидит, фронтит, сфеноидит)
Вазомоторный ринит
Деформация носовой перегородки.
Дистрофические процессы в полости носа и придаточных пазух носа (озена)
1. 5. Доброкачественные опухоли наружного носа, полости носа и придаточных пазух носа.

Спаечные процессы в полости носа.
Косметические операции наружного носа
Болезни слезного аппарата.

Заболевания глотки:
Хронический тонзиллит и аденоиды
Доброкачественные опухоли глотки
Атрофические заболевания слизистой глотки.

4. Заболевания, вызывающие храп (гипертрофия язычка и небных дужек)

Заболевания гортани:
1. 1. Острый ларингит
2. 2. Хр. ларингит
3. 3. Парезы и параличи гортани.
4. 4. Хр. стенозы гортани и трахеи.
5. 5. Атрофические процессы слизистой гортани
6. 6. Склерома дыхательных путей
7. 7. Доброкачественные опухоли гортани.
Заболевания уха:
Острый наружный отит.
Острый средний отит (с расстройством слуха).
Хр. средний отит (эпи, мезотимпанит)

4. Адгезивный отит
6. Доброкачественные опухоли наружного и среднего уха.
7. Аномалии развития наружного и среднего уха.
8. Острая и хр. нейросенсорная тугоухость.

Экстренная госпитализация:

. Заболевания носа:
1. Фурункул носа c осложнениями.
2. Абсцесс носовой перегородки.
3. Острые, гнойные риносинуситы. (осложненное течение)
4. Риногенные орбитальные осложнения.
5. Продолжающиеся носовые кровотечения различной этиологии.
6. Риногенные внутричерепные осложнения (гнойный менингит, внутримозговые абсцессы).
7. Травмы носа и придаточных пазух, сопровождающиеся кровотечениями, грубыми деформациями лицевого скелета и расстройствами дыхательной функции.

Заболевания глотки:
Проникающие ранения глотки
Флегмоны, абсцессы глотки
Заболевания гортани:

Острые флегмонозные заболевания гортани
Острые стенозы гортани различной этиологии

Травмы гортани (ушибы, ранения)
Заболевания уха:
1. Острый гнойный средний отит (осложненное течение)
2. Фурункул наружного слухового прохода
3. Хр. средний отит, обострение
4. Отогенные внутричерепные осложнения (отогенный сепсис, менингит, абсцесс головного мозга и мозжечка)
5. Травмы наружного и среднего уха с признаками разможжения тканей, с потерей слуха, вестибулярными дисфункциями
6. Болезнь Меньера и другие вестибулярные дисфункции.(приступный период
Инородное тело пищевода крупных размеров.

Пульмонологическое отделение

Плановая госпитализация:

Хронический обструктивный бронхит в стадии обострения
Бронхиальная астма в стадии обострения, для уточнения диагноза, выявления степени тяжести (призывники из военкомата), подбор базисной терапии
ХОБЛ в стадии обострения (легкое, среднетяжелое течение)
Плеврит неуточненного генеза для верификации его причины, лечения.
Пневмония легкой и средней тяжести без эффекта от лечения на амбулаторном этапе
Диссеминированный процесс в легких (после исключения сепсиса, туберкулеза, онкопатологии) – идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА)
Острый бронхит затяжного течения (диф. DS с ХОБЛ, БА)
Муковисцидоз.
Патология легких и плевры, лечение и обследование которой невозможно на других этапах лечения.

Экстренная госпитализация:

1. Внебольничные и госпитальные пневмонии средней и тяжелой степени, осложненные ОДН, ИТШ, полиорганной недостаточностью (у лиц до 60 лет)

Внебольничные и госпитальные пневмонии легкого течения у пациентов старше 60 лет, имеющих сопутствующую соматическую патологию (сахарный диабет, ИБС, поражения печени, почек, бронхиальная астма, недостаточность кровообращения и т.д.)
Рак легкого, осложненный параканкрозной пневмонией, плевритом.
Экссудативный плеврит неуточненный с уровнем выпота выше V ребра с ОДН.
ХОБ и ХОБЛ тяжелой степени с наличием дыхательной недостаточности III – IV ст. (гипоксическая кома) в стадии обострения, с декомпенсацией хр. легочного сердца (НК II В + III ст.)
Бронхиальная астма среднетяжелая, тяжелая в стадии обострения (астматический статус).
Кровотечение из дыхательных путей неуточненное.

Неврологическое отделение

Плановая госпитализация:

Последствия воспалительных заболеваний ЦНС (менингитов, энцефалитов).
Сосудистые заболеваяния ЦНС и их последствия (ОНМК, ХИМ, ДЭ) в стадии субкомпенсации.
Последствия ЧМТ (гипертензионный, эписиндромы) и последствия спинальных травм (парезы, нарушения ФТО) в стадии субкомпенсации.
Демиелинизирующие заболевания ЦНС (рассеянный склероз, дебют, обострение хронического процесса).
Экстрапирамидные и др. двигательные нарушения, впервые выявленные на амбулаторном этапе, либо в стадии декомпенсации (Б.Паркинсона, тремор, дистонии, хорея).
Поражение отдельных нервов, корешков и сплетений в острый период, подострый период травматических повреждений.
Острые полиневриты.
Дегенеративные заболевания позвоночника в стадии обострения, при отсутствии эффекта от лечения на догоспитальном этапе.
Экспертные случаи, требующие стационарного обследования (по направлениям перед МСЭ, военкоматы).
Другая патология, лечение и диагностика которой невозможна на других этапах лечения.
Боковой амиотрофический склероз.
Эпилепсия в межприступный период

Экстренная госпитализация:

Гипертензионный синдром неуточненного генеза
Эпистатус , некупируемые судорожные приступы
Острые невриты и полиневриты
Некупируемый выраженный болевой синдром при дегенеративных заболеваниях позвоночника.
Острая вестибулярная дисфункция при исключении острой ЛОР-патологии.
Хроническая ишемия головного мозга в стадии декомпенсации
Миастенический криз

Терапевтическое отделение

Плановая госпитализация:

ИБС стенокардия напряжения ФК II — III ст.
Кардиомиопатия
Гипертоническая болезнь
Хр. недостаточность мозгового кровообращения
Последствия перенесенных ОНМК
Анемия различного генеза
Сахарный диабет I тип в стадии компенсации, субкомпенсации
Сахарный диабет II тип в стадии компенсации, субкомпенсации.
Ревматические болезни сердца.
Деформирующий остеоартроз.

Экстренная госпитализация:

Гипертензионный синдром неясного генеза
ГБ

— осложненная кризом, не купирующимся на догоспитальном этапе; с выраженными проявлениями гипертонической энцефалопатии;

— осложнения АГ, требующие интенсивной терапии и постоянного врачебного наблюдения: ОКС, отек легких, МИ, субарахноидальное кровоизлияние, остро возникшие нарушения зрения и др.;

— злокачественная АГ.

ИБС стенокардия напряжения ФК II – III, НК II Б – III, осложнения: отек легких, ТЭЛА.
Острый миокардит, перикардит.
Кардиомиопатия НК III, осложнения: отек легких, ТЭЛА.
Анемия средней, тяжелой степени тяжести неясного генеза
Сахарный диабет I тип в стадии декомпенсации, кетоацидоз., гипергликемия
Сахарный диабет II тип в стадии декомпенсации кетоацидоз, гипергликемия
Ревматические болезни сердца с НК II Б – III, осложнения: отек легких, ТЭЛА
Острый тубулоинтерстициальный нефрит, осложнения: ОПН
Аллергическая реакция средней, тяжелой степени тяести в виде отека Квинке, анафилактического шока
Воздействие внешних причин (утопления, электротравма)
Асфиксия (повешение)
Кома неясного генеза
1. Острое отравление неуточненным спиртом.
2. Острое отравление неуточненным веществом.
3. Язвенная болезнь желудка (некупированный болевой синдром)
4. Язвенная болезнь ДПК (некупированный болевой синдром)
1. Цирроз печени невирусной этиологии в стадии декомпенсации с выраженной портальной гипертензией: варикозное расширение вен пищевода без угрозы кровотечения, рефрактерный асцит. Печеночная энцефалопатия III—IVct.
2. Хронический гепатит невирусной этиологии (токсический, лекарственный) высокой степени активности.
1. Шок (геморрагический, травматический, септический, анафилактический, кардиогенный).

19.Язвенный колит в фазе обострения, тяжелой степени тяжести

Гастроэнтерологическое отделение

Плановая госпитализация:

Хр. описторхоз, на дегельминтизацию.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, осложненная эрозивно – язвенным эзофагитом.
Язвенная болезнь желудка, обострение
Язвенная болезнь луковицы ДПК, обострение
Особые формы гастритов (ригидный, гигантный, полипозный, эрозивный)
Болезнь Крона, обострение
Неспецифический язвенный колит, фаза обострения
Хр. неинфекционный гастроэнтерит и колит, обострение
Сосудистые болезни кишечника
Дивертикулярная болезнь кишечника с осложнениями.
Гепатиты (не вирусной этиологии), активная фаза.
Фиброз и цирроз печени (не вирусной этиологии) активная фаза
Хр. некалькулезный холецистит, обострение
Хр. холангит, обострение.
Дискинезии сфинктера Одди (состояние после холецистэктомии) с осложнением
Хр. панкреатит, обострение.
Болезнь оперированного желудка, обострение или декомпенсация.
Целиакия
Скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы
Жировая дегенерация печени
Синдром Жильбера
Язва пищевода
Псевдомембранозный колит
Синдром короткой кишки
Спаечная болезнь вне обострения

Инфекционное отделение

Плановая госпитализация:

Болезнь Лайма – хр. инфекция (манифестная форма. непрерывное или рецидивирующее течение).
Острый вирусный гепатит, без выраженных клинических симптомов.
Хронический вирусный гепатит (В, С, В + С, В+Д).
Хр. вирусный гепатит с исходом в фиброз и цирроз печени.
Хронический описторхоз.

Экстренная госпитализация:

Острый сальмонеллез.
Острый шигеллез (дизентерия).
Острые энтероколиты инфекционные (уточненной, не уточненной этиологии).
Пищевые токсикоинфекции.
Кишечный иерсиниоз.
Экстраинтестинальный иерсиниоз (псевдотуберкулез).
Дифтерия.
Менингококковая инфекция.
Корь.
Первичные менингиты неуточненной этиологии.
Энтеровирусная инфекция.
Острый тонзиллит
Острые распираторные заболевания с явлениями менингизма. Грипп средней и тяжелой степени
Паротитная инфекция, осложненная менингитом и по эпидпоказаниям.
Герпетическая инфекция, генерализованные и осложненные формы.
Болезнь Лайма (ранняя локализованная и диссеминированная инфекция, острое течение).
Острый эрлихиоз.
Острый клещевой вирусный энцефалит.
Острый вирусный гепатит.
Хронический вирусный гепатит, высокой степени активности (с выраженными симптомами интоксикации, высокими показателями печеночных проб).
Цирроз печени вирусный с явлениями печеночно-клеточной недостаточности и отечно-асцитическим синдромом.
Острый инфекционный мононуклеоз.
Описторхоз, острая фаза.

Показания для госпитализации в отделение анестезиологии и реанимации:

Тяжелая механическая травма с массивной кровопотерей.
Состояние после обширных оперативных вмешательств.
1. Состояние после операций у больных с тяжелой сопутствующей патологией, реально угрожающей жизни пациента.
2. Осложнения во время операции и анестезии, требующие интенсивного наблюдения и лечения в послеоперационном периоде.
3. Тяжелые формы метаболических нарушений (диабетический кетоацидоз, тяжелые электролитные нарушения и т.п.)
4. Тяжелые нарушения сердечно — сосудистой системы ( гипертонический криз, тяжелые нарушения ритма сердца, острый инфаркт миокарда, развившийся во время госпитализации до решения вопроса о переводе в специализированный кардиологический стационар).
5. Острая дыхательная недостаточность (астматический статус, пневмония с клиническим проявлением дыхательной недостаточности и т.п.)
Коматозные состояния.
Острое нарушение мозгового кровообращения (с нарушением сознания,

дыхания и кровообращения).- до решения вопроса о переводе в сосудистый центр

11. Выраженная эндо — и экзогенная интоксикация (сепсис, панкреатит, тяжелые

отравления).

Приложение №1

Перечень исследований, необходимых для плановой госпитализации в терапевтическое отделение

обязательных:

общий (клинический) анализ крови развернутый (давностью не более 1 месяц)
анализ мочи общий (давностью не более 1 месяц)
кал на яйца глистов (давностью не более 1 месяца)
анализ крови биохимический (общий белок, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза, липидный спектр) — давностью не более 1 месяца
ЭКГ((давностью не более 1 месяц)
флюорография органов грудной клетки (в течение года)
осмотр глазного дна (давностью не более месяца)
анализ крови на сифилис (давностью 6 месяцев)
Анализ крови на ВИЧ (давностью 6 месяцев)

10. HbsAg, НСV (1 месяц)

дополнительных:

консультация невролога (для больных с цереброваскулярной болезнью) — 1 месяц
исследование уровня факторов свертывания крови (МНО, фибриноген, АЧТВ) — давностью не более 1 месяца
Консультация кардиолога (для больных перенесших ОИМ, ИБС- давностью не более месяца)
УЗИ сердца давностью до 6 месяцев

Перечень дополнительных исследований определяется заведующим отделением на догоспитальном этапе

Зав. отделением Е.А.Моторина

Приложение №3

Перечень исследований, необходимых для плановой госпитализации в хирургическое отделение

обязательных:

общий (клинический) анализ крови развернутый (давностью не более 2 недель)
анализ мочи общий (давностью не более 2 недель)
кал на яйца глистов
анализ крови биохимический (общий белок, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза, МНО, фибриноген) давностью не более 2 недель
исследование крови на сифилис (1 месяц)
ЭКГ с описанием (лицам старше 45 лет, давностью не более 2 недель)
флюорография органов грудной клетки (в течение года)

для больных, поступающих на оперативное лечение:

исследование уровня тромбоцитов в крови (давностью не более 2 недель)
HbsAg, НСV (1 месяц)
Анализ крови на ВИЧ (1 месяц)
консультация терапевта (старше 45 лет) – 1 месяц
спирография (с вентральными грыжами и ожирением II—III ст.) – 1 месяц
группа крови резус фактор
Осмотр гинеколога (женщинам), осмотр уролога (мужчины старше 60 лет для оперативного лечения паховых грыж)

дополнительных:

1.При заболеваниях гепатобилиарной системы:

УЗИ органов брюшной полости
ЭГДС

2.При заболеваниях желудка и кишечника:

ЭГДС
КФС
Rн-графия ЖКТ
ирригоскопия

3.При заболеваниях сосудов:

реовазография
доплерография сосудов
консультация ангиохирурга
консультация эндокринолога при диабетической ангиопатии)

Перечень дополнительных исследований определяется заведующим отделением на догоспитальном этапе

Зав. отделением М.Е.Марьина

Приложение №4

Перечень исследований, необходимых для плановой госпитализации в отделение гнойной хирургии

обязательных:

общий (клинический) анализ крови развернутый (давностью не более 2 недель)
1. 2. анализ мочи общий (давностью не более 2 недель)
  1. анализ крови биохимический (об. белок, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза, МНО, фибриноген) давностью не более 2 недель
  2. кал на яйца глистов (1 месяц)
  3. исследование крови на сифилис (1 месяц)
  4. ЭКГ с описанием (лицам старше 45 лет) — давностью не более 2 недель
  5. флюорография органов грудной клетки (1 месяц)
  1. общий (клинический) анализ крови развернутый (давностью не более 2 недель)
  2. анализ мочи общий (давностью не более 2 недель)
2. 6. ЭКГ с описанием (лицам старше 45 лет, давностью — 1 месяц)
  1. флюорография органов грудной клетки (в течение года)
  - ректороманоскопия
  - кал на дисбактериоз
  - ПТИ, тромбоциты, ВСК
  1. общий (клинический) анализ крови развернутый (давностью не более 2 недель)
  2. анализ мочи общий (давностью не более 2 недель)
  3. копроовоскопическое исследование (давностью не более 2 недель)
  4. ЭКГ с описанием (лицам старше 45 лет) — давностью не более 2 недель
  5. флюорография органов грудной клетки (в течение года)
  - анализ крови биохимический (общий белок, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза, ПТИ, фибриноген) — давностью не более 2 недель
    - УЗИ органов брюшной полости
    - ЭГДС по показаниям
    1. общий (клинический) анализ крови развернутый (давностью не более 2 недель)
    2. анализ мочи общий (давностью не более 2 недель)
    3. кал на я/гл (давностью 1 мес)
    4. анализ крови биохимический (глюкоза, СРБ, серомукоиды) — давностью не более 2 недель
    5. ЭКГ с описанием (лицам старше 45 лет, давностью — 2 недели)
    6. рентгенография или флюорография органов грудной клетки (в течение месяца)
    7. спирография с пробой с бета-2-агонистом (1 месяц)
    8. анализ мокроты общий (2 недели)
    - УЗИ мочеполовых органов
    - экскреторная урография
    1. 1. общий (клинический) анализ крови развернутый (давностью не более 1 месяца)
      1. анализ мочи общий (давностью не более 1 месяца)
      2. кал на я/гл (давностью 1 месяц)
      3. ЭКГ с описанием (лицам старше 45 лет, давностью не более 1месяца)
      4. флюорография органов грудной клетки (в течение года)
      5. анализ крови биохимический (об. белок, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза, МНО, фибриноген) давностью не более 1 месяца
3. анализ крови биохимический (общий белок, АСТ, АЛТ, мочевина, билирубин, глюкоза) давностью не более 2 недель
1. кал на яйца глистов (1 месяц)

для больных, поступающих на оперативное лечение:

исследование уровня тромбоцитов в крови (давностью не более 2 недель)
HbsAg, НСV (1 месяц)
Анализ крови на ВИЧ (1 месяц)
консультация терапевта (лицам старше 45 лет, давностью — 1 месяц)

дополнительных:

1.При заболеваниях гепатобилиарной системы:

УЗИ органов брюшной полости
ЭГДС

2.При заболеваниях кишечника:

КФС
ирригоскопия

3.При заболеваниях сосудов:

реовазография
доплерография сосудов
консультация ангиохирурга
консультация эндокринолога (при диабетическом поражении)

4.При заболеваниях опорно-двигательного аппарата:

рентгенография заинтересованных сегментов конечностей

Перечень дополнительных исследований определяется заведующим отделением на догоспитальном этапе

Зав. отделением А.В. Помыткин

Приложение №5

Перечень исследований, необходимых для плановой госпитализации в гастроэнтерологическое отделение

обязательных:

дополнительных:

1.При заболеваниях печени и поджелудочной железы:

УЗИ органов брюшной полости

дуоденальное зондирование
маркеры вирусных гепатитов
анализ крови биохимический (тимоловая , холестерин, амилаза, щелочная фосфатаза)
дуоденальное зондирование
маркеры вирусных гепатитов (ВГВ, C, Д)
ПЦР (HVB, HVC)
сцинтиграфия печени или эластография печени

2.При заболеваниях желудка и кишечника:

Перечень дополнительных исследований определяется заведующим отделением на догоспитальном этапе

Зав. отделением М.Ю. Кречмер

Приложение №2

Перечень исследований, необходимых для плановой госпитализации в инфекционное отделение

обязательных:

дополнительных:

При заболеваниях печени и желчного пузыря:

Перечень дополнительных исследований определяется заведующим отделением на догоспитальном этапе

Зав. отделением О.М. Виноградова

В.Л.Якимов

Приложение №6

Перечень исследований, необходимых для плановой госпитализации в пульмонологическое отделение

обязательных:

дополнительных:

фибробронхоскопия
СКТ ОГК при подозрении на новообразование легкого

Перечень дополнительных исследований определяется заведующим отделением на догоспитальном этапе

Зав.отделением И.В.Березко

Приложение №7

Перечень исследований, необходимых для плановой госпитализации в урологическое отделение

обязательных:

1. общий (клинический) анализ крови развернутый (давностью не более 2 недель)

анализ мочи общий (давностью не более 2 недель)
кал на я/гл (1 мес)
анализ крови биохимический (общий белок, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза, МНО, фибриноген) давностью не более 2 недель
ЭКГ с описанием (лицам старше 45 лет, давностью не более 2 недель)
флюорография органов грудной клетки (в течение года)
исследование крови на сифилис (давностью 1 месяц)

для больных, поступающих на оперативное лечение:

исследование уровня тромбоцитов в крови (2 недели)
HbsAg, HCV (давностью 1 мес)
Анализ крови на ВИЧ (давностью 1 месяц)
Консультация терапевта (старше 45 лет) – 1 месяц

дополнительных:

Перечень дополнительных исследований определяется заведующим отделением на догоспитальном этапе

Зав. отделением А.Н.Антипкин

Приложение №8

Перечень исследований, необходимых для плановой госпитализации в неврологическое отделение

обязательных:

дополнительных:

1. При заболеваниях опорно-двигательного аппарата:

рентгенограммы позвоночника в 2-х проекциях давностью не более 6 месяцев

2. При сосудистых заболеваниях:

осмотр глазного дна (давностью не более 1 месяц)
рентгенография черепа в 2-х проекциях ( при отсутствии КТ, МРТ ) (давностью не более 1 месяц)
консультация терапевта (лицам старше 45 лет) (давностью не более 1 месяц)
эхоэнцефалография не позднее 3-х месяцев ( при отсутствии КТ, МРТ)

3. Последствия ЧМТ, эпилепсии

осмотр глазного дна ( не позднее 1 месяца )
рентгенография черепа в 2-х проекциях (при отсутствии КТ , МРТ)
эхоэнцефалография не позднее 3-х месяцев
электроэнцефалография не позднее 3-х месяцев

Перечень дополнительных исследований определяется заведующим отделением на догоспитальном этапе

Зав. отделением Н.Н.Гамалеева

Приложение №9

Перечень исследований, необходимых для плановой госпитализации в ЛОР отделение

обязательных:

1. общий (клинический) анализ крови развернутый (давностью не более 2 недель)

анализ мочи общий (давностью не более 2 недель)
кал на я/гл (давностью 1 месяц)
флюорография органов грудной клетки (в течение года)

для больных, поступающих на оперативное лечение:

исследование уровня тромбоцитов в крови (2 недели)
анализ крови биохимический (общий белок, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза, МНО, фибриноген) давностью не более 2 недель (при общей анестезии)
HbsAg, HCV (давностью 1 мес)
Анализ крови на ВИЧ (давностью 1 месяц)
ЭКГ с описанием (давностью не более 2 недель)
консультация терапевта (давностью 2 нед)
анализ крови на сифилис (1 мес)
Группа крови и резус фактор

дополнительных:

1. Хронические заболевания полости носа и придаточных пазух носа:

Рентгенография придаточных пазух носа/ КТ придаточных пазух

2. Хронические заболевания среднего уха:

рентгенография височных костей по Шуллеру и Майеру/ КТ височных костей

3.Рубцовые стенозы гортани и трахеи:

томография гортани

4.Нейросенсорная тугоухость:

рентгенография височных костей по Стенверсу
консультация невролога

5.Постожоговые стенозы пищевода:

рентгенография ЖКТ с контрастированием пищевода
ЭГДС

Перечень дополнительных исследований определяется заведующим отделением на догоспитальном

Зав. отделением А.С.Просекин

Кафедра молекулярной и клеточной биологии

американский язык жестоварабскийбенгалиский (кантонский) китайский (ган) китайский (хакка) китайский (мандарин) китайский (мин) китайский (ву) китайский (xiang) голландский английскийфарсифранцузскийгерманский греческий гуджаратихе пивоварениеiитальянскийяпонскийканнадакореанмалайский

брюшная аорта aneurysmabdominal painabdominal swellingabnormal анализ крови причина по kidneyabnormal менструального bleedingabnormal мазок smearsachilles tendonitisacid база / электролит disturbancesacl injuryacneacoustic neuromaacquired кручение dystoniaactinic keratosisacute и хронический угол закрытие почечной failureacute glaucomaacute careacute ишемической strokeacute почка diseaseaddison это diseaseadjustment disorderadult врожденного сердце diseasealtered умственную statusalveolar hypoventilationalzheimer это diseaseamenorrheaampullary canceramyloidosisanal canceranal fissureanal fistulaanemia Расстройства травмы голень ecrosisback painback traumabarrett esophagusbasal клетки carcinomabenign neoplasmbenign простатической hyperplasiabicipital tendinitisbig spleenbile проток cancerbiliary пациент заболевания, требующий ercpbiliary пациента заболевания, требующего eusbipolar disorderbladder cancerbladder infectionbladder камень, urinaryblood в urinebloodclotting problemsbody дисморфоз disorderbone cancerbone infectionborderline личность disorderbrachial сплетение injurybradycardiabrain abscessbrain артериовенозной malformationbrain bleedbrain tumorbreast abscessbreast cancerbreast cystbreast жир necrosisbreast fibroadenomabroken bonesbroken перелом челюсти, бронхоэктазы, бронхит, бурсит, сращение большого пальца, синдром ожога рта, ожоги, рак, боль, сердечная аритмия, кардиомегалия, кардиомиопатия, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, каротидное заболевание, синдром запястного канала, катаракта, кавернозный синус, рецелиакатическое заболевание, атеросклероз центральной нервной системы, цереброваскулярный синдром, цереброваскулярный синдром, цереброваскулярный, церебральный, васкулит, рецидивирующий синус aneurysmcerebral contusioncerebral palsycerebral сосудистой accidentcerebrospinal жидкости rhinorrheacerebrovascular accidentcervical myelopathycervical polypscervical radiculopathycervical позвоночника stenosiscervical spondylosiscfrdcharcot-Мари-Тута diseasecheck-upchiari malformationscholecystitischoledocholithiasischolelithiasischolesteatomacholesterolchondromalaciachronic назад painchronic состояние от childhoodchronic diarrheachronic заболевания managementchronic почек diseasechronic печени diseasechronic mastoiditischronic миелолейкоз leukemiachronic обструктивное легочное diseasechronic painchronic sinusitischronic миндалины и adenoidscircadian ритм disorderscirrhosisclavicle fractureclostridium difficilecoarctation из аортаколит рак толстой кишки расстройство толстой кишки полипы толстой кишки дивертикулит ободочной кишки обычная простудакомплексные парциальные припадкикомплексный региональный болевой синдромкомпрессионный перелом сотрясение мозга расстройство поведенияврожденный порок сердца застойная сердечная недостаточность запорконтактный дерматит конверсионный дисфункция ordercoronary артерии dissectioncorticobasal diseasecoronary артерии degenerationcubital тоннель syndromecushing diseasecystic fibrosiscystic диабет фиброз, связанный, cfrdcystoceledandruffde Кервенна tenosynovitisdeconditioningdeep венозного thrombosisdelusional disorderdementiadetached retinadevelopmental delaydiabetes insipidusdiabetes диабет типа 1diabetes диабет типа 2diabetic footdiabetic ketoacidosisdiabetic nephropathydiabetic retinopathydifficulty swallowingdisease из larynxdisease из pharynxdisease из vulvadislocated lensdissecting аорты aneurysmdiverticulitisdown syndromedrug overuseductal карцинома в situduodenal рак, контрактура Дупюитрена, дуральные артериальные венозные свищи головного мозга и позвоночник, дисфункция евстахиевой трубы, дислексиадислипидемия, дисфониадистимиядистония, вывих локтя, эмфизема, энцефалопатия, эндокардит, эндометриальный полипсендометриоз, эндофтальмопатия, эндометриоз, эндометриоз, эндофтальмопатия, эндометриоз, эндометриоз, эндофтальмита, кишечная болезнь, энцефалопатия, желудочно-кишечное заболевание, эндометриоз, эндофилез, эндофильмия, пищевод, лимфатическая болезнь. дуральная hematomaepilepsyesophageal achalasiaesophageal canceresophageal disorderesophageal моторики disorderesophageal strictureesophageal varicesesophagitisessential hypertensionessential tremorextremity traumaface и шеи injuryfacial кости fracturefacial нерва paralysisfacial traumafallen archesfallsfamily medicinefamily physicianfarsightednessfecal impactionfecal incontinencefemale incontinencefemur fracturefibrocystic breastsfibromyalgiafinger dislocationfinger fracturefinger lacerationfistulasflat feetfluid в середине earfoot fracturefoot sprainfoot swellingfoot ulcerforearm fracturefracturefragile х syndromefriedreich-х ataxiagait disordergallbladder cancergallbladder polypsgallstonesgasgastric перепускной historygastric cancergastric язвенный желудок, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, рак желудочно-кишечного тракта, перфорация желудочно-кишечного тракта, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта генитальный герпес, генитальные бородавки, мочеполовой рак, гериатрическая гастроэнтерология, гериатрические синдромы, глаукомагломерулонефрит, локтевая подагра, генитальная подагра, болезнь глаз, болезнь Грейвса, тяжелый вертелный бурсит, синдром Гийена-Барре, гинекомастия.пилори infectionhammer toeshamstring injuryhand fracturehand lacerationhead и шеи cancerheadachehearing disordershemangiomahematocelehemorrhagic strokehemorrhoidhemorrhoidshepatitishepatitis ahepatitis bhepatitis cherniaherniated dischigh cholesterolhigh белых клеток крови counthip arthritiship painhiv aidshodgkin это diseasehuntington diseasehydrocelehydrocephalushydronephrosishyperlipidemiahyperosmolar гипергликемии statehyperparathyroidismhypersomniahypertensionhyperthyroidismhypertrophic cardiomyopathyhypoglycemiahypoparathyroidismhypothyroidismhypoventilation в нервно-мышечной diseaseidiopathic тромбоцитопения purpuraileitisimmunizationsimpingement синдром shoulderincisional herniainfectioninflammation яичка tubesinflammatory кишечника diseaseinflammatory кишечника заболевания, ibdinguinal herniainsomniaintellectual disabilityinterstitial cystitisinterstitial легких болезнь внутричерепное кровоизлияние, кишечник, инвазивный протоковый рак ,вазивный лобулярный рак, синдром раздраженного кишечника. Синдром eirritable кишечника, ibsjoint arthritisjoint infectionjoint painkeloidkidney stonekidney transplantationknee injuryknee связки sprainknee painleg swellingleukemialewy тела dementialichen planusligament sprainligament tearliver cancerlou Герига diseaselow назад painlow крови pressurelow белых кровяных клеток countlower ноги fracturelumbar radiculopathylumbar спинного stenosislumbar spondylosislung и грудь infectionslung cancerlupuslyme diseasemacular degenerationmajor депрессивное disordermalabsorption syndromemale infertilitymalignant mesotheliomamallet fingermarfan syndromemastitismastoiditismaxillary карциномамекелевый дивертикулмедиастинитмедицинские расстройства и проблемы во время беременностимедицинский комплекс хрупкаямеланомамелезия Болезнь Маменьера менингиомаменисковая травмаменопаузаменструальные расстройства аномалия среднего уха мигрень митральная регургитациямитральный стеноз пролапс митрального клапанамолярная беременность Система ncymultiple atrophymuscle painmuscle strainmuscle tearmuscle слабость-generalmyasthenia gravismyelodysplasiamyocardial infarctionmyocarditismyositisnarcolepsynasal cancernasal deformitynasal fracturenasal polypsnasal перегородку deviationnasopharyngeal carcinomanausea / vomitingnearsightednessneck painnervous stomachneuroendocrine cancernon сердечной груди painnon-Ходжкина lymphomanonsteroidal противовоспалительного препарата overdosenose bleednursemaid в elbowobesityobesity гиповентиляция syndromeobsessive компульсивного disorderoccupational легкого diseaseoptic neuritisoral leukoplakiaorbital fractureorbital massorchitisosteoarthritisosteochondritis dissecansosteopeniaosteoporosisovarian cystoveractive bladderoveruse injuriespaget заболевание костной ткани; болезнь соска; боль; поджелудочная железа; желчная; поджелудочная; воспаление; рак поджелудочной железы; нейроэндокринная опухоль; поджелудочная железа; псевдокиста. spatellar dislocationpatellar сухожилия rupturepelvic органа prolapsepelvic painpemphigoidperipheral нерва transectionperipheral сосудистой diseaseperitoneal mesotheliomaperitonsillar abscesspersonality disorderpharyngeal pouchpheochromocytomaphimosisphobiaspituitary tumorplantar fasciitisplasmacell disorderspleural effusionpneumothoraxpolycystic diseasepolymyalgia почек rheumaticapolypharmacypost оперативное painpost-травматического стресса disorderposterior крестообразной связки injuriesposterior стекловидное detachmentprediabetespregnancypregnancy complicationspresbyopiapreventionpriapismprimary careprimary склерозирующий cholangitisprogressive надъядерного palsyprostate cancerprotein в urinepseudogoutpseudotumor cerebripsoriasispsoriatic arthritispuerperal depressionpulmonary fibrosispuncture раны, fingerpuncture раны , кисть, психогенное двигательное расстройство, перелом лучевой головки, болезнь Рашрейно, прямое кровотечение, рак прямой кишки, рефлекторная симпатическая дистрофиринная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроническая дыхательная недостаточность ureretinal артерия occlusionretinal вена occlusionrheumatoid arthritisrheumatologic и клубочковая diseasesrosacearotator манжета syndromerunning injuriessarcomascaphoid fracturescarschizoaffective disorderschizophreniasciaticasclerodermascoliosisseasonal аффективного disorderseborrheic dermatitisseizuresemicircular канал fistulasexual здоровье и dysfunctionsexually передается diseaseshin splintsshoulder и локтя injuriesshoulder injuryshoulder совместного dislocationshoulder painshoulder sprainsi сустава dysfunctionsickle клетки diseasesinusitissituational depressionsjogren игровой syndromesleep apneasleep, связанные с движением disorderssmall кишечника cancersmall кишечник lymphomasmall cancersmall легкого кишечные опухоли, курение, негра повреждение шнура aspinal, acutespinal шнур tumorsplenic tumorsspondylolisthesissports injurysprainsquamous клетки cancerstenosis из larynxstomach cancerstructural сердца diseasesubarachnoid hemorrhagesubstance abusesupracondylar fractureswallowing disorderssystemic sclerosistachycardiatemporal arteritistemporal лопасть epilepsytendon lacerationtendonitistennis elbowtenosynovitistesticular cancertesticular torsiontestosterone deficiencythalassemiathoracic spondylosisthymoma / тимус carcinomathyroid cancerthyroid cystthyroiditistoe fracturetongue cancertonsillar cancertourette syndrometransient глобальной amnesiatransient ишемической attacktransverse myelitistraumatraumatic мозг injurytraumatic нерв injurytravel medicinetriangular костного комплексная травма, невралгия тройничного нерва, триггер пальца, тройной отрицательный рак молочной железы, тропическая инфекция, опухоли рта, головы и некетиленол, передозировка, отравление токсиленолом, язвенный колит, язвенный проктит, лучевая нейропатия, пупочная грыжа, необъяснимая кратковременность груди инфекция верхних дыхательных путей уретральный дивертикулуретральная стриктурауретрит недержание мочи мочевая непроходимость

Развитие geneticsadult рак medicineadult брюшной стенки reconstructionaddiction careadult geneticsaesthetic surgeryallergy и immunologyanatomic и клинические pathologyaortic surgeryarthroscopic surgeryaudiologybalance disordersballoon endoscopybariatric surgerybehavioral medicineblood и carebody рак contouringbotox и fillersbotulinum токсин injectionsbrachial сплетение грудиПластика oncologybreast reconstructionbreast surgerycancer carecancer survivorshipcardiac surgerycardiologycardiothoracic surgerycardiovascular surgerycarpal туннель releaseceliac blockcerebrovascular surgeryclinical биохимический geneticsclinical сердца electrophysiologyclinical cytogeneticsclinical geneticsclinical lipidologyclinical молекулярная генетикаклиническая нейрофизиологияклиническая патологияклиническая психология хирургия толстой кишки и прямой кишкикомплексная реконструкция ожоговконсьерж-медицина косметическая хирургия критическая медицина хирургия критической помощи кистозный фиброзглубокая стимуляция мозга (DBS) хирургияглубокая стимуляция мозга ионных programmingdermatologydermatopathologydiabetes, эндокринология и metabolismdiagnostic radiologydiagnostic ultrasounddialysisear, нос и throatechocardiographyelbow surgeryelectromyography и нервной проводимость studiesendocrine surgeryendocrinologyepilepsy geneticsesophageal surgeryface, шея и брови liftfacial пластикового surgeryfacial reconstructionfamily medicinefeeding tubefetal interventionfetal surgeryfoot и anklefoot и лодыжка surgerygastroenterologygeneral medicinegeneral neurologygeneral surgerygeriatric medicinegynecologic oncologyhand surgeryhead и шея cancerhead и шея surgeryhealth психология трансплантация сердца и легких хирургия клапана сердца гематология гепатология хирургия грыжи и травмы колена хирургия гипертермия внутрибрюшинная химиотерапия (hipec) инфекционная медицина бесплодие и репродуктивная эндокринологиявнутренняя медицина интервенционная кардиология интервенционная пульмонология суставные инъекции суставное восстановление и восстановление nknee surgerylimb salvageliver surgerylower оконечность surgerylung surgerylymphedema surgerymaternal и плода medicinemedical биохимический geneticsmesotheliomamicrosurgeryminimally инвазивной гинекологической surgeryminimally инвазивной surgerymohs surgerymusculoskeletal medicinenephrologyneuro oncologyneurodevelopment disabilitiesneurogeneticsneurologyneuromuscular medicineneuropsychologyneurosurgeryobstetrics и gynecologyoncologyophthalmologyoptometryoral и челюстно surgeryorthopedic рука surgeryorthopedic surgeryorthopedic травма surgeryosteoarthritisotolaryngologyotology и neurotologyoveruse injuriespain managementpain medicinepancreas болезнь surgeryparkinson-х и движение disorderspebrastaswastaratuphothuricebutibovuprecrecribrajijapruclathipepediatric подростков gynecologypediatric endocrinologypediatric surgeryphysical медицина и rehabilitationphysical пластическая хирургия пластическая хирургия в плазме головы и шеи, богатой тромбоцитами, PRPподиатрияподиатрияпрофилактическая медицинаp Р.П. injectionspsychiatrypsychologypulmonologyradiation oncologyradiological physicsradiologyreflux surgeryregenerative medicineregenerative медицина therapyregenerative спорт medicinereproductive psychiatryrheumatologyrobotic surgeryrunning injuriesshoulder и локоть injuriesshoulder surgeryshoulder surgerysi сустав dysfunctionskin cancerskull surgerysleep medicinespine managementspine medicinespine neurosurgeryspine surgerysports medicinesports медицина rehabilitationsports Медицина surgerysports конкретный rehabilitationsurgical oncologysurgical specialtiesthoracic surgerythyroid surgerytosepislimiswuswustesupudalohiuecrigoprephowrasteguwushebimehebresidrikiwriuewrojupephetriwoshukedribrawrebrabrofrolaslihuswitririfrogtotal сустав replacementtransplant hepatologytransplant surgerytrauma surgeryultrasound руководствоваться опорно-двигательный аппарат injectionurogynecologyurologyvascular neurologyvascular surgeryvasectomy reversalweight потеря Процедура / хирургияХирургия запястья

Уход за раной

Поиск

Скрининг бластомеров у рыбок данио определяет подавление ретиноевой кислотой MYB при аденоидно-кистозной карциноме | Журнал экспериментальной медицины

Плюрипотентные клетки были использованы для исследования путей развития, которые участвуют в генетических заболеваниях и онкогенных событиях.Чтобы найти новые методы лечения, которые будут нацелены на опухоли, управляемые MYB , мы разработали плюрипотентную систему культивирования бластомеров рыбок данио. Мы провели химико-генетический скрининг и идентифицировали агонисты ретиноевой кислоты как супрессоры экспрессии c-myb . Обработка ретиноевой кислотой также снизила экспрессию гена c-myb в лейкозных клетках человека. Транслокации, которые вызывают сверхэкспрессию онкогенного фактора транскрипции MYB , являются молекулярными признаками аденоидной кистозной карциномы (АЦК), злокачественной опухоли слюнной железы, не требующей эффективного лечения.Агонисты ретиноевой кислоты ингибировали рост опухоли in vivo на моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с ACC, и снижали связывание MYB с транслоцированными энхансерами, тем самым потенциально уменьшая петлю положительной обратной связи MYB, управляющую ACC. Наши результаты подтверждают, что плюрипотентная система культивирования клеток рыбок данио является методом выявления модуляторов образования опухолей, в частности, установлением ретиноевой кислоты в качестве потенциального нового эффективного средства лечения АЦК.

Плюрипотентные клетки могут быть направлены на дифференциацию in vitro для моделирования заболеваний, исследований туморогенеза и скрининга лекарств (Cohen and Melton, 2011).Однако протоколы направленной дифференциации могут быть длительными и трудоемкими и, следовательно, не поддаются высокопроизводительному скринингу. Химический скрининг на основе изображений с использованием культивированных плюрипотентных клеток бластомеров рыбок данио устанавливает систему, которая может использоваться с высокой пропускной способностью и использует преимущества методов химической генетики с рыбками данио. Здесь мы использовали эту систему культивирования эмбрионов рыбок данио для скрининга модуляторов c-myb: GFP– экспрессирующих популяций клеток, поддерживаемых в гетерогенных культурах.Идентификация химических супрессоров может предоставить новые методы лечения опухолей, управляемых MYB , тем самым демонстрируя преимущества этой плюрипотентной культуры клеток эмбрионов рыбок данио для понимания и использования онкогенных регуляторных сетей и для анализа образования опухолей в различных экспериментальных условиях.

Аденоидно-кистозная карцинома (АКК) — это злокачественное новообразование, возникающее из секреторных желез, обычно слюнных желез в голове и шее, и характеризуется медленным и непредсказуемым ростом, который часто приводит к летальному исходу (Coca-Pelaz et al., 2015). ACC имеет склонность распространяться по нервным волокнам и метастазировать в другие части тела. Повторяющиеся транслокации MYB и были идентифицированы в большинстве ACC, которые характеризуются сверхэкспрессией мишеней MYB и MYB (Persson et al., 2009; Ho et al., 2013; Mitani et al., 2016) . MYB — это главный фактор транскрипции, играющий роль в пролиферации и дифференцировке (Oh and Reddy, 1999), и многие из транслокаций ACC вовлекают другой фактор транскрипции, NFIB (Ho et al., 2013). Изменения в MYB вовлечены в различные виды рака, включая лейкоз, педиатрические глиомы и рак толстой кишки, груди и простаты (Ramsay and Gonda, 2008). ACC-специфические транслокации MYB , как было недавно показано, способствуют трансформации в генно-инженерных моделях мышей (Mikse et al., 2016).

Несмотря на агрессивное комплексное лечение, примерно у половины пациентов с ОКС развиваются отдаленные метастазы, и до одной трети умирают в течение двух лет после постановки диагноза (Conley and Dingman, 1974; Spiro, 1997; Bradley, 2004; Bobbio et al., 2008). Не существует стандартного режима системной химиотерапии или одобренной лекарственной терапии для рецидивирующих или метастатических ОХК, и ни одна лекарственная терапия не продемонстрировала преимущества ни выживаемости, ни выживаемости без прогрессирования заболевания. Полное секвенирование экзома опухолей ACC выявило мутации в генах NOTCH и передачи сигналов фактора роста фибробластов и ремоделирования хроматина, которые могут служить потенциальными терапевтическими мишенями (Hickman et al., 1984; Stephens et al., 2013; Ross et al., 2014) . Однако с 1985 года более 30 клинических испытаний фазы II, включающих цитотоксическую терапию или таргетную терапию против c-Kit, рецептора эпидермального фактора роста, рецептора фактора роста фибробластов и мишени рапамицина у млекопитающих, среди прочего, не увенчались успехом (Yarbrough et al., 2016). Активация мутаций NOTCh2 происходит примерно в 15% ACC (Ferrarotto et al., 2017), что ограничивает терапевтическое использование ингибиторов Notch. Следовательно, нацеливание на MYB представляет собой крайне необходимую терапевтическую стратегию, которая может вызвать широкую клиническую активность во многих опухолях ACC.

Были доказательства того, что передача сигналов рецептора ретиноевой кислоты (RAR) инактивировала функцию белков MYB, и были предложены регуляторные механизмы, в том числе посредством физического ингибирующего взаимодействия (Boise et al., 1992; Смарда и др., 1995; Пфицнер и др., 1998; Земанова и Смарда, 1998; Lutz et al., 2001). Однако механистические исследования RAR-регуляции опухолей, управляемых MYB и , таких как ACC, в которых энхансерные области сопоставляются с локусом MYB , были недостаточными. Мы сообщаем о первом применении терапии, направленной на MYB, для пациентов с ОКС. Кроме того, мы выполнили наши механистические исследования, включая анализ последовательности иммунопреципитации хроматина (ChIP-seq), непосредственно на опухолях ACC человека, полученных от пациентов, чтобы установить нашу модель ингибирования опухоли.

Здесь, с помощью подхода к скринингу культур клеток эмбрионов трансгенных рыбок данио, мы идентифицировали агонисты ретиноевой кислоты как мощные супрессоры флуоресценции c-myb: GFP . Мы показали, что полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) снижает c-myb ⁺ гемопоэтических стволовых и предшественников клеток (HSPC) в живых трансгенных эмбрионах рыбок данио и путем гибридизации in situ, но не влияет на популяции дифференцированных миелоидных клеток.Мы обрабатывали человеческие клетки U937 различными агонистами ретиноевой кислоты и наблюдали быстрое снижение уровней c-myb , что показало, что ретиноевая кислота подавляла экспрессию c-myb посредством регуляции транскрипции. Мы были заинтересованы в применении агонистов ретиноевой кислоты к моделям ACC. ATRA и изотретиноин замедляли рост опухоли в моделях примаграфта ACC in vivo и уменьшали количество транслоцированных энхансеров, связанных с MYB. Мы наблюдали физическое связывание RAR в локусе MYB , что согласуется с нашей моделью индуцированного ретиноевой кислотой подавления транскрипции MYB .Таким образом, наша работа устанавливает доклиническую активность ATRA и других агонистов ретиноевой кислоты в ACC и вскоре приведет к клиническим испытаниям.

Чтобы изучить роль ретиноевой кислоты в эндогенной экспрессии c-myb , мы отсортировали c-myb: GFP — экспрессирующие клетки от трансгенных эмбрионов 72 hpf и обработали их ex vivo 1 мкМ агонистами ретиноевой кислоты в течение 6 часов ( Рис. 2 А). На этой стадии трансгенные рыбки данио экспрессируют c-myb: GFP в крови, нервных тканях, вылупившихся железах и тканях глаза.Обработка ретиноевой кислотой вызвала быстрое снижение экспрессии транскриптов c-myb и GFP , тогда как экспрессия гена mpx не пострадала (рис. 2B), в соответствии с нашими результатами in vivo.

Мы предсказали, что подавление ретиноевой кислоты экспрессии c-myb в эмбрионах рыбок данио и клеточных культурах может аналогичным образом действовать в тканях млекопитающих. Ретиноевая кислота связана с блоком дифференцировки в определенных системах, и это коррелирует со снижением содержания c-myb (Thiele et al., 1988; Вестон, 1990; Томпсон и Рамзи, 1995). Наши данные о том, что ретиноевая кислота очень быстро снижает экспрессию мРНК c-myb в изолированных клетках рыбок данио, убедительно свидетельствуют о прямом и быстром действии ретиноевой кислоты на ген myb .

Затем мы попытались обработать линии клеток человека ретиноевой кислотой и оценить экспрессию myb . В идеале мы должны напрямую оценить, подавляет ли ретиноевая кислота myb в АСС.Не существует проверенных клеточных линий ACC, доступных для анализа in vitro, и поэтому эти эксперименты невозможны. Обсуждение с Фондом исследований аденоидной кистозной карциномы подтвердило, что доступных линий клеток АСС нет (неопубликованные данные). Хотя некоторые первичные опухоли ACC были культивированы в краткосрочной перспективе (Almeida et al., 2017; Nör et al., 2017; Panaccione et al., 2017), эти культивируемые клетки ACC плохо растут. Поэтому мы попробовали обработку ретиноевой кислотой клеток U937 человека, линии миелоидной лейкемии, которая экспрессирует высокие уровни c-myb , чтобы облегчить наши исследования in vitro.Эти исследования должны были просто доказать, что подавление myb может осуществляться в клетках человека.

Клетки
U937 подавляли экспрессию c-myb в течение 1 часа после обработки ATRA и в течение продолжительных периодов времени (рис. S3, A и B), что предполагает прямой механизм регуляции транскрипции и согласуется с предыдущими сообщениями (Smarda и др., 1995). Мы также проанализировали другие агонисты ретиноевой кислоты, которые были способны снижать экспрессию c-myb (рис.S3 C). Ретиноевая кислота связывает RAR (α, β или γ), который существует в виде гетеродимера с ретиноидным X-рецептором (RXR) и действует, чтобы контролировать транскрипцию гена при связывании лиганда (Cunningham and Duester, 2015). Хотя 9-цис-ретиноевая кислота является естественным лигандом как пан-RAR, так и RXR (Allenby et al., 1993), снижение экспрессии гена c-myb , которое мы наблюдали с агонистами пан-RAR ATRA, ретиноевой кислотой p- гидроксианилид и изотретиноин (Das et al., 2014) убедительно показали, что передача сигналов через RAR специфически ответственна за подавление регуляции c-myb .Мы также наблюдали увеличение количества клеток Mac1 ⁺ U937 в ответ на обработку ATRA (данные не показаны), что согласуется с сообщениями об индуцированной ATRA дифференцировке в клетках U937 (Olsson and Breitman, 1982). Агонисты ретиноевой кислоты ингибировали пролиферацию U937 дозозависимым образом после 48 часов лечения (рис. S3, D и E), предполагая, что резкое снижение c-myb и транскрипционный ответ на ретиноевую кислоту приводит к пролиферативному дефекту. .
Транслокации MYB — это почти универсальные признаки в ACC, в которых регуляторные элементы гена MYB поддерживаются в результирующих слияниях (Wysocki et al., 2016). Рецепторы ядерных гормонов, включая стероидные рецепторы, рецепторы андрогенов и RAR, связываются с общим RXR (Evans and Mangelsdorf, 2014). Связывание одного лиганда с RXR могло, таким образом, блокировать ответ на другой лиганд, по существу предотвращая потенциал трансактивации или связывание ДНК специфических рецепторов. Следовательно, ATRA, как агонист ретиноевой кислоты, может напрямую блокировать транскрипцию MYB , особенно с учетом быстрого ингибирования экспрессии гена c-myb , которое мы наблюдали при лечении ретиноевой кислотой.Кроме того, ATRA также может быть привлекательным препаратом для ACC, поскольку он клинически доступен для лечения острого промиелоцитарного лейкоза. Уменьшая транскрипцию гена MYB , мы пришли к выводу, что можно изменить течение заболевания с помощью лечения ретиноевой кислотой, нарушив петли положительной обратной связи с участием MYB .
Мы оценили эффективность ATRA и изотретиноина in vivo в испытаниях ксенотрансплантации ACC (рис.3 А). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ксенотрансплантаты, полученные от пациентов (PDX), служат наиболее надежной доступной доклинической моделью благодаря сохранению структуры и гетерогенности опухоли и облегчению клинического прогнозирования лекарственного ответа in vivo (Ruggeri et al., 2014). Исследования PDX особенно важны в ACC, учитывая, что в настоящее время нет клеточных линий ACC, которые можно было бы культивировать. Большинство опухолей ACC имеют низкую степень злокачественности (степени 1 и 2, с «трубчатым» и «решетчатым» паттерном соответственно), обычно демонстрируют смесь обоих этих паттернов роста, и гистологически в них преобладают миоэпителиальные клетки, тогда как небольшое количество опухолей имеют преимущественно люминальные эпителиальные клетки и более агрессивны (степень 3, с> 30% «твердым» рисунком; Seethala, 2009; van Weert et al., 2015). Для долгосрочных исследований ингибирования роста опухоли мы прививали голым мышам три различных опухоли ACC человека: x6 (примаграфт 2 степени) и x9 и x11 (примаграфт 3 степени). Эти модели PDX были изолированы от разных пациентов, подтверждено наличие транслокаций MYB и , и было показано, что они воспроизводят родительские опухоли по гистологии и экспрессии генов (Moskaluk et al., 2011).
Рандомизированные группы мышей обрабатывали носителем, ATRA или изотретиноином, и размер опухоли измеряли с течением времени (рис.3 В). Обработка ретиноевой кислотой значительно подавляла рост опухоли (рис. 3С). После того, как длительные исследования роста опухоли были завершены примерно через 28 дней, мы прекратили лечение ATRA и продолжили измерять размер опухоли в группах мышей, получавших ATRA, в течение длительного периода времени, чтобы контролировать сохранение опухоли после лечения (рис. S4 A). Приведены доступные данные о весе мышей из двух из трех долгосрочных исследований (рис. S4 B). Ингибирование опухоли поддерживалось в ACC x11, но не в ACC x6 и x9, что позволяет предположить, что для нацеливания на остаточные опухолевые клетки необходимо непрерывное лечение.
Мы провели исследования ксенотрансплантации с ACC x9 и x5M1 (примаграфт 2 степени), состоящие из 3-дневной обработки носителем или ATRA для изучения краткосрочных кинетических реакций. Мы обнаружили снижение экспрессии белка MYB, как определено с помощью вестерн-блоттинга в обработанных ATRA долгосрочных примаграфтах ACC x11 и краткосрочных ACC x5M1 (фиг. 3 D и фиг. S5 A). Для этих краткосрочных исследований мы были заинтересованы в изучении примагрантов x5M1 конкретно, поскольку эта линия ACC была получена из метастатического участка и обычно считается более устойчивой к лечению.Экспрессия белка RARα увеличилась в образцах, обработанных ATRA, что указывает на то, что опухоли ответили на лечение ATRA и что RARα, таким образом, служит полезным маркером для мониторинга ответа ATRA.
Мы исследовали апоптоз каспазой-3 и пролиферацию маркерами Ki-67 с помощью иммуногистохимии в примаграфтах ACC x6, x9 и x11 по завершении длительного лечения через 28 дней (рис. 3, E и F; и рис. . S5 B). В исследуемые нами моменты времени лечение ATRA, по-видимому, приводило к большей гибели клеток, что могло объяснить заметное ингибирование роста опухоли, которое мы наблюдали во время испытания ксенотрансплантации, но не оказало значительного влияния на пролиферацию.Когда лечение ATRA было прекращено (рис. S4 A), ингибирование опухоли ACC x11 сохранялось, предполагая, что эти опухоли не вырастали снова, несмотря на наличие пролиферативных областей с Ki-67-положительными клетками, что является явлением, о котором сообщалось в другие виды рака (Ottewell et al., 2010).
Транслокации с участием MYB были ранее описаны в ACC для переноса сильных энхансеров в непосредственную близость от локуса MYB , и эти энхансеры также связываются белком MYB, что приводит к положительной петле обратной связи, которая управляет сверхэкспрессией MYB (Drier и другие., 2016). Поскольку для научного сообщества нет доступных линий клеток ACC, мы провели картирование связывания белка MYB в примаграфтах ACC x9 с помощью ChIP-seq после 3 дней лечения. Несколько статей опубликовали результаты ChIP-seq из примаграфт, но у нас был достаточный материал для качественного чтения. Мы, в частности, наблюдали сильное снижение связывания MYB из-за обработки ATRA на двух транслоцированных энхансерах в нижележащем регионе NFIB , который слит с локусом MYB в ACC x9 (рис.4 А). Кроме того, наблюдалось сопутствующее снижение уровня h4K27ac (маркировка активных энхансеров; Rivera and Ren, 2013) на этих сайтах энхансеров. Обработка ATRA также приводила к умеренному снижению связывания MYB на промоторе MYB , что могло бы дополнительно ослабить механизмы ауторегуляторной прямой связи. После обработки ATRA мы обнаружили, что RAR физически связывается в 5′-области гена MYB и с транслоцированным энхансером ниже экзона 9 NFIB . Мы подтвердили, что эти сайты имеют мотивы связывания RARα, как определено в базе данных JASPAR (Mathelier et al., 2016).
Обработка
ATRA стимулировала повышенную экспрессию RAR из-за положительной ауторегуляции рецептором, связанным с агонистом (фиг. 5 A). Таким образом, уровни RAR становятся повышенными на промоторе и энхансере MYB (En1 на фиг. 4 A). Повышенные уровни RAR на регуляторных элементах MYB являются репрессивными и вызывают снижение экспрессии MYB . Ген CEP89 , в том числе связанный с MYB, также демонстрирует этот механизм (рис.5 В). Также возможно, что повышенное связывание RAR замещает связывание MYB, и также возможны другие сложные механизмы регуляции (Pfitzner et al., 1998; McKeown et al., 2017). Наше исследование показывает, что нарушение общей схемы ядра MYB в АСС агонистами ретиноевой кислоты приводит к связыванию RAR с геном MYB и транслоцированным энхансерам, которые подавляют связывание MYB на этих регуляторных сайтах, ингибирует транскрипцию MYB , и предлагает новую потенциальную терапию, направленную на первопричину заболевания.
Мы использовали ChIP-seq для идентификации суперэнхансеров из областей хроматина с высокими уровнями h4K27ac (Hnisz et al., 2013) в опухолях примаграфта ACC и ранжировали энхансеры на основе обогащения (Таблица S2). Гены-мишени MYB были связаны с суперэнхансерами, такими как EN1, CREB3L2, ITGA6, JAG1, NUFIP1, ARID1A, CDh2, SPEN, NOTCh2 и CCND1, как наблюдалось ранее (Drier et al., 2016). Мы также обнаружили, что многочисленные суперэнхансеры были связаны с генами нервного гребня (рис.5 C), что согласуется с сообщениями, связывающими ACC с драйверами клеток нервного гребня (Yarbrough et al., 2016). Эти супер-энхансеры открывают возможности для новых целей в ACC.
Мы определили с помощью секвенирования РНК (RNA-seq), что уровни гена RARA и RARG значительно увеличились на ~ 35% в краткосрочных примаграфтах ACC x9, а уровни MYB снизились на 18% из-за лечения ATRA ( n = 3, P <0.05). Используя анализ обогащения набора генов по этим данным РНК-seq (Subramanian et al., 2005), мы обнаружили как обогащение генов-мишеней MYB (Shepard et al., 2005), так и генов клеточного цикла (O'Farrell, 2001; Bruinsma et al. al., 2012; Wang et al., 2014) положительно связаны с опухолями, обработанными носителем, и отрицательно коррелируют с опухолями, обработанными ATRA, как и ожидалось (рис. 5 D). Мы также обнаружили снижение связывания белка MYB по всему геному из-за лечения ATRA (рис. 4 B). Чтобы определить специфический эффект связывания MYB из-за индукции ATRA, мы приписали пики связывания ChIP-seq генам в пределах 15 т.п.н. и создали тепловые карты вокруг этих пиков (рис.4, В – Д). Анализ набора целевых генов ретиноевой кислоты, который включает гены, которые были либо активированы, либо подавлены, показал повышенное связывание RAR с мишенями, но отсутствие корреляции между связыванием MYB в обработанных носителем и ATRA примаграфт АСС ( Рис. 4 C). Мы дополнительно проанализировали список наборов генов, индуцированных ретиноевой кислотой, чтобы определить влияние на связывание MYB. В этом анализе пиков MYB, которые мы получили с помощью ChIP-seq, связывание MYB значительно снизилось в генах, которые были связаны с MYB в опухолях, обработанных носителем, но не было обнаружено различий в связывании в пиках опухолей, обработанных ATRA, по сравнению с носителем ( Инжир.4 D). Ген MYB является примером первого, поскольку он является мишенью для ретиноевой кислоты, и связывание MYB в опухолях, обработанных носителем, сильно снижалось при лечении ATRA. Мы также проанализировали гены-мишени MYB, которые подавлялись индукцией ATRA независимо от связывания RAR, и аналогичным образом увидели, что связывание MYB значительно уменьшилось в генах, которые были связаны с MYB в опухолях, обработанных носителем, но не было обнаружено различий в связывании в пиках. опухолей, обработанных ATRA, по сравнению с носителем (рис.4 E). Хотя существует множество генов, таких как MYB , со сниженной экспрессией после лечения ATRA, эти данные в совокупности подтверждают концепцию, что лечение ATRA приводит к специфической генной программе со сниженным связыванием MYB в определенных генах-мишенях в примагрантах, полученных от пациентов.
Наши исследования также показывают, что уровни белка RARα значительно повышаются в опухолях, обработанных ATRA, с очень низкой экспрессией в опухолях, обработанных носителем.Экспрессия RARα служит маркером ответа опухоли на ATRA (фиг. 3 D). RARα устанавливает, что опухоль получила ретиноевую кислоту, но не обязательно означает, что уровни MYB в опухоли снижены. Тем не менее, это может помочь контролировать эффективность ATRA в запланированном клиническом исследовании метастатического ОЦК. Наши исследования показывают, что ATRA действует через RAR, подавляя экспрессию MYB , возможно, посредством прерывания управляемых MYB регуляторных петель, что приводит к отмене онкогенной активности гибридного гена.Наша работа предполагает, что длительное воздействие ATRA можно использовать для лечения ОКС.
В этом исследовании мы использовали метод химического генетического скрининга рыбок данио, который выявил агонисты ретиноевой кислоты как подавляющие регуляторы c-myb . Наша высокопроизводительная платформа для скрининга бластомерных клеток использует преимущества рыбок данио, включая высокую плодовитость взрослых особей для сбора тысяч эмбрионов каждую неделю для химического скрининга и высокую степень генетической консервации у млекопитающих для надежной трансляции химических попаданий.Мы смогли автоматизировать скрининг тысяч соединений за долю времени, которое потребовалось бы для анализа считывания показаний целого эмбриона, как при скрининге на основе гибридизации in situ. Скрининг рыбок данио проводили с использованием репортера GFP, управляемого естественными регуляторными элементами транскрипции, который выявил супрессоры транскрипции c-myb . Обработка ретиноевой кислотой в ACC primagrafts приводит к более низкой занятости MYB на 5 ‘ MYB регуляторного элемента и даже к более низкой занятости в транслоцированных энхансерах в результате этого подавления транскрипции MYB .Ретиноевая кислота, идентифицированная в нашей стратегии культивирования эмбрионов рыбок данио, таким образом, продемонстрировала сильное ингибирование роста опухоли ACC в моделях ксенотрансплантации путем нацеливания на MYB , что подчеркивает мощь нашей системы рыбок данио как инструмента доклинических открытий.
АСС — смертельное заболевание без эффективной терапии. Транслоцированные энхансеры из хромосомных перестроек MYB в АСС генерируют петли положительной обратной связи, которые приводят к сверхэкспрессии MYB и злокачественной трансформации.Здесь мы обнаружили, что ретиноевая кислота вызывает снижение уровней c-myb у рыбок данио и опухолей ACC, полученных от пациентов. Агонисты ретиноевой кислоты являются мощными супрессорами транскрипции MYB , поскольку RAR физически связывается в локусе MYB . Обработка ретиноевой кислотой вызывает снижение связывания h4K27ac и MYB на перемещенных энхансерах, что может ослабить онкогенные петли обратной связи, управляемые MYB , и вызвать гибель опухолевых клеток.
Наши функциональные исследования влияния ретиноевой кислоты на экспрессию MYB в ACC, вместе с клинической доступностью ATRA и известным профилем токсичности, дают веское обоснование для лечения ACC с помощью ATRA.Острый промиелоцитарный лейкоз из-за транслокации, приводящей к слиянию промиелоцитарного лейкоза / RARα, можно лечить разделенной дозой ATRA 45 мг / м ² ежедневно (Degos and Wang, 2001). У этих пациентов лечение ATRA часто сочетается с химиотерапией антрациклинами или, у пациентов с низким риском (количество лейкоцитов <10 000 / мкл и количество тромбоцитов> 40 000 / мкл), с триоксидом мышьяка (Lo-Coco et al., 2016). Аберрантный белок, содержащий слияние RARα, чувствителен к ATRA и, следовательно, разрушается.Хотя механизм действия ATRA при остром промиелоцитарном лейкозе отличается от ингибирования транскрипции MYB , который мы предлагаем в ACC, известный профиль безопасности ATRA может определять его использование в ACC. Кроме того, мы установили RARα в качестве маркера, который можно использовать для мониторинга индукции ATRA в биоптатах пациентов с ACC, получавших ATRA в клинических испытаниях. Это, в сочетании с мониторингом циркулирующей опухолевой ДНК на предмет транслокации, будет способствовать корреляции ответа опухоли на ATRA с клинической активностью.
Примерно 10% опухолей ACC несут транслокации с участием родственного MYBL1 , но, насколько нам известно, не существует моделей PDX, несущих слияние MYBL1 . Сообщалось, что общие онкогенные пути в опухолях MYB и MYBL1 ACC являются взаимозаменяемыми, и транслокации часто усекают 3′-специфический конец родственных MYB и MYBL1 (Brayer et al., 2016). Эти наблюдения предполагают, что ретиноевая кислота также может быть терапевтически полезной при опухолях ACC с реаранжировками MYBL1 , что является предметом будущих исследований.
В отличие от опухолей ACC x9 и x11, опухоли ACC x6 чувствительны к ингибиторам бромодомена (Drier et al., 2016). Опухоли ACC x9 являются NOTCH-зависимыми и проявляют чувствительность к ингибиторам гамма-секретазы (Stoeck et al., 2014). Напротив, мы наблюдали чувствительность опухоли к ретиноевой кислоте через ACC x6 (включая транслокации MYB, — TGFBR3 ) и x9 и x11 (оба, включая транслокации MYB — NFIB ), что показывает, что наша стратегия нацеливания на MYB может эффективно применяться против различных мутаций ACC в опухолях 2 и 3 степени.Учитывая почти универсальную распространенность активации MYB в опухолях ACC, использование нацеливания на MYB может предложить широкую терапевтическую эффективность. Мы планируем протестировать однократную дозу ATRA у пациентов с метастатическим ОЦК, чтобы изучить безопасность и эффективность.
Наш анализ культуры плюрипотентных бластомеров позволил нам идентифицировать химические регуляторы экспрессии c-myb: GFP . Практически любая представляющая интерес репортерная линия рыбок данио может быть включена в эту универсальную систему, что делает ее мощным инструментом открытия для скрининга химических модуляторов образования опухолей, выявления регуляторов онкогенных событий, выполнения скрининга супрессоров опухолей и анализа новых методов лечения, нацеленных на другие опухоли.
Для скрининга каждого планшета с химической библиотекой в двух экземплярах два 384-луночных планшета были покрыты 0,1% желатином. Эмбрионы C-myb: GFP (North et al., 2007) промывали водой для эмбрионов E3 и дехорионировали проназой. Эмбрионы промывали водой для эмбрионов E3, ресуспендировали в среде для бластомеров, переворачивали ~ 15 раз для диссоциации и фильтровали через фильтр с нейлоновой сеткой 40 мкм. Полученные единичные клетки были разделены на аликвоты по 40 мкл на лунку примерно из двух эквивалентов эмбриона на лунку и немедленно подвергнуты скринингу с использованием химических веществ из Национального института здравоохранения (720; Evotec), Библиотеки фармакологически активных соединений (1440; Sigma), ICCB Known Bioactives (480; Biomol), а также библиотеки рецепторов ядерных гормонов и Kinacore (1,200; ChemBridge) при 30 мкМ.Клетки культивировали в инкубаторе при 28 ° C с 5% CO ₂ в течение 2 дней. Клетки окрашивали draq5 (Cell Signaling Technology) и визуализировали с помощью Cell Voyager 7000 (Yokogawa).
Затем было определено пороговое значение для 4-кратного изображения ядерной и флуоресцентной экспрессии из всей лунки и рассчитана процентная площадь с использованием ImageJ / Fiji. Контрольные лунки (≥200 на планшет) были идентифицированы с использованием квартильного исключения выбросов, и с использованием этих лунок была построена стандартная кривая с GFP по сравнению с ядерным окрашиванием в MatLab.По этой стандартной кривой рассчитывали остатки для каждой обработанной лунки и делили на стандартное отклонение в контрольных лунках, чтобы получить z-показатель для каждой химической обработки.
Исследования доза-ответ с использованием культур эмбрионов c-myb: GFP и последующие эксперименты были выполнены с агонистами ретиноевой кислоты, растворенными в ДМСО: AM580 (Tocris), 9-цис-ретиноевой кислоте (Sigma), п-гидроксианилиде ретиноевой кислоты ( Sigma), TTNPB (Tocris), AC261066 (Tocris) и ATRA (Sigma).
Для тестирования лекарств in vivo фрагменты опухоли ACC (Москалюк и др., 2011) от животных-хозяев имплантировали подкожно в бок голых мышей (CRL: ATH / NU). Как только опухоли достигли 125–250 мм ³, мышей рандомизировали для получения носителя или лекарственного средства, разведенного в 10:90 ДМСО: 10% гидроксипропил-β-циклодекстрин перорально до тех пор, пока контроли не достигли конечной точки объема опухоли 1-2 см. от четырех до девяти мышей на группу: x5M1 и x6, четыре обработанных vs.девять органов управления автомобилем; х9, четыре обработанных против пяти контрольных носителей; x11, пять обработанных против восьми контрольных носителей). Мышам вводили ATRA (ACC x6 и x11: 4 мг / мл, 0,2 мл, плоская доза; ACC x9: 3 мг / мл, 0,2 мл, плоская доза) или изотретиноин (30 мг / мл, плоская доза 0,2 мл). . Наблюдали за ростом опухоли и взвешивали мышей дважды в неделю; исследования закончились, когда последняя группа достигла конечной точки объема опухоли. Никакие статистические методы не использовались для определения размера выборки, и не проводилось ослепление исследователей.После того, как были завершены долгосрочные исследования ингибирования роста опухоли, мыши, обработанные ATRA, перестали получать лечение и содержались дольше, как указано, для мониторинга сохранения опухоли после прекращения лечения. Приведены данные о весе, полученные в двух из трех исследований. В модели ACC x11 возникла проблема с бутылкой с водой на 30-й день, но когда лечение было остановлено, было отмечено общее увеличение веса, и в этих двух исследованиях мыши были в порядке. Для долгосрочных исследований ингибирования роста опухоли использовали модели ACC x6, x9 и x11, а примаграфт собирали по завершении исследования.Краткосрочные кинетические исследования были также предприняты с примагрантами ACC x9 и x5M1 с использованием 3-х дневного лечения ATRA. Все процедуры на животных, использованные в этом исследовании, были одобрены IACUC в South Texas Accelerated Research Therapeutics, Сан-Антонио, Техас.
ChIP-seq выполняли на примагрантах ACC x9 (из краткосрочных кинетических исследований), обработанных носителем или ATRA в течение 3 дней. Замороженные примагранты механически диссоциировали, сшивали формальдегидом и собирали.ChIP выполняли, как описано ранее (Lee et al., 2006), с 10 мкг антител против c-myb (A304-136A; Bethyl), pan-RAR (sc-773X; Santa Cruz) и h4K27ac (ab4729; Abcam). Библиотеки секвенирования были созданы с использованием набора NEBNext Multiplex Oligos Kit (New England Biolabs) и секвенированы на приборе Hi-Seq 2500 (Illumina).
Все наборы данных ChIP-seq были согласованы с версией сборки UCSC hg19 человеческого генома с использованием Bowtie2 (версия 2.2.1; Langmead and Salzberg, 2012) со следующими параметрами: -end-to-end, -N0, -L20. Мы использовали алгоритм поиска пиков MACS2 версии 2.1.0 (Zhang et al., 2008) для определения областей пиков ChIP-seq с порогом обогащения 0,05 q для всех наборов данных. Обогащение ChIP-seq определяли, как описано ранее (Trompouki et al., 2011), в области 5 т.п.н. (в счетах на миллион) с центром в областях обогащенных пиков ( n = 1872) данных наборов данных MYB. Наборы данных депонированы в Gene Expression Omnibus под номером доступа.GSE98008.
Тепловые карты связывания ChIP-seq были сгенерированы с использованием нормированных на вход результатов выходных данных вызова пика MACS. Полученные файлы bedGraph были преобразованы в файлы BigWig. Затем эти файлы были обработаны с помощью инструментов computeMatrix и plotHeatmap в пакете deeptools 3.0. Все цифры сосредоточены на вызванных пиках из вывода macs2. Этим пикам были присвоены гены с использованием GREAT для поиска генов в пределах 15 т.п.н. от пиков.Пики, которые имели гены, которые имели ассоциированное кратное изменение 1,2 по RNA-seq, были извлечены и использованы для получения дополнительных фигур.
суперэнхансеров были идентифицированы, как описано ранее (Hnisz et al., 2013). Пики h4K27ac из обработанных носителем примаграфт АСС использовали для определения местоположения энхансеров, а сигнал h4K27ac за вычетом входного контроля использовали для ранжирования энхансеров на основе обогащения.
Благодарим Ю.Zhou, S. Yang, A. Lichtig, R. Mathieu и T. Schlaeger за техническую помощь, а также J. Aster, E. Hagedorn и R. Young за полезные обсуждения. FACS был проведен Исследовательским центром проточной цитометрии Бостонской детской больницы. Иммуногистохимия была выполнена Центром специализированной гистопатологии Дана-Фарбер / Гарвардского онкологического центра.
Эта работа была поддержана Фондом исследований аденоидной кистозной карциномы; Гарвардский институт стволовых клеток; Медицинский институт Говарда Хьюза; Национальные институты здравоохранения гранты R01 HL048801, P01 HL032262, P30 DK049216, R01 DK053298, U01 HL100001 и R24 DK092760 для L.И. Зон; награда DFS-146184 за докторскую степень за зарубежные исследования Канадского института здравоохранения Дж. Мандельбауму; и постдокторская стипендия Американского онкологического общества 122577PF1214601DDC И.А. Шестопалов.
Л.И. Зон является основателем и держателем акций компаний Fate Therapeutics, Scholar Rock и CAMP4 Therapeutics. Авторы не заявляют о других конкурирующих финансовых интересах.
Авторские взносы: Л.И. Зон, Дж. Мандельбаум, И.А. Шестопалов разработал исследование. Дж. Мандельбаум, И.А. Шестопалов, Р. Хендерсон, Б. Кнучел и М.Дж. Вик провели эксперименты, проанализировали данные и дали концептуальные советы. Л.И. Зон, Дж. Мандельбаум, Н.Г. Рукопись написал Чау. Все авторы обсудили результаты и рецензировали рукопись.
(PDF) Аденоидно-кистозная карцинома нижней челюсти с метастазами в легкие
Йилдирим и др .: Внутрикостная аденоидно-кистозная карцинома
Журнал оральной и челюстно-лицевой радиологии / сентябрь-декабрь 2015 г. / Том 3 | Выпуск 3
104
Заключение
Первичные или центральные опухоли слюнных желез, расположенные в нижней челюсти
, встречаются нечасто, и происхождение этого типа опухоли до сих пор неизвестно.Насколько нам известно, только несколько зарегистрированных случаев
были обнаружены в литературе, которая демонстрирует аналогичные особенности
этого типа поражений. [2,3] Для быстрой диагностики необходимо представить больше отчетов
. ОКС следует учитывать при дифференциальной диагностике
литических поражений задней нижней челюсти и
деструктивных поражений, характеризующихся отеком.
Финансовая поддержка и спонсорство
Нет.
Конфликты интересов
Конфликтов интересов нет.
ссылки
1. Аль-Сухун Дж., Линдквист К., Хиетанен Дж., Лейво И., Пенттила Х. Центральная
аденоидно-кистозная карцинома нижней челюсти: клинический случай и литература
обзор 16 случаев. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
2006; 101: 304-8.
2. Capodiferro S, Scully C, Macaita MG, Lo Muzio L, Favia G, Mairoano E.
Двусторонняя внутрикостная аденоидно-кистозная карцинома нижней челюсти: Сообщите
о случае с метастазами в легких при первом клиническом проявлении.Устное сообщение
2005; 11: 109-12.
3. Шамим Т., Варгезе В.И., Шамина П.М., Судха С. Первичная внутрикостная
аденоидно-кистозная карцинома нижней челюсти с метастазами в легкие: отчет о случае
. J Oral Sci 2008; 50: 95-8.
4. Bumstead WD. Цилиндрома нижней челюсти. Орал Хирург 1955; 8: 546.
5. Брэдли Дж. Случай цилиндромы нижней челюсти. Br J Oral Surg
1968; 5: 186-93.
6. Хямори Дж., Краснай Г. Мандибула цилиндромая [венгерский].Орв
Хетиль 1969; 5: 186.
7. Дхаван И.К., Бхаргава С., Наяк, Северная Каролина, Гупта РК. Центральная слюнная железа
Опухоли челюстей. Рак 1970; 26: 211-7.
8. Славин Г., Митчелл Р.М. Аденоидно-кистозный рак нижней челюсти.
Br J Surg 1971; 58: 546-8.
9. Шин М.С., Ким Х.П., Ким З.С., Юй И.Х., Чанг Х.Р., Чанг К.К. Аденоид
кистозный рак нижней челюсти. Таэхан Чикква Уиса Хиофо Чи
1972; 10: 241-5.
10. Беркс Э.Дж. мл.Аденоидно-кистозная карцинома нижней челюсти, маскирующаяся
как периапикальное воспаление. Дж. Эндод 1975; 1: 76-8.
11. Йошимура Ю., Хасегава К., Вада Т., Фудзита К., Кавакацу К. Метастаз
аденоидно-кистозной карциномы нижней челюсти в гассерианский ганглий.
J Am Dent Assoc 1978; 96: 469-73.
12. Мусимото К., Хашимото Ю., Табучи М. Центральная аденоидно-кистозная карцинома
нижней челюсти: отчет о случае. Jpn J Oral Surg 1978; 24: 973.
13.Канеда Т., Мизуно Н., Такеучи М., Ямасита Т. Первичная центральная
аденоидно-кистозная карцинома нижней челюсти. J Oral Maxillofac Surg
1982; 40: 741-5.
14. Джингелл Дж. К., Сигель МА. Аденоидно-кистозный рак нижней челюсти.
J Am Dent Assoc 1983; 107: 600-2.
15. Хирота Дж., Осаки Т. Первичная центральная аденоидно-кистозная карцинома нижней челюсти
. J. Oral Maxillofac Surg 1989; 47: 176-9.
16. Brookstone MS, Huvos AG, Spiro RH. Центральная аденоидно-кистозная карцинома
нижней челюсти.J. Oral Maxillofac Surg 1990; 48: 1329-33.
17. Кларк Дж. М., Триана Р. Дж., Мередит С. Д.. Неконтролируемая центральная аденоидно-кистозная
карцинома: клинический случай. Ухо-носовое горло J 2000; 79: 784, 785-6.
18. Favia G, Maiorano E, Orsini G, Piattelli A. Центральный (внутрикостной) аденоид
кистозная карцинома нижней челюсти: отчет о случае периапикального поражения
. Дж. Эндод 2000; 26: 760-3.
19. Чен Ю.К., Чен С.Х., Лин СС, Сюэ СС, Линь Ю.Р., Линь Л.М. Центральный аденоид
кистозная карцинома нижней челюсти, проявляющаяся эндодонтическим поражением.
Int Endod J 2004; 37: 711-6.
20. Mahomed F, Altini M, Meer S, Rikhotso E, Pearl C. Центральный аденоид
кистозная карцинома нижней челюсти с одонтогенными признаками: Отчет
случая. Голова-шея 2009; 31: 975-80.
21. Карлос-Брегни Р., Видаурре Э.С., Каролина Нетто А, Леон Дж. Э., Алмейда ОП.
Первичная внутрикостная аденоидно-кистозная карцинома нижней челюсти:
Гистопатологический и иммуногистохимический анализ. Патол Онкол
Res 2009; 15: 659-64.
22. Гримм М., Хенопп Т., Хоферт С., Шефер Ф., Клуба С., Криммель М.,
et al. Множественные остеолитические поражения внутрикостного аденоидно-кистозного
карцинома нижней челюсти, имитирующая апикальный периодонтит. Инт Эндод
J 2012; 45: 1156-64.
23. Deshpande PS, Chintamaneni RL, Sujanamulk B, Prabhat MP,
Gummadapu S. Внутрикостная аденоидно-кистозная карцинома верхней челюсти:
Сообщение о редком случае. Contemp Clin Dent 2013; 4: 239-42.
24.Vinuth D, Agarwal P, Dhirawani RB, Dube G. Атипичный случай первичной
внутрикостной аденоидно-кистозной карциномы нижней челюсти. J Oral Maxillofac
Pathol 2013; 17: 436-9.
25. Рен Чж, Чикури Д., Лю Дж.Б., Ву Х.Дж. Первичная внутрикостная ППК нижней челюсти
возможного слюнного происхождения: редкое клиническое проявление. Int J Surg
Case Rep 2014; 5: 222-5.
26. Santos Tde S, Melo DG, Gomes AC, Andrade ES, de Oliveira e Silva ED.
Аденоидно-кистозный рак нижней челюсти.Браз Дж. Оториноларингол
2011; 77: 807.
27. Fordice J, Kershaw C, El-Naggar A, Goepfert H. Аденоидно-кистозная карцинома
головы и шеи: предикторы заболеваемости и смертности. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 125: 149-52.
28. de Kerviler E, Bely N, Laccourreye O, Clément O, Halimi P, Frija G.
Надгортанная складка как редкое место аденоидной кистозной карциномы.
AJNR Am J Neuroradiol 1995; 16: 1375-7.
29. Li Y, Li LJ, Huang J, Han B, Pan J. Злокачественные опухоли центральной слюнной железы
челюсти: ретроспективный клинический анализ 22 случаев. J Oral Maxillofac
Surg 2008; 66: 2247-53.
30. Орхан К., Юксель Ю., Горур Д. Солидная аденоидно-кистозная карцинома верхней челюсти:
История болезни. Clin Dent Res 2006; 30: 42-7.
31. Грилле Б., Демедтс М., Роленс Дж., Годдерис П., Фоссион Е. Спонтанная
регрессия метастазов в легких аденоидно-кистозной карциномы.Сундук
1984; 85: 289-91.
[Загружено бесплатно с http://www.joomr.org в среду, 26 апреля 2017 г., IP: 154.16.249.75]
Публикации | Блэклоу Лаб
. DOI: 10.1084 / jem.201.
5. PMCID: PMC5657508.
Susa KJ, Seegar TCM, Blacklow SC, Kruse AC. Динамическое взаимодействие между CD19 и тетраспанином CD81 контролирует перенос корецепторов В-клеток. Элиф. 2020 апр 27; 9. pii: e52337. DOI: 10.7554 / eLife.52337.
Роджерс Дж. М., Го Б., Иган Э. Д., Астер Дж. К., Адельман К., Блэклоу СК.MAML1-зависимые гены, отвечающие за Notch, обнаруживают различные потребности в кофакторах для активации транскрипции. Mol Cell Biol. 2020 16 марта. Pii: MCB.00014-20. DOI: 10.1128 / MCB.00014-20.
Rome KS, Stein SJ, Kurachi M, Petrovic J, Schwartz GW, Mack EA, Uljon S, Wu WW, DeHart AG, McClory SE, Xu L, Gimotty PA, Blacklow SC, Faryabi RB, Wherry EJ, Jordan MS, Pear WS.Trib1 регулирует дифференцировку Т-клеток во время хронической инфекции, ограничивая эффекторную программу. J Exp Med. 2020 4 мая; 217 (5). pii: e201
Adhikari AA, Seegar TCM, Ficarro SB, McCurry MD, Ramachandran D, Yao L, Chaudhari SN, Ndousse-Fetter S, Banks AS, Marto JA, Blacklow SC, Devlin AS.Разработка ковалентного ингибитора бактериальных гидролаз желчных солей кишечника. Nat Chem Biol. 2020 Март; 16 (3): 318-326. DOI: 10.1038 / s41589-020-0467-3.
Джарретт С.М., Сигар ТКМ, Эндрюс М., Адельмант Дж., Марто Дж. А., Астер Дж. К., Блэклоу СК. Удлинение стека анкириновых повторов внутриклеточного домена Notch с помощью NRARP способствует ингибированию передачи сигналов Notch с помощью обратной связи.Sci Signal. 2019 5 ноября; 12 (606). pii: eaay2369. DOI: 10.1126 / scisignal.aay2369.
Seegar TC, Blacklow SC. Доменная интеграция белков семейства ADAM: новые темы структурных исследований. Exp Biol Med (Maywood). 2019 декабрь; 244 (17): 1510-1519. DOI: 10.1177 / 1535370219865901.
Драбек А.А., Лопаро Дж. Дж., Блэклоу СК.Анализ движения связанных частиц с увеличением потока для протеолиза одиночных молекул. Биохимия. 2019 21 мая; 58 (20): 2509-2518. DOI: 10.1021 / acs.biochem.9b00106.
Rogers JM, Waters CT, Seegar TCM, Jarrett SM, Hallworth AN, Blacklow SC, Bulyk ML. Биспецифический фактор транскрипции форкхед FoxN3 распознает два разных мотива с разными формами ДНК.Mol Cell. 2019 18 апреля; 74 (2): 245-253.e6. DOI: 10.1016 / j.molcel.2019.01.019.
Петрович Дж., Чжоу Ю., Фасолино М., Гольдман Н., Шварц Г. В., Мумбах М. Р., Нгуен СК, Рим К.С., Села И., Сапатаро З., Блэклоу СК, Крулак М.Дж., Ши Дж., Астер Дж. К., Джойс Е. Ф., Литтл СК, Вахеди Г, Груша WS, Фаряби РБ. Онкогенный Notch способствует долгосрочному регулирующему взаимодействию в гиперсвязанных трехмерных кликах.Mol Cell. 2019 21 марта; 73 (6): 1174-1190.e12. DOI: 10.1016 / j.molcel.2019.01.006.
Ла-Рошель-младший, Фодор М., Вемулапалли В., Мохсени М., Ван П., Стамс Т., ЛаМарш М.Дж., Чопра Р., Акер М.Г., Блэклоу СК. Структурная реорганизация SHP2 с помощью онкогенных мутаций и последствия для устойчивости онкопротеинов к аллостерическому ингибированию.Nat Commun. 2018 30 октября; 9 (1): 4508. DOI: 10.1038 / s41467-018-06823-9.
Твериахина Л., Шустер-Госслер К., Джарретт С.М., Андравес М.Б., Рорбах М., Блэклоу С.К., Госслер А. Эктодомены определяют функцию лиганда in vivo и селективность DLL1 и DLL4 по отношению к NOTCh2 и NOTCh3 in vitro. Элиф. 2018 5 октября; 7. pii: e40045.DOI: 10.7554 / eLife.40045.
Ван Дж., Эразо Т., Фергюсон FM, Бакли Д.Л., Гомес Н., Муньос-Гвардиола П., Диегес-Мартинес Н., Денг Х, Хао М., Массефски В., Федоров О., Оффей-Аддо Н.К., Парк П.М., Дай Л., ДиБона А, Бехт К., Ким Н.Д., МакКаун М.Р., Робертс Дж. М., Чжан Дж., Сим Т., Алесси Д. Р., Брэднер Дж. Э., Лизкано Дж. М., Блэклоу СК, Ци Дж., Сюй Х, Грей Н.С.Структурные и атропоизомерные факторы, определяющие селективность пиримидобензодиазипинонов как ингибиторов киназ и бромодоменов. ACS Chem Biol. 2018 21 сентября; 13 (9): 2438-2448. DOI: 10.1021 / acschembio.7b00638.
Ловендаль К.Н., Блэклоу СК, Гордон В.Р. Молекулярный механизм активации Notch. Adv Exp Med Biol.2018; 1066: 47-58. DOI: 10.1007 / 978-3-319-89512-3_3.
Fodor M, Price E, Wang P, Lu H, Argintaru A, Chen Z, Glick M, Hao HX, Kato M, Koenig R, LaRochelle JR, Liu G, McNeill E, Majumdar D, Nishiguchi GA, Perez LB, Париж Дж., Куинн С.М., Рэмси Т., Сендзик М., Шульц М.Д., Уильямс С.Л., Стамс Т., Блэклоу С.К., Акер М.Г., ЛаМарш М.Дж.Двойное аллостерическое ингибирование фосфатазы SHP2. ACS Chem Biol. 2018; 13 (3): 647-656. DOI: 10.1021 / acschembio.7b00980. PMID: 29304282.
ЛаРошель Дж. Р., Фодор М., Эллегаст Дж. М., Лю Х, Вемулапалли В., Мохсени М., Стамс Т., Бурлаж С. Дж., Стегмайер К., Ламарш М. Дж., Акер М. Г., Блэклоу СК. Идентификация аллостерического бензотиазолопиримидонового ингибитора онкогенной протеинтирозинфосфатазы SHP2.Bioorg Med Chem. 2017; 25 (24): 6479-6485. DOI: 10.1016 / j.bmc.2017.10.025. PMID: 257.
Сигар, ТКМ, Киллингсворт, Л.Б., Саха, Н., Мейер, Пенсильвания, Патра, Д., Циммерман, Б., Джейнс, П.У., Рубинштейн, Э, Николов, Д.Б., Скиниотис, Г., Круз, А.С., и Блэклоу, Южная Каролина. Структурная основа регулируемого протеолиза α-секретазой ADAM10.Cell 2017; 171: 1638-1648.e7. PMID: 29224781. PMCID: PMC5773094.
Pajcini KV, Xu L, Shao L, Petrovic J, Palasiewicz K, Ohtani Y, Bailis W., Lee C, Wertheim GB, Mani R, Musuthamy N, Li Y, Meijerink JPP, Blacklow SC, Faryabi RB, Cherry S, Pear WS. MAFB усиливает онкогенную передачу сигналов Notch при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток.Sci Signal. 2017; 10 (505). pii: eaam6846. DOI: 10.1126 / scisignal.aam6846. PMID: 2
97. PMCID: PMC5885022.
Sajed DP, Faquin WC, Carey C, Severson EA, Afrogheh AH, Johnson CA, Blacklow SC, Chau NG, Lin DT, Krane JF, Jo VY, Garcia JJ, Sholl LM, Aster JC. Диффузное окрашивание активированного NOTCh2 коррелирует со статусом мутации NOTCh2 и связано с худшим исходом при аденоидно-кистозной карциноме.Am J Surg Pathol. 2017 ноя; 41 (11): 1473-1482. DOI: 10.1097 / PAS.0000000000000945. PMID: 28
Ryan RJH, Petrovic J, Rausch DM, Zhou Y, Lareau CA, Kluk MJ, Christie AL, Lee WY, Tarjan DR, Guo B, Donohue LKH, Gillespie SM, Nardi V, Hochberg EP, Blacklow SC, Weinstock DM, Faryabi РБ, Бернштейн Б.Е., Астер Дж.С., Груша В.С.Регул B-клеток связывает Notch с нижележащими онкогенными путями в лимфомах малых B-клеток. Cell Rep.2017; 21 (3): 784-797. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.09.066. PMID: 2
44. PMCID: PMC5687286.
Severson E, Arnett K, Wang H, Zang C, Liu H, Pear WS, Liu X, Blacklow SC * и Aster JC *. Полногеномная идентификация и характеристика парных участков последовательностей, связывающих транскрипционный комплекс Notch, в лейкозных клетках.Сигнализация науки 2017; 10: 477. DOI: 10.1126 / scisignal.aag1598. PMID: 28465412.
* Соавторы-корреспонденты.
McMillan BJ, Tibbe C, Drabek AA, Seegar TCM, Blacklow SC * и Klein T *. Структурные основы регуляции комплексов ESCRT-III Lgd. Cell Rep.2017, 30 мая; 19 (9): 1750-1757. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.05.026. PMID: 28564595. PMCID: PMC5528166.
* Соавторы-корреспонденты.
Choi SH, Severson E, Pear WS, Liu XS, Aster JC *, Blacklow SC *. Общая онкогеномная программа передачи сигналов NOTCh2 и NOTCh4 при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе. PLoS One 2017; 12 (10): e0185762. DOI: 10,1371 / журнал.pone.0185762. PMID: 269. PMC5638296.
McMillan BJ, Zimmerman B, Egan ED, Lofgren, M, Xu X, Hesser A. и Blacklow SC. Структура человеческого POFUT1, его потребность в лиганд-независимой онкогенной передаче сигналов notch и функциональные эффекты мутаций Даулинга-Дегоса. Гликобиология, 2017, 27 (8): 777-786. DOI: 10,1093 / гликоб / cwx020.PMID: 28334865. PMC5881682.
Дуржинска И., Сюй Х, Адельмант Дж., Фикарро С.Б., Марто Дж. А., Слиз П., Ульджон С. и Блэклоу С. STK40 — это псевдокиназа, которая связывает убиквитинлигазу Е3 COP1. Структура 2017: 25, 287-294. DOI: 10.1016 / j.str.2016.12.008. PMID: 28089446. PMCID: PMC5299031.
Циммерман Б., Келли Б., Макмиллан, Б.Дж., Сигар, ТКМ, Дрор, Р.О., Круз, А.С. и Блэклоу, Южная Каролина.Кристаллическая структура полноразмерного тетраспанина человека обнаруживает холестерин-связывающий карман. Cell 2016; 167: 1041-1051. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.09.056. PMCID: PMC5127602.
Макмиллан Б.Дж., Тиббе С., Чон Х., Драбек А.А., Кляйн Т. и Блэклоу СК. Электростатические взаимодействия между удлиненными мономерами управляют филаментацией Drosophila Shrub, белка ESCRT-III Metazoan.Cell Reports 2016; 16 (5): 1211-1217. DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.06.093. PMCID: PMC4985235.
Бернаскони-Элиас П., Ху Т., Дженкинс Д., Файерстоун Б., Ганс С., Курт Е., Каподиечи П., Деплаз-Лаубер Дж., Петропулос К., Тиль П., Понсель Д., Хи Чой С., ЛеМотт П., Лондон А., Гётчкс М. , Nolin E, Jones MD, Slocum K, Kluk MJ, Weinstock DM, Christodoulou A, Weinberg O, Jaehrling J, Ettenberg SA, Buckler A, Blacklow SC, Aster JC, Fryer CJ.Характеристика активирующих мутаций NOTCh4 при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток и противолейкемической активности антител, ингибирующих NOTCh4. Онкоген. 2016 9 мая. Doi: 10.1038 / onc.2016.133. PMID: 27157619. PMCID: PMC5102827.
ЛаРошель-младший, Фодор М., Сюй Х, Дуржинска И., Фан Л., Стэмс Т., Чан Х.М., ЛаМарш М.Дж., Чопра Р., Ван П., Фортин П.Д., Акер М.Г., Блэклоу СК.Структурные и функциональные последствия трех раковых мутаций онкогенной фосфатазы SHP2. Биохимия 2016; 55 (15): 2269-2277. DOI: 10.1021 / acs.biochem.5b01287. PMID: 27030275. PMCID: PMC4
1.
Uljon S, Xu X, Durzynska I, Stein S, Adelmant G, Marto JA, Pear WS, Blacklow SC. Структурная основа субстратной селективности E3-лигазы COP1.Состав. 2016; 24 (5): 687-96. DOI: 10.1016 / j.str.2016.03.002. PMID: 27041596. PMCID: PMC4856590
Meyer PA, Socias S, Key J, Ransey E, Tjon EC, Buschiazzo A, Lei M, Botka C, Withrow J, Neau D, Rajashankar K, Anderson KS, Baxter RH, Blacklow SC, Boggon TJ, Bonvin AM, Borek D, Brett TJ, Caflisch A, Chang CI, Chazin WJ, Corbett KD, Cosgrove MS, Crosson S, Dhe-Paganon S, Di Cera E, Drennan CL, Eck MJ, Eichman BF, Fan QR, Ferré-D’Amaré AR , Кристофер Фромм Дж, Гарсия К.С., Годе Р., Гонг П., Харрисон С.К., Хельдвейн Э., Цзя З., Кинан Р.Дж., Круз А.С., Квансакул М., Маклеллан Дж.С., Модис Й., Нам Й., Отвиновски З., Пай Е.Ф., Перейра П.Дж., Petosa C, Raman CS, Rapoport TA, Roll-Mecak A, Rosen MK, Rudenko G, Schlessinger J, Schwartz TU, Shamoo Y, Sondermann H, Tao YJ, Tolia NH, Tsodikov OV, Westover KD, Wu H, Foster I., Фрейзер Дж. С., Майя Ф. Р., Гонен Т., Кирххаузен Т., Дидерикс К., Кросас М., Слиз П.Публикация данных с помощью сетки данных структурной биологии поддерживает анализ в реальном времени. Nat Commun. 2016; 7: 10882. DOI: 10,1038 / ncomms10882. PMID: 26947396. PMCID: PMC4786681.
Кнечел Б., Бхатт А., Пан Л., Педамаллу С.С., Северсон Е., Гутьеррес А., Дорфман Д.М., Куо ФК, Клюк М., Кунг А.Л., Цвейдлер-Маккей П., Мейерсон М., Блэклоу СК, ДеАнджело Д.Д., Астер Дж.С.Полный гематологический ответ острого лимфобластного лейкоза ранних предшественников Т-клеток на ингибитор γ-секретазы BMS-
4: генетические и эпигенетические данные в исключительном случае. Шпилька Cold Spring Harb Mol Case. 2015; 1 (1): а000539. DOI: 10.1101 / mcs.a000539. PMID: 27148573. PMCID: PMC4850884.
X. Xu, S.H. Choi, T.Ху, К. Тиянонт, Р. Хабетс, А. Дж. Грут, М. Воойс, Дж. К. Астер, Р. Чопра, К. Фрайер и С. К. Блэклоу, «Анализ ауторегуляции Notch4 на основе структурных и функциональных исследований его отрицательной регулирующей области». ” Structure (Лондон, Англия: 1993) , vol. 23, нет. 7. С. 1227–1235, июль 2015 г.
Вт.Р. Гордон, Б. Циммерман, Л. Хе, Л. Дж. Майлз, Дж. Хуанг, К. Тиянонт, Д. Дж. Макартур, Дж. К. Астер, Н. Перримон, Дж. Дж. Лопаро и С. К. Блэклоу, «Механическая аллостерия: свидетельство необходимости применения силы в протеолитическая активация Notch. », Dev Cell , vol. 33, нет. 6. С. 729–736, июнь 2015 г.
р.A. J. Habets, A. J. Groot, S. Yahyanejad, K. Tiyanont, S. C. Blacklow и M. Vooijs, «Человеческий NOTCh3 устойчив к лиганд-независимой активации металлопротеазой Adam17.», J Biol Chem , vol. 290, нет. 23, стр. 14705–14716, июнь 2015 г.
Б. Дж. Макмиллан, Б. Шнут, Н. Оленхард, Б. Циммерман, Л. Майлз, Н.Беглова, Т. Кляйн и С. К. Блэклоу, «Хвост из двух сайтов: двусторонний механизм распознавания лигандов notch лигазами e3 mind bomb», Mol Cell , vol. 57, нет. 5. С. 912–924, март 2015 г.
Ю. Яширо-Отани, Х. Ван, К. Занг, К. Л. Арнетт, В. Бейлис, Ю. Хо, Б. Кнучел, К. Ланаузе, Л. Луис, К.С. Форсайт, С. Чен, Ю. Чанг, Дж. Шуг, Г. А. Блобель, С. А. Либхабер, Б. Е. Бернштейн, С. К. Блэклоу, XS Liu, JC Aster и WS Pear, «Активность энхансера дальнего действия определяет чувствительность Myc к ингибиторам Notch. in T-cell leukemia., Proceedings of the National Academy of Sciences , vol. 111, нет. 46, стр. E4946–53, ноябрь 2014 г.
М.Р. Маккеон, Д.Л. Шоу, Х. Фу, С. Лю, Х. Сю, Дж. Дж. Марино, Ю. Хуанг, Х. Чжан, Д.Л. Бакли, А. Кадам, З. Чжан, С. К. Блэклоу, Дж. Ци, В. Чжан и Дж. Брэднер, «Предвзятые многокомпонентные реакции для разработки новых ингибиторов бромодомена», J Med Chem , vol. 57, нет. 21, стр. 9019–9027, ноябрь 2014 г.
К.Л. Арнетт и С. К. Блэклоу, «Анализ ядерных комплексов передачи сигналов Notch с помощью анализа сдвига электрофоретической подвижности», , Методы Mol Biol , vol. 1187, стр. 231–245, 2014.
H. Wang, C. Zang, L. Taing, K. L. Arnett, Y. J. Wong, W. S. Pear, S. C. Blacklow, X. S. Liu и J. C. Aster, «Комплексы NOTCh2-RBPJ управляют экспрессией целевого гена посредством динамических взаимодействий с суперэнхансерами., ” Proceedings of the National Academy of Sciences , vol. 111, нет. 2. С. 705–710, январь 2014 г.
С. К. Блэклоу, «Уточнение зазубренной кромки», Structure (Лондон, Англия: 1993), , vol. 21, нет. 12. С. 2100–2101, декабрь 2013 г.
К.Тиянонт, Т. Э. Уэльс, К. В. Зибель, Дж. Р. Энген и С. К. Блэклоу, «Понимание активации и ингибирования Notch4, опосредованных антителами, направленными против его отрицательной регуляторной области», J Mol Biol , vol. 425, нет. 17, pp. 3192–3204, сентябрь 2013 г.
M. B. Andrawes, X. Xu, H. Liu, S. B. Ficarro, J.А. Марто, Дж. С. Астер и С. К. Блэклоу, «Внутренняя селективность Notch 1 для дельта-подобного 4 по сравнению с дельта-подобным 1.», J Biol Chem , vol. 288, нет. 35, стр. 25477–25489, август 2013 г.
Г. Роти, А. Карлтон, К. Н. Росс, М. Маркштейн, К. Пайчини, А. Х. Су, Н. Перримон, В. С. Пир, А. Л. Кунг, С. К. Блэклоу, Дж.C. Aster и K. Stegmaier, «Дополнительные геномные скрининги идентифицируют SERCA как терапевтическую мишень при раке с мутацией NOTCh2», Cancer Cell , vol. 23, нет. 3. С. 390–405, март 2013 г.
Дж. К. Астер и С. К. Блэклоу, «Ориентация на путь Notch: извилины и повороты на пути к рациональной терапии., ” J Clin Oncol , vol. 30, нет. 19, с. 2418–2420, июль 2012 г.
DJ O’Donovan, I. Stokes-Rees, Y. Nam, SC Blacklow, GF Schröder, AT Brunger и P. Sliz, «Сетевой веб-сервис для уточнения кристаллической структуры с низким разрешением», Acta Crystallogr Д Биол Кристаллогр , т.68, нет. 3. С. 261–267, март 2012 г.
SH Choi, TE Wales, Y. Nam, DJ O’Donovan, P. Sliz, JR Engen и SC Blacklow, «Конформационная блокировка при совместной сборке комплексов транскрипции notch.», Structure (Лондон, Англия: 1993) , т. 20, нет. 2, стр. 340–349, февраль 2012 г.
К.Germar, M. Dose, T. Konstantinou, J. Zhang, H. Wang, C. Lobry, KL Arnett, SC Blacklow, I. Aifantis, JC Aster и F. Gounari, «Т-клеточный фактор 1 является привратником для Спецификация Т-клеток в ответ на передачу сигналов Notch », Proceedings of the National Academy of Sciences , Nov. 2011.
Н. Дж. Ван, З.Санборн, К.Л. Арнетт, Л.Дж. Бейстон, В. Ляо, С.М. Проби, И.М. Ли, Э.А. Коллиссон, П.Б. Гордон, Л. Джаккула, С. Пеннипакер, Ю. Цзоу, М. Шарма, Дж. П. Норт, С. С. Вемула, Т. М. Мауро, И. М. Neuhaus, PE Leboit, JS Hur, K. Park, N. Huh, P.-Y. Квок, С. Т. Аррон, П. П. Массион, А. Э. Бейл, Д. Хаусслер, Дж. Э. Кливер, Дж. У. Грей, П. Т. Спеллман, А. П. Саут, Дж. К. Астер, С. К. Блэклоу и Р. Дж. Чо, «Мутации потери функции в рецепторах Notch в кожных и плоскоклеточный рак легкого., ” Proceedings of the National Academy of Sciences , vol. 108, нет. 43, стр. 17761–17766, октябрь 2011 г.
B. Zhao, J. Zou, H. Wang, E. Johannsen, C.-W. Пенг, Дж. Квакенбуш, Дж. К. Мар, К. С. Мортон, М. Л. Фридман, С. К. Блэклоу, Дж. С. Астер, Б. Э. Бернштейн и Э. Кифф, «Вирус Эпштейна-Барра использует внутренние программы транскрипции В-лимфоцитов для достижения бессмертного роста клеток., ” Proceedings of the National Academy of Sciences , vol. 108, нет. 36, стр. 14902–14907, сентябрь 2011 г.
H. Wang, J. Zou, B. Zhao, E. Johannsen, T. Ashworth, H. Wong, WS Pear, J. Schug, SC Blacklow, KL Arnett, BE Bernstein, E. Kieff и JC Aster, » Полногеномный анализ выявляет консервативные и расходящиеся особенности связывания Notch2 / RBPJ в клетках Т-лимфобластного лейкоза человека и мыши., ” Proceedings of the National Academy of Sciences , Jul. 2011.
М. А. Кальдервуд, С. Ли, А. М. Холтхаус, С. К. Блэклоу, Э. Кифф и Э. Йоханнсен, «Ядерный белок 3C вируса Эпштейна-Барра связывается с N-концевым (NTD) и бета-трилистниковым доменами (BTD) RBP / CSL; только взаимодействие NTD важно для роста лимфобластоидных клеток., ” Virology , vol. 414, нет. 1. С. 19–25, май 2011 г.
K. Tiyanont, TE Wales, M. Aste-Amezaga, JC Aster, JR Engen и SC Blacklow, «Доказательства повышенного воздействия на сайт расщепления металлопротеиназы Notch2 при преобразовании в активированную конформацию.», Структура (Лондон, Англия) : 1993) , т.19, нет. 4. С. 546–554, апрель 2011 г.
J. C. Aster, S. C. Blacklow и W. S. Pear, «Передача сигналов Notch при Т-клеточном лимфобластном лейкозе / лимфоме и других гематологических злокачественных новообразованиях», J. Pathol. , т. 223, нет. 2. С. 262–273, январь 2011 г.
Дж.К. Астер, Н. Боднар, Л. Ксу, Ф. Карнелл, Дж. М. Милхолланд, И. Майярд, Г. Хистен, Ю. Нам, С. К. Блэклоу и В. С. Пир, «Вариация домена повторения Notch-анкирина влияет на лейкемогенез и трансактивацию мик. , ” PLoS ONE , vol. 6, вып. 10, стр. e25645, 2011.
Т. Д. Эшворт, В. С. Пир, М. Ю. Чианг, С.C. Blacklow, J. Mastio, L. Xu, M. Kelliher, P. Kastner, S. Chan и JC Aster, «Основанные на делеции механизмы активации Notch2 в T-ALL: ключевые роли для рекомбиназы RAG и консервативной внутренней сайт начала трансляции в Notch2 », Blood , vol. 116, нет. 25, pp. 5455–5464, декабрь 2010 г.
К. Кишан, В.Bailis, PH Dedhia, ME Vega, O. Shestova, L. Xu, K. Toscano, SN Uljon, SC Blacklow и WS Pear, «Трансформация посредством гомолога 2 Tribbles (Trib2) требует как домена киназы Trib2, так и связывания COP1. ” Кровь , т. 116, нет. 23, стр. 4948–4957, декабрь 2010 г.
Х. Лю, А. В. С. Чи, К. Л. Арнетт, М.Ю. Чан, Л. Сюй, О. Шестова, Х. Ван, Ю.-М. Ли, А. Бхандула, Дж. К. Астер, С. К. Блэклоу и В. С. Пир, «Димеризация Notch необходима для лейкемогенеза и развития Т-клеток», Genes Dev , vol. 24, вып. 21, стр. 2395–2407, ноябрь 2010 г.
К. Л. Арнетт, М. Хасс, Д. Г. Макартур, М. X. Г. Илаган, J.К. Астер, Р. Копан и С. К. Блэклоу, «Структурные и механистические исследования совместной сборки димерных транскрипционных комплексов Notch.», Nat Struct Mol Biol , vol. 17, нет. 11. С. 1312–1317, ноябрь 2010 г.
П. Х. Дедия, К. Кишан, С. Улджон, Л. Сюй, М. Э. Вега, О. Шестова, М. Закс-Зильберман, К.Романи, С. К. Блэклоу и В. С. Пир, «Различная способность членов семьи Трибблз способствовать деградации C / EBPalpha и вызывать острый миелогенный лейкоз», Blood , vol. 116, нет. 8, pp. 1321–1328, август 2010 г.
Р. А. Ковалл и С. К. Блэклоу, «Механистическое понимание передачи сигналов рецептора Notch из структурных и биохимических исследований., ” Curr Top Dev Biol , vol. 92, стр. 31–71, 2010.
M. Aste-Amezaga, N. Zhang, JE Lineberger, BA Arnold, TJ Toner, M. Gu, L. Huang, S. Vitelli, KT Vo, P. Haytko, JZ Zhao, F. Baleydier, S. L ‘ Heureux, H. Wang, WR Gordon, E. Thoryk, MB Andrawes, K. Tiyanont, K. Stegmaier, G. Roti, K.Н. Росс, LL Franlin, H. Wang, F. Wang, M. Chastain, AJ Bett, LP Audoly, JC Aster, SC Blacklow и HE Huber, «Характеристика антител Notch2, которые ингибируют передачу сигналов как нормальных, так и мутировавших рецепторов Notch2. ., » PLoS ONE , vol. 5, вып. 2, стр. e9094, 2010.
К. Дель Бьянко, А.Веденко, С. Х. Чой, М. Ф. Бергер, Л. Шокри, М. Л. Булик и С. К. Блэклоу, «Комплексообразование Notch и MAML-1 не изменяет детектируемой специфичности связывания ДНК фактора транскрипции CSL», PLoS ONE , vol. 5, вып. 11, стр. e15034, 2010
Р. Э. Мёллеринг, М. Корнехо, Т. Н. Дэвис, К. Дель Бьянко, Дж.К. Астер, С. К. Блэклоу, А. Л. Кунг, Д. Г. Гиллиланд, Г. Л. Вердин и Дж. Э. Брэднер, «Прямое ингибирование комплекса факторов транскрипции NOTCH», Nature , vol. 462, нет. 7270, с. 182–188, ноябрь 2009 г.
Ю. Яширо-Отани, Ю. Хе, Т. Отани, М. Э. Джонс, О. Шестова, Л. Сюй, Т. К. Фанг, М. Ю. Чан, А.М. Интлекофер, С. К. Блэклоу, Ю. Чжуанг и В. С. Пир, «Передача сигналов пре-TCR инактивирует транскрипцию Notch2 за счет противодействия E2A.», Genes Dev , vol. 23, нет. 14. С. 1665–1676, июль 2009 г.
W. R. Gordon, M. Roy, D. Vardar-Ulu, M. Garfinkel, M. R. Mansour, J. C. Aster и S. C. Blacklow, «Структура Notch2-негативной регуляторной области: значение для нормальной активации и патогенной передачи сигналов при T-ALL., ” Кровь , т. 113, нет. 18, pp. 4381–4390, апрель 2009 г.
WR Gordon, D. Vardar-Ulu, S. L’Heureux, T. Ashworth, MJ Malecki, C. Sanchez-Irizarry, DG McArthur, G. Histen, JL Mitchell, JC Aster и SC Blacklow, «Эффекты S1 расщепление на структуру, поверхностный экспорт и сигнальную активность Notch2 и Notch3 человека., ” PLoS ONE , vol. 4, вып. 8, стр. e6613, 2009.
W. R. Gordon, K. L. Arnett и S. C. Blacklow, «Молекулярная логика передачи сигналов Notch — структурная и биохимическая перспектива», J Cell Sci , vol. 121, нет. 19, стр. 3109–3119, октябрь 2008 г.
К.Ли, Ю. Ли, В. Ву, В. Р. Гордон, Д. В. Чанг, М. Лу, С. Скоггин, Т. Фу, Л. Вьен, Г. Хистен, Дж. Чжэн, Р. Мартин-Холлистер, Т. Дуенсинг, С. Сингх, С. К. Блэклоу, З. Яо, Дж. К. Астер, Б.-Б. С. Чжоу, «Модуляция передачи сигналов Notch с помощью антител, специфичных для внеклеточной негативной регуляторной области NOTCh4.», J Biol Chem , vol. 283, нет. 12. С. 8046–8054, март 2008 г.
К.Эстрада, К. Фишер и С. К. Блэклоу, «Разворачивание спирального пучка RAP-D3 облегчает диссоциацию комплексов RAP-рецептор»., Biochemistry , vol. 47, нет. 6. С. 1532–1539, февраль 2008 г.
К. Дель Бьянко, Дж. К. Астер и С. К. Блэклоу, «Мутационные и энергетические исследования транскрипционных комплексов Notch 1., ” J Mol Biol , vol. 376, нет. 1. С. 131–140, февраль 2008 г.
Дж. К. Астер, В. С. Пир и С. К. Блэклоу, «Передача сигналов Notch при лейкемии», Annu Rev Pathol , vol. 3. С. 587–613, 2008.
.
С.К. Блэклоу, «Универсальность в распознавании лигандов белками семейства рецепторов ЛПНП: достижения и границы», Curr Opin Struct Biol , vol. 17, нет. 4, стр. 419–426, август 2007 г.
T. C. Fang, Y. Yashiro-Ohtani, C. Del Bianco, D. M. Knoblock, S. C. Blacklow и W. S. Pear, «Notch напрямую регулирует экспрессию Gata3 во время дифференцировки Т-хелперных 2 клеток., ” Иммунитет , т. 27, нет. 1. С. 100–110, июль 2007 г.
В. Кодури и С. К. Блэклоу, «Потребность в нативно неструктурированных областях кандидата 2 развития мезодермы в стимулировании созревания белка 6, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности», Biochemistry , vol. 46, нет. 22, pp. 6570–6577, июн.2007.
W. R. Gordon, D. Vardar-Ulu, G. Histen, C. Sanchez-Irizarry, J. C. Aster и S. C. Blacklow, «Структурные основы аутоингибирования Notch.», Nat Struct Mol Biol , vol. 14, вып. 4. С. 295–300, апр. 2007 г.
Ю.Нам, П. Слиз, В. С. Пир, Дж. С. Астер и С. К. Блэклоу, «Совместная сборка Notch-комплексов более высокого порядка действует как переключатель для индукции транскрипции», Proc Natl Acad Sci USA , vol. 104, нет. 7. С. 2103–2108, февраль 2007 г.
А. П. Венг, Дж. М. Миллхолланд, Ю. Яширо-Отани, М. Л. Арканджели, А.Лау, К. Вай, К. Дель Бьянко, К. Г. Родригес, Х. Сай, Дж. Тобиас, Ю. Ли, М. С. Вулф, К. Шахаф, Д. Фелшер, С. К. Блэклоу, В. С. Пир и Дж. К. Астер, «c- Myc является важной прямой мишенью Notch2 при остром лимфобластном лейкозе / лимфоме Т-клеток », Genes Dev , vol. 20, нет. 15, стр. 2096–2109, август 2006 г.
М.Y. Chiang, ML Xu, G. Histen, O. Shestova, M. Roy, Y. Nam, SC Blacklow, DB Sacks, WS Pear и JC Aster, «Идентификация консервативной негативной регуляторной последовательности, которая влияет на лейкемогенную активность НОЧ2. ” Mol Cell Biol , vol. 26, вып. 16, pp. 6261–6271, август 2006 г.
Д.Ли, Дж. Д. Уолш, И. Михайленко, П. Ю, М. Миглиорини, Ю. Ву, С. Крюгер, Дж. Э. Кертис, Б. Харрис, С. Локетт, С. К. Блэклоу, Д. К. Стрикленд, Ю.-Х. Ван, «RAP использует гистидиновый переключатель для регулирования своего взаимодействия с LRP в ER и Golgi.», Mol Cell , vol. 22, нет. 3. С. 423–430, май 2006 г.
С.Фишер, Н. Беглова и С. К. Блэклоу, «Структура комплекса LDLR-RAP показывает общий способ распознавания лиганда рецепторами липопротеинов», Mol Cell , vol. 22, нет. 2. pp. 277–283, Apr. 2006.
.
Ю. Нам, П. Слиз, Л. Сонг, Дж. К. Астер и С. К. Блэклоу, «Структурная основа кооперативности в рекрутировании коактиваторов MAML в комплексы транскрипции Notch., ” Cell , vol. 124, вып. 5. С. 973–983, март 2006 г.
[pdf]
MJ Malecki, C. Sanchez-Irizarry, JL Mitchell, G. Histen, ML Xu, JC Aster и SC Blacklow, «Связанные с лейкемией мутации в домене гетеродимеризации NOTCh2 делятся как минимум на два различных механистических класса», Mol Cell Biol , т.26, вып. 12. С. 4642–4651, июнь 2006 г.
[pdf]
К. Санчес-Ирисарри, А. К. Карпентер, А. П. Вен, В. С. Груш, Дж. К. Астер и С. К. Блэклоу, «Гетеродимеризация Notch-субъединицы и предотвращение лиганд-независимой протеолитической активации, соответственно, зависят от нового домена и LNR-повторов», Mol Cell Biol , т.24, вып. 21. С. 9265–9273, октябрь 2004 г.
[pdf]
Активирующие мутации NOTCh2 при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток человека.
Вен А.П., Феррандо А.А., Ли В., Моррис Дж. П., Сильверман Л. Б., Санчес-Иризарри С., Блэклоу С. К., Лук Т. и Астер Дж. Наука. 2004 г. 8 октября; 306 (5694): 269-71.
[pdf]
Структура ЯМР прототипа модуля LNR от человека Notch2.
Vardar D, North CL, Sanchez-Irizarry C, Aster JC и Blacklow SC. Биохимия 2003; 42: 7061-7067.
[pdf]
S.C. Структурные требования для сборки комплекса активации транскрипции CSL / внутриклеточной Notch2 / Mastermind-like 1.
Nam Y, Weng AP, Aster JC и Blacklow, J. Biol. Chem. 2003, 278: 21232-21239.
[pdf]
Подавление роста клеток острого лимфобластного лейкоза Pre-T путем ингибирования передачи сигналов Notch.
Weng AP, Nam Y, Wolfe MS, Pear WS, Griffin JD, Blacklow SC и Aster JC. Mol Cell Biol 2003; 23: 655-664.
[pdf]
Передача сигналов Notch как терапевтическая мишень.
Nam Y, Aster JC, Blacklow SC. Curr Opin Chem Biol. 2002 августа; 6 (4): 501-9. Обзор.
[pdf]
MAM1, человеческий гомолог Drosophila Mastermind, является коактиватором транскрипции для рецепторов notch.
Wu L, Aster JC, Blacklow SC, Lake R, Artavanis-Tsakonas S. и Griffin JD. Nature Genetics 2000; 26: 484-489.
[pdf]
Истощение запасов кальция диссоциирует и активирует гетеродимерные рецепторы notch.
Rand MD, Grimm LM, Artavanis-Tsakonas S, Patriub V, Blacklow SC, Sklar J, Aster JC. Mol Cell Biol. 2000 Март; 20 (5): 1825-35
[pdf]
Складывание и структурная целостность первого модуля LIN12 Notch2 человека зависят от кальция.
Aster JC, Simms WB, Zavala-Ruiz Z, Patriub V, North CL и Blacklow SC. Биохимия 1999; 38: 4736-42.
[pdf]
Специфичность аминокислотной основы машины для трансляции Escherichia coli.
Tan Z, Forster AC, Blacklow SC, Cornish VW. J. Am Chem Soc. 2004; 126: 12752-12753.
Дисплей чистого перевода.
Форстер, AC, Корниш, Вирджиния, Блэклоу, Южная Каролина. Аналитическая биохимия 2004; 333 (2): 358-64.
[pdf]
Программирование синтезов пептидомиметиков путем трансляции генетических кодов, разработанных de novo.
Форстер, А., Тан, З., Налам, М.Н., Лин, Х., Ку, Х., Корниш, В.В., и Блэклоу, С.С. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2003; 100 (11): 6353-6357.
[pdf]
Упрощенное восстановление мРНК-направленного синтеза пептидов: активность последовательности энхансера эпсилона и неприродной аминокислоты.
Forster, A, Weissbach, H, and Blacklow, SC. Аналитическая биохимия 2001; 297: 60-70.
[pdf]
Структура богатого цистеином модуля показывает точку опоры для перегруппировки интегрина при активации.
Беглова, Н., Блэклоу, Южная Каролина, Такаги, Дж., Спрингер, Т.А. Биология структуры природы 2002; 9: 282-287.
[pdf]
Определение EGF-подобных, тесно взаимодействующих модулей, которые несут активационные эпитопы в субъединицах интегрина бета.
Такаги, Дж., Беглова, Н., Яламанчили, П., Блэклоу, С.К., и Спрингер, Т.А. PNAS 2001; 98: 11175-11180.
[pdf]
SCAN-домен ZNF174 является димером.
Stone JR, Maki JL, Blacklow SC и Collins T. J. Biol Chem 2002; 277: 5448-5452.
[pdf]
Роль воды в каталитической эффективности триозофосфатизомеразы.
Zhang Z, Komives EA, Sugio S, Blacklow SC, Narayana N, Xuong NH, Stock AM, Petsko GA, and Ringe D. Biochemistry 1999; 38: 4389-97.
[pdf]
Блок SCAN, связанный с цинковыми пальцами, представляет собой домен олигомеризации.
Williams, AJ, Blacklow, SC, и Collins, T. Mol Cell Biol 1999; 19: 8526-8535.
[pdf]
Гомозиготная мутация TRPV4 вызывает врожденную дистальную мышечную атрофию позвоночника и артрогрипоз
Abstract
Цель Цель данного исследования — определить генетическую причину заболевания врожденной формой врожденной спинномозговой мышечной атрофии (CSAArypos).
Методы У 2-летнего мальчика был диагностирован врожденный множественный артрогрипоз, тяжелые аномалии скелета, кривошея, паралич голосовых связок и снижение подвижности нижних конечностей. Полное секвенирование экзома было выполнено на пробанде и членах семьи. In silico моделирование структуры белка и анализы экспрессии гетерологичного белка и цитотоксичности были выполнены для подтверждения патогенности идентифицированного варианта.
Результаты Секвенирование всего экзома выявило гомозиготную мутацию в гене TRPV4 (c.281С> Т; стр.S94L). Идентификация рецессивной мутации в TRPV4 расширяет спектр мутаций в рецессивных формах болезни, ассоциированной с TRPV4 . p.S94L и другие ранее идентифицированные варианты TRPV4 в разных белковых доменах сравнивали в структурном моделировании и функциональных исследованиях. In silico. Структурное моделирование предполагает, что мутация p.S94L находится в неупорядоченной N-концевой области, проксимальнее важных регуляторных сайтов связывания для фосфоинозитидов и PACSIN3, что может приводить к изменениям в транспортировке и / или чувствительности каналов.Функциональные исследования с помощью вестерн-блоттинга и иммуногистохимического анализа показывают, что p.S94L снижает стабильность белка TRPV4 из-за повышенной цитотоксичности и, следовательно, включает механизм увеличения функции.
Заключение Это исследование определяет новую гомозиготную мутацию в TRPV4 как причину рецессивной формы врожденной спинальной мышечной атрофии и артрогрипоза.
Глоссарий
dHMN
дистальная наследственная моторная нейропатия
HMSN
наследственная моторная и сенсорная нейропатия
HSAN
наследственная сенсорная и вегетативная мышечная нейропатия спинальная CSA спинальная CSA спинальная CSA
спинальная CSA мышечная атрофия и артрогрипоз
CMT
Болезни Шарко-Мари-Тута
PBD
фосфоинозитидсвязывающий домен
PRR
богатая пролином область
PIP _{2 4516270 b-фосфат 916spit750 916spit-g-фосфат}
Семейная цифровая артропатия-брахидактилия
Наследственные невропатии — это клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний с оценочной распространенностью 1: 2500.Клинические проявления наследственной невропатии включают медленно прогрессирующую дистальную слабость и мышечное истощение с потерей чувствительности или без нее. Наследственные невропатии классифицируются на три широкие категории на основе клинического фенотипа. Болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT) или наследственная моторная и сенсорная нейропатия (HMSN) обычно проявляется вовлечением как моторной, так и сенсорной систем, наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия (HSAN) включает сенсорный дефицит и / или вегетативную дисфункцию, а также дистальную наследственную моторную невропатию. (dHMN) в основном вызывает двигательный дефицит.Эти группы можно разделить на множество подтипов в зависимости от электрофизиологических критериев, патологических дефектов, способа наследования и молекулярно-генетических дефектов. Эти заболевания генетически очень гетерогенны с мутациями по крайней мере в 80 различных генах, связанных с этими подтипами ^{1, 2}. Несмотря на этот прогресс, 30-70% людей, страдающих невропатиями, не имеют генетического диагноза из-за клинической и генетической гетерогенности. Некоторые симптомы заболевания можно контролировать с помощью дженериков.Однако идентификация основного генетического поражения необходима для точного прогноза заболевания, ведения и планирования семьи и в конечном итоге может привести к индивидуальному лечению.
Мутации в гене катионного канала TRPV4 (временный рецепторный потенциал ваниллоида 4) являются редкой причиной доминантных наследственных аксональных невропатий и скелетных дисплазий ^{3, 4}. TRPV4 Мутации лежат в основе широкого спектра клинических проявлений и связаны с dHMN, скапулоперонеальной спинальной мышечной атрофией (SPSMA), врожденной спинальной мышечной атрофией и артрогрипозом (CSMAA), аутосомно-доминантной аксональной CMT типа 2C и врожденной дистальной спинальной мышечной атрофией (dSMA ). TRPV4 Связанные с невропатии часто связаны с параличом голосовых связок и иногда с нейросенсорной тугоухостью. TRPV4 Мутации также могут приводить к аутосомно-доминантным скелетным дисплазиям. Обычно различные мутации в гене TRPV4 связаны либо с невропатиями, либо с дисплазией скелета; однако у некоторых пациентов наблюдаются оба клинических фенотипа. На данный момент у пациентов с невропатиями идентифицировано> 20 различных мутаций в TRPV4 .Однако функциональное подтверждение патогенности для многих из этих вариантов все еще отсутствует, что не позволяет поставить окончательный генетический диагноз у этих пациентов. Чтобы улучшить генетическую диагностику пациентов, страдающих невропатиями, мы используем полное секвенирование экзома (WES) в сочетании с исследованиями функциональной проверки, чтобы установить патогенность вариантов, идентифицированных WES. Эта работа идентифицировала гомозиготную мутацию TRPV4 у пациента с дистальной наследственной моторной нейропатией.Последующие функциональные исследования выявляют различные механизмы заболевания для различных вариантов TRPV4 и предоставляют новые идеи, которые могут использоваться в будущих терапевтических стратегиях для этих пациентов.
Материалы и методы
Утверждение стандартного протокола, регистрации и согласие пациентов
Пробанд, оба родителя и здоровый брат и сестра были включены в исследование, и было получено информированное согласие участников в соответствии с исследованием, одобренным институциональным наблюдательным советом в Бостонской детской больнице и Бригам и женская больница.
Секвенирование всего экзома
Экстракцию ДНК из образцов крови проводили в Research Connection Biobank Core (Бостонская детская больница) с использованием набора QIAmp DNA Mini (Qiagen). Секвенирование всего экзома было выполнено Центром генома Йельского университета. Образцы ДНК пробанда и родителей были отправлены на секвенирование всего экзома. Образцы были приготовлены в виде библиотеки секвенирования Illumina и обогащены экзомными последовательностями с использованием набора Agilent V5 Sureselect. Захваченные библиотеки секвенировали с использованием секвенаторов Illumina HiSeq 2000 в Lab Corp.FASTQ, полученные в результате секвенирования экзома, были отфильтрованы и выровнены, а варианты были отфильтрованы и аннотированы, как описано ранее ⁵. Короче говоря, сначала мы применяем агностическую фильтрацию и используем режим наследования на основе родословной для de novo и рецессивных вариантов, а также фильтруем только для редких вариантов на основе больших баз данных населения (gnomAD, gnomad.broadinstitute.org) . На втором этапе мы применяем несколько фильтров, основанных на знаниях, к генам (например, известные функциональные ассоциации и ассоциации с заболеваниями, данные об уровне экспрессии, данные модельного организма) и варианты (например,грамм. эволюционное сохранение, структурные ограничения и т. д.). Наконец, варианты были расставлены по приоритетам во время краудсорсинговой кейс-конференции междисциплинарной аудитории. ⁵ Для проверки варианта TRPV4 продукты ПЦР для пробанда, незатронутых братьев и сестер и родителей были проанализированы стандартным секвенированием по Сэнгеру (Dana-Farber / Harvard Cancer Center DNA Sequencing Facility).
In silico Моделирование мутаций TRPV4
мутации TRPV4 были картированы на криоЭМ-структуру Xenopus tropicalis TRPV4 (PDB ID: 6bjj) ⁶ после выравнивания последовательностей XtTRPV4 и TRPV4 человека с использованием Clustal Omega.Рисунок 2 был создан с использованием PyMOL (Schrodinger).
Рис. 2.
Структурная модель, основанная на криоЭМ-структуре Xenopus tropicalis TRPV4 (PDB ID: 6bjj). Структура, соответствующая остаткам 148-788 (человеческая нумерация), не включает неупорядоченные N- и C-концевые области. N-концевая область схематически представлена пунктирной линией для каждой субъединицы с указанием фосфоинозитид-связывающего домена (PBD; остатки 121-125 у человека) и богатой пролином области (PRR, остатки 135-144).Остаточные положения для мутаций, вызывающих нейропатию (D62N, P97R, R186Q, R232C / S, R237G / L, R269C / H, R315W, R316C / H, T701I) и мутаций болезней со смешанными фенотипами (G78W, A217S, E278K, S542Y, V620Y , T740I) зеленого и желтого цветов соответственно. Положение p.S94L указано фиолетовым цветом.
Клонирование мутантных конструкций
Для создания мутантных плазмид TRPV4 , варианты p.S94L, p.R315W и & p.T701I были включены в кДНК TRPV4 в плазмиде pcDNA3.1-TRPV4-FLAG с использованием сайт-ориентированного Q5. набор для мутагенеза (New England Biolabs).Последовательности праймеров для мутагенеза: S94L вперед: 5′-TAT GAG TCC TTG GTG GTG CCT-3 ‘, S94L обратный: 5′-TAG GGT GGA CTC CAG CAG-3′, R315W вперед: 5’-GGC GGA CAT GTG GCG CCA GGA-3 ‘, R315W реверс: 5′-TTC TTG TGG GGG TTC TCC GTC AGGT-3′, T701I вперед: 5’-CTG CTG GTG ATC TAC ATC ATC-3 ‘, T701I реверс: 5’-GAT GAT GAA GAC CAC GGG-3 ‘. Полные кодирующие последовательности были подтверждены с помощью секвенирования по Сэнгеру.
Анализ цитотоксичности
Клетки HEK293T человека культивировали в среде DMEM с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки.Клетки трансфицировали соответствующим TRPV4 или пустым вектором с использованием Lipofectamine 3000 (Thermo Fisher Scientific) и культивировали в присутствии или в отсутствие HC-067047 (5 мкМ). Анализ гибели клеток выполняли через 24 часа после трансфекции с использованием набора для обнаружения цитотоксичности (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) в соответствии с инструкциями производителя. Цитотоксичность рассчитывали путем вычитания оптической плотности фонового контроля (среды из состояния пустого вектора) из оптической плотности экспериментальных образцов (супернатант от клеток, трансфицированных WT или мутантной плазмидой).
Вестерн-блот
Клетки HEK293 трансфицировали соответствующим вектором с использованием полиэтиленимина (соотношение PEI к ДНК 3: 1). Клетки инкубировали в течение 12 часов при 37 ° C, затем переводили на 33 ° C и собирали через 48 часов после трансфекции. Вестерн-блоттинг проводили в соответствии со стандартными протоколами, используя 1: 2000 M2 anti-FLAG (Sigma, F-3165) для обнаружения TRPV4, 1: 10000 anti-GAPDH (Abcam, 8245) и 1: 1000 антимыши, конъюгированную с щелочной фосфатазой. вторичное антитело (Sigma, A3562). Мембраны были разработаны с использованием реагента 1-Step NBT / BCIP (ThermoFisher Scientific, 34042).Денситометрический анализ был выполнен с помощью imageJ (https://imagej.nih.gov/ij/).
Иммунофлуоресцентный анализ
Для иммунофлуоресценции клетки HEK293T высевали на 8-камерные слайды и проводили трансфекции липофектамином 3000 (Thermo Fisher Scientific). Через 24 часа после трансфекции клетки фиксировали в 4% параформальдегиде и проводили иммунофлуоресценцию, как описано ранее ¹⁶. Антитело M2 против FLAG (Sigma, 1: 250) и антитело к натрий-калиевой АТФазе (Abcam 76020,1: 100).Окрашивание ядер проводили с использованием DAPI (Biolegend, 422801).
Результаты
Клиническая картина
Пробанд мужского пола родился от неродственных здоровых родителей пуэрториканского происхождения после 37 недель беременности (рис. 1A). У него есть здоровая сестра. Пробанд был доставлен путем кесарева сечения из-за тазового предлежания и врожденного множественного артрогрипоза на УЗИ. При рождении пробанд имел правую косолапость, левую врожденную вертикальную таранную кость и двусторонние деформации сгибания колен.Рентген показал вывих бедра с широкими проксимальными отделами бедра. Ультразвуковое исследование показало, что у пациента диспластические вертлужные впадины с обеих сторон. Было проведено УЗИ позвоночника, которое показало, что спинной мозг находится на уровне L3. Двусторонняя гибкая ларингоскопия была выполнена через левый нос, которая показала необструктивную аденоидную гипертрофию, нормальное основание языка, структурно нормальную гортань без признаков ларингомаляции. Голосовые связки были четко видны и казались неподвижными с обеих сторон в парамедианном положении.У пробанда также наблюдался инспираторный стридор. Обследование правой и левой барабанной перепонки показало признаки выпота из среднего уха с обеих сторон и нормального наружного уха и наружных слуховых проходов. Аудиометрия с визуальным усилением показала умеренную кондуктивную тугоухость как минимум для одного уха при 500 и 2000 Гц. Тимпанограммы были плоскими с обеих сторон, что соответствовало клиническим данным.
Рисунок 1.
(A) Родословная семьи пострадавшего пациента; пробанд обозначен стрелкой (B). Ферограммы секвенирования по Сэнгеру показывают гомозиготность по c.281C> T в TRPV4 у пробанда и гетерозиготность у обоих родителей. (C) Выравнивание белковых последовательностей ортологов TRPV4, показывающее консервативность в области, включая p.S94L, у высших позвоночных. (D) Схематическая диаграмма белка TRPV4, демонстрирующая локализацию p.S94L в N-концевой межклеточной области. Цифры 1-6 соответствуют шести анкиринским повторам.
В возрасте 2 лет пробанд мог самостоятельно сидеть и ходить на коленях. Однако он не мог самостоятельно стоять или ходить.За исключением движения нижней конечности, пробанд имеет нормальную речь, мелкую моторику и крупную моторику верхних конечностей, нормальное развитие слуха и зрения и демонстрирует статическое состояние.
Электромиографическое исследование (ЭМГ) показало нормальную правую сельскую сенсорную реакцию и нормальную левую локтевую нервную систему — DV. Также были отмечены нормальные двигательные реакции левой большеберцовой АГ и медианы АПВ для этого возраста. Концентрическое игольчатое исследование выбранных мышц показало потенциалы фибрилляции в правой широкой боковой мышце с поздними и быстродействующими потенциалами двигательных единиц в левой дельтовидной, правой большеберцовой передней и правой подвздошно-поясничной мышцах.Электрофизиологические данные указывают на генерализованную моторную аксонопатию с сопутствующими изменениями денервации и реиннервации.
Секвенирование всего экзома (WES)
Секвенирование всего экзома было выполнено на пробанде и родителях. Присутствие одного больного мужчины в этой семье согласуется с аутосомно-рецессивным наследованием, X-сцепленным наследованием или с доминантной мутацией de novo . Таким образом, была проведена фильтрация на основе родословной и популяции для выявления потенциально повреждающих гомозиготных, Х-сцепленных, сложных гетерозиготных вариантов и вариантов de novo .Мы рассматривали только редкие варианты кодирования и сплайсинга, которые имеют аллель <0,1–1% в общей здоровой популяции в базе данных gnomAD (gnomad.broadinstitute.org) в зависимости от доминантного или рецессивного режима наследования, что соответствует распространенности заболевания. В общей сложности 15 потенциальных генов несли вариант (Таблица e-1), которым был дополнительно присвоен приоритет с использованием нашего основанного на знаниях и краудсорсингового конвейера, недавно рассмотренного в Haghighi et al ⁵. Лучшим кандидатом был гомозиготный миссенс-вариант в TRPV4 c.281С> Т; (стр. S94L). Секвенирование по Сэнгеру подтвердило гомозиготность этого варианта у пробанда (BGM0049-1) и гетерозиготное наследование от обоих родителей (BGM0049-2, -3) (рис. 1B). Было обнаружено, что здоровая сестра гомозиготна по нормальному варианту (не показано). Остальные 14 вариантов / генов могут быть исключены из-за низких популяционных ограничений, известных неродственных ассоциаций заболеваний, несвязанных функций белков и отсутствия экспрессии в соответствующих тканях (Таблица e-1), что подтверждает потенциальный причинный эффект варианта TRPV4 .Этот миссенс-вариант является высококонсервативным у большинства видов позвоночных и локализован на N-конце белка TRPV4 (рис. 1C-D).
Структурная модель
Недавняя криоэлектронная микроскопия (криоЭМ) структуры Xenopus tropicalis TRPV4 была использована для моделирования положения p.S94L и других ранее описанных мутаций TRPV4, вызывающих нейропатию (рис.2) ⁶. В соответствии с предыдущей защитой от протеолиза ⁷ и исследованиями ядерного магнитного резонанса ⁸ N-концевая область — до остатка 147 (человеческая нумерация), включая p.S94 — был разупорядочен и не моделировался в структуре криоЭМ. Однако p.S94L расположен на N-конце двух важных регуляторных областей: фосфоинозитид-связывающего домена (PBD; остатки 121-125 у человека), который взаимодействует с PIP ₂ ⁷ и богатой пролином области (PRR; остатки 135-144 у человека), который взаимодействует с доменом Sh4 PACSIN3 ⁹. PACSIN3 усиливает транспортировку TRPV4 к клеточной мембране. Связывание PIP ₂ усиливает ответы TRPV4 на несколько стимулов, тогда как PACSIN3 снижает ответы на эти же стимулы за счет антагонистического взаимодействия между двумя ключевыми регуляторами, PIP ₂ и PACSIN3, что, вероятно, опосредовано через PACSIN3-опосредованные структурные перестройки PRR ^{7 , 10}.Таким образом, наше структурное моделирование предполагает, что мутация p.S94L потенциально может влиять на регуляцию и / или чувствительность TRPV4.
Функциональное моделирование вариантов TRPV4
Функциональные исследования показали механизм увеличения функции для ранее известных доминантных мутаций в TRPV4 ¹¹. Для подтверждения патогенности варианта p.S94L были проведены функциональные исследования путем анализа стабильности и локализации мутантного белка. Для сравнения величины функционального дефицита, известного как возбудитель нейропатии, р.Мутанты TRPV4 R269C и p.R315W анализировали параллельно. Кроме того, сообщалось о мутации p.T701I как о причине невропатии. p.T701I локализован в спирали трансмембранного домена S6 (рис. 2), рядом с сайтом связывания ваниллоида в гомологичном ионном канале TRPV1. ¹² В настоящее время нет функциональных исследований, устанавливающих патогенность этого варианта при заболеваниях человека или функции белка TRPV4. Поэтому мы исследовали влияние p.S94L, p.R269C, p.R314W и p.T701I на стабильность и субклеточную локализацию TRPV4.Чтобы исследовать влияние различных вариантов на стабильность белка, TRPV4-WT и мутантные конструкции временно экспрессировали в клетках HEK293T, и экспрессию анализировали с помощью вестерн-блоттинга (фиг. 3). Анализ белка с помощью вестерн-блоттинга показал пониженный уровень белка p.S94L, а также пониженные уровни p.R269C и p.R315W. Напротив, p.T701I демонстрировал уровни экспрессии белка, аналогичные уровням TRPV4 дикого типа (фиг. 3A-B). Поскольку в предыдущих исследованиях сообщалось о цитотоксических эффектах мутантных белков TRPV4, анализ цитотоксичности проводили на клетках HEK293T, трансфицированных контрольной и мутантной плазмидами.Количественная оценка показала значительно более высокие уровни гибели клеток в клетках, трансфицированных p.S94L, по сравнению с клетками, трансфицированными TRPV4 дикого типа. Аналогичным образом, p.R269C и p.R315W также приводили к повышенной цитотоксичности. Интересно, что не наблюдали изменений цитотоксичности в клетках, трансфицированных p.T701I, по сравнению с клетками, трансфицированными TRPV дикого типа. Клетки HEK293T, трансфицированные контрольной и мутантной плазмидами, также культивировали в присутствии антагониста канала TRPV4 (HC-067047), который обращал эффекты цитотоксичности, наблюдаемые на п.Клетки, трансфицированные S94L, p.R269C и p.315W (фиг. 3C). Присутствие HC-067047 также приводило к повышенной экспрессии p.S94L, p.R269C и p.R315W, однако никаких изменений экспрессии для белка p.701I обнаружено не было (рис. 3B). Чтобы изучить субклеточную локализацию p. .S94L и других мутантов проводили иммунофлуоресцентный анализ (рис. 4). TRPV4 дикого типа в основном локализуется на плазматической мембране, как сообщалось для эндогенного белка TRPV4. p.S94L и ранее сообщалось о p.R269C и p.R315W обнаружил локализацию на плазматической мембране. Интересно, что мутантный белок p.T701I показал образец перинуклеарной локализации, и в отличие от белка дикого типа, на плазматической мембране не было обнаружено никакого белка (рис. 4).
Фигура 3:
(AB) Вестерн-блоттинг клеток HEK293T, временно экспрессирующих TRPV4-FLAG, p.S94L-FLAG, p.R269C-FLAG, p.R315W-FLAG, p.T701I -FLAG или пустой вектор, собранный через 48 часов после трансфекции. и инкубация в отсутствие или в присутствии HC-067047 (5 мкМ). Клеточные лизаты зондировали антителами против тега FLAG для обнаружения трансфицированных белков TRPV4 дикого типа и мутантных белков TRPV4 и GAPDH в качестве контроля загрузки.(C) Анализ цитотоксичности в клетках, трансфицированных контрольными или мутантными плазмидами TRPV4 . Различия в уровнях белка или цитотоксичности считались значимыми при * p <0,05.
Рисунок 4:
Типичные изображения клеток HEK293T, временно экспрессирующих белки TRPV4-Flag, p.S94L-Flag, p.R269C-Flag, p.R315W-Flag, p.T701I. Иммунофлуоресценцию проводили с антителом против Flag tag для обнаружения белков TRPV4-Flag и Na-K-ATPase для мечения плазматической мембраны.Ядра окрашивали DAPI. Шкала шкалы = 20 мкм.
Обсуждение
Дистальные наследственные моторные нейропатии (dHMN) представляют собой генетически гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся слабостью дистальных нижних мотонейронов. Это контрастирует с заболеванием CMT и наследственными сенсорными невропатиями, при которых сенсорное вовлечение является основным компонентом заболевания. Многие формы dHMN могут демонстрировать незначительный сенсорный компонент, и существует перекрытие между аксональными формами CMT (CMT2) и dHMN.Аутосомно-доминантные мутации в TRPV4 связаны с различными клиническими проявлениями, включая dHMN, SPSMA, CSMAA и аутосомно-доминантное аксональное заболевание CMT типа 2C (CMT2C). TRPV4 Мутации также приводят к нескольким формам аутосомно-доминантных скелетных дисплазий. Пробанд демонстрировал артрогриопсис, связанный со слабостью дистальных мышц с нормальной сенсорной реакцией, и поэтому клинически диагностирован как врожденная спинальная мышечная атрофия и артрогрипоз (CSMAA), подтип dHMN.Несколько функциональных исследований продемонстрировали механизм увеличения функции для мутантных TRPV4-опосредованных невропатий ¹¹. Мутантные белки TRPV4 часто имеют нормальную локализацию; однако они демонстрируют повышенную активность кальциевых каналов как на базальном, так и на активированном уровнях. Это приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция, что приводит к цитотоксичности.
После сочетания секвенирования всего экзома и функционального анализа мы идентифицировали гомозиготный миссенс-вариант, p.S94L в TRPV4 как причина тяжелой формы дистальной наследственной моторной нейропатии. Этот остаток серина высококонсервативен у млекопитающих, и только 6 гетерозиготных и ни одного гомозиготного индивидуума не зарегистрированы в контрольной популяции из 246210 человек (база данных геномной агрегации, gnomAD), что указывает на то, что это важная аминокислота. Здесь мы демонстрируем, что вариант TRPV4 p.S94L привел к повышенной цитотоксичности, как ранее сообщалось для других патогенных вариантов TRPV4, вызывающих нейропатию. Ограничением этой работы является то, что эти исследования проводились на клетках HEK293T, а не на нейрональных клетках.Однако клетки HEK293T обычно использовались для определения функции аберрантного канала для доминантных мутаций TRPV4 , что позволяет сравнивать наши результаты с предыдущей работой ³. Кроме того, мутация p.S94L привела к уменьшению количества мутантного белка, который был спасен антагонистом канала TRPV4, как ранее наблюдалось в нейрональных клетках ¹¹. Предыдущая работа также идентифицировала пониженную стабильность многих доминантных вариантов во внутриклеточном домене анкирин-повторов TRPV4 ¹³.Недавнее исследование также выявило двуаллельные гетерозиготные мутации, расположенные на С-конце канала TRPV4 у двух братьев и сестер с невропатией, связанной с тяжелой интеллектуальной инвалидностью ¹⁴. Эти мутантные белки продемонстрировали нормальную мембранную локализацию; однако они показали пониженную функцию канала. Тяжелый фенотип у пробанда согласуется с наблюдаемой цитотоксичностью варианта p.S94L в клетках HEK293T.
Мутация p.S94L расположена в N-концевой внутриклеточной области выше домена анкиринового повтора.Предыдущие исследования показали, что доминантные мутации в этой области приводят к невропатии у пораженных людей ¹⁵. По сравнению с ранее известными вариантами TRPV4, такими как p.R269C и p.R315W, в трансфицированных клетках HEK293T были обнаружены более высокие уровни белка p.S94L TRPV4 (фиг. 3 A-B). Точно так же мы наблюдали более низкий уровень цитотоксичности в клетках, трансфицированных p.S94L, по сравнению с клетками, трансфицированными p.R269C и p.R315W (фиг. 3C). Кроме того, тот факт, что родители пробанда, гетерозиготные по TRPV4 p.Вариант S94L не проявлял какого-либо фенотипа, и то, что шесть гетерозиготных индивидуумов зарегистрированы в базе данных gnomAD, предполагает снижение пенетрантности этого варианта в гетерозиготном состоянии. Тем не менее, многие гетерозиготные варианты TRPV4 демонстрируют пониженную пенетрантность у взрослых носителей, и по этой причине родителям пробанда рекомендовали пройти плановое наблюдение в неврологической клинике. Интересно, что большинство вариантов, вызывающих заболевания человека, изученных в этой работе, демонстрировали пониженную стабильность белка, тогда как p.Вариант T701I изменял клеточную локализацию белка TRPV4 от плазматической мембраны до перинуклеарной области. Эта неправильная локализация может привести к изменению функции кальциевых каналов у пораженных пациентов. Вместе эти результаты демонстрируют, что разные мутации в TRPV4 влияют на функцию канала с помощью разных механизмов. Понимание функциональных изменений в мутантных каналах TRPV4 важно не только для определения патогенности новых вариантов, но и для разработки специфических методов лечения, поскольку доступны как агонисты, так и антагонисты каналов TRPV4.
Доступность данных
К исследовательским материалам, поддерживающим эту публикацию, можно получить доступ, связавшись с соответствующим автором по адресу «vgupta {at} research.bwh.harvard.edu».
Рисунок Краткие названия
Рисунок 1. Идентификация гомозиготной мутации TRPV4
Рисунок 2. Моделирование структуры мутаций TRPV4
Рисунок 3. Влияние мутаций TRPV4 на стабильность и цитотоксичность белка
Рисунок 4. Субклеточная локализация мутантных белков TRPV4
Благодарность
Эта работа была поддержана K01 AR062601 (VAG) и стипендией Элеоноры, Майлза Шор для ученых в области медицины, а также Премией за карьерный рост в больницах Бригама и женщин (VAG), Премией за преобразование директора Института биомедицинских исследований Бригама (Brigham Genomic Medicine ) и Американской кардиологической ассоциации 16GRNT27250119 (RG).
Сноски
↵ # Соавторы
Раскрытие финансовой информации
Г-н Велилья не сообщает о раскрытии информации.
Г-н Маркетти не сообщает о раскрытии информации.
Доктор Тот-Петрокзи не сообщает о раскрытии информации.
Г-жа Гросгогит не сообщает о раскрытии информации.
Г-жа Беннетт не сообщает о раскрытии информации.
Г-жа Кармайкл не сообщает о раскрытии информации.
Г-жа Эстрелла не сообщает о раскрытии информации.
Др.Даррас получал гонорары как автор статей о нервно-мышечных заболеваниях для UpToDate, Inc. UpToDate не производит продукты или услуги, связанные со здравоохранением. Доктор Даррас работал консультантом (членом специального научного консультативного совета) для Sarepta Inc., AveXis, Inc., BMS, Inc., Cytokinetics, Inc., Biogen, Inc., Marathon, Inc., Santhera, Inc., и Roche, Inc .; получает исследовательскую поддержку от PTC, Inc., Summit, Inc., Fibrogen, Inc., Santhera, Inc., Cyokinetics, Inc., Biogen, Inc., AveXis, Inc., Roche, Inc., Национальные институты здравоохранения (NINDS, 5U10NS077269), Фонд SMA, Фонд «Работа над ходьбой» и Фонд семьи Слэни для SMA. У доктора Дарраса нет конфликта интересов относительно этой рукописи.
Доктор Франк является соавтором патентов США, связанных с ABCB5, переданных Brigham and Women’s Hospital, Бостон, Массачусетс, и лицензированных Ticeba GmbH (Гейдельберг, Германия) и Rheacell GmbH & Co. KG (Гейдельберг, Германия) . Она также является советником Veritas Genetics, Inc.(Дэнверс, Массачусетс). Ее супруг доктор Маркус Франк является научным советником компаний Ticeba GmbH и Rheacell GmbH & Co. KG.
Доктор Криер не сообщает о раскрытии информации.
Доктор Годе не сообщает о раскрытии информации.
Доктор Гупта получил поддержку K01 AR062601 (VAG) и стипендии Элеоноры и Майлза Шор для ученых в области медицины, а также премии имени Бригама и женской больницы за развитие карьеры (VAG).
Рисунки 3 и 4 отредактированы
Ссылки
1.↵
2.↵
3.↵
4.↵
5.↵
6.↵
7.↵
8.↵
Goretzki B, Glogowski NA, Diehl E, et al. Структурные основы взаимодействия N-конца TRPV4 с Syndapin / PACSIN1-3 и PIP2. Структура (Лондон, Англия: 1993) 2018.
9.↵
10.↵
11.↵
12.↵
13.↵
14.↵
15.↵
16 .↵
Роми Юн | Стэнфордские медицинские профили
Применение эхогенной технологии для катетеров, используемых в блоках непрерывных периферических нервов под контролем УЗИ ЖУРНАЛ УЛЬТРАЗВУКА В МЕДИЦИНЕ Мариано, Э.Р., Юн, Р. Д., Ким, Т. Э., Карвалью, Б. 2014; 33 (5): 905-911
Аннотация
Существуют ограниченные данные относительно эхогенности периневральных катетеров, но визуализация имеет решающее значение для обеспечения точного размещения и эффективности последующей инфузии местного анестетика. Целью данного исследования было определение сравнительной эхогенности различных катетеров для регионарной анестезии. На модели свиней и крупного рогатого скота in vitro мы сравнили эхогенные качества 3 коммерчески доступных катетеров для регионарной анестезии и 1 катетера, находящегося в стадии разработки, для оптимизации эхогенности.Результаты включали рейтинг визуальной эхогенности, качество изображения и время сканирования, оцененные двумя слепыми исследователями. Экспериментальный катетер оказался более эхогенным, чем 2 из 3 компараторов.
Просмотреть подробности для DOI 10.7863 / ultra.33.5.905
Просмотр сведений о Web of Science ID 000335620700018
Просмотреть сведения о PubMedID 24764346
Радиочастотное лечение гипертрофии миндалин с контролем температуры для уменьшения обструкции верхних дыхательных путей у педиатрических пациентов. Архив отоларингологии — хирургия головы и шеи Coticchia, J. M., Yun, R. D., Nelson, L. n., Koempel, J. n. 2006; 132 (4): 425–30
Аннотация
Определить, являются ли уменьшение миндалин и аденоидэктомия с контролируемой температурой (TCRF) и аденоидэктомия (TCRF&A) и обычная тонзиллэктомия и аденоидэктомия (T&A) статистически схожими по результатам, и сравнить заболеваемость между TCRF&A и обычным T&A. Рандомизированное контрольное испытание.В исследуемую популяцию вошли 23 пациента в возрасте от 2,6 до 12,5 лет с симптомами обструктивного апноэ во сне, гипертрофированные миндалины без других участков обструкции верхних дыхательных путей, за исключением гипертрофических аденоидов, и индекс массы тела (рассчитанный как вес в килограммах, разделенный на квадрат. высоты в метрах) менее 30. Радиочастотное уменьшение миндалин с контролем температуры (среднее +/- SD, 12,6 +/- 1,5 абляции на пациента и 994,68 +/- 91,88 Дж на введение) и аденоидэктомия или традиционная T&A.Основными исходами были индекс респираторного дистресс-синдрома и уменьшение общего объема. Вторичные результаты включают послеоперационную боль, дневную сонливость, проблемы с речью и глотанием, вес и диету, употребление наркотиков и аналоговую шкалу храпа. Разница в индексе респираторного дистресса для TCRF & A составила 5,63 против 6,56 для стандартных T&A. В 1 послеоперационный день из 13 пациентов, перенесших TCRF & A, 0 сообщили о сильной боли, 11 (85%) — от легкой до умеренной боли, а 2 (15%) — без боли. Из 10 пациентов, перенесших стандартную терапию и терапию, у 1 (10%) была сильная боль, а у 9 (90%) — легкая или умеренная боль.К 1-й неделе после операции все пациенты с TCRF & A испытали легкую боль или ее отсутствие, тогда как у 1 (10%) пациентов стандартной T&A боль все еще была умеренной. Средняя оценка храпа по визуальному аналогу (0-10) через 4 недели после операции была меньше 1 для обеих групп. Среднее +/- SD потеря веса на 1-й неделе после операции для пациентов с уменьшением миндалин с TCRF составила 1,0 +/- 3,5 фунта (0,45 +/- 1,58 кг) по сравнению с 4,6 +/- 3,9 фунта (2,07 +/- 1,76 кг) для стандартного T&A. пациенты. Возвращение к нормальной диете на 1-й неделе после операции произошло у 11 пациентов с TCRF & A (85%) и 0 пациентов со стандартным T&A.Индексы респираторного дистресса были аналогичными для пациентов с TCRF & A и пациентов со стандартным T&A. Кроме того, были аналогичные аналоговые весы от храпа, уменьшение боли и потеря веса.
Подробнее о DOI 10.1001 / archotol.132.4.425
Просмотреть сведения о PubMedID 16618912
Возрастные, локальные и временные различия в педиатрических глубоких абсцессах шеи. Архив отоларингологии — хирургия головы и шеи Котичиа, Дж. М., Гетник, Г. С., Юн, Р. Д., Арнольд, Дж. Э. 2004; 130 (2): 201–7
Аннотация
Для уточнения представлений, микроорганизмов и локализации глубоких абсцессов шеи у детей. Ретроспективный обзор. Третичная детская больница. Исследуемая популяция включала 169 пациентов моложе 19 лет, которым в период с 1989 по 1999 год проводилось хирургическое лечение глубоких абсцессов шеи. Разрешение абсцесса. Масса шеи (91%), лихорадка (86%), аденопатия шейки матки (83%), недостаточное пероральное употребление. (66%) и ригидность шеи (59%) были обычными во всех возрастах.Пациенты младше 4 лет по сравнению с пациентами 4 лет и старше имели возбуждение (50% против 14%), кашель (35% против 14%), слюнотечение (27% против 12%), вялость (46% против 33%). ), аномалии ротоглотки (45% против 60%), респираторный дистресс (5% против 2%), ретракции (5% против 2%), ринорея (53% против 15%), стридор (4% против 2%) и тризм (14% против 53%). Дети младше 1 года были инфицированы золотистым стафилококком (79%) по сравнению со стрептококком группы А (6%). Дети в возрасте 1 года и старше были инфицированы стрептококком группы А (29%) по сравнению с S aureus (16%).Заглоточные или парафарингеальные области были поражены у детей от 1 года и старше (49%) по сравнению с младше 1 года (21%). Передний или задний треугольники, а также поднижнечелюстные или субментальные области были задействованы у 39% и 36% детей младше 1 года соответственно против 30% и 23% соответственно у детей 1 года и старше. Заглоточные и парафарингеальные абсцессы выявили стрептококки группы А (34%) по сравнению с S aureus (11%). Абсцессы переднего и заднего треугольников показали наличие S aureus (35%) по сравнению со стрептококком группы A (19%), как и подчелюстные и субментальные абсцессы (42% против 19%).Абсцессы у детей младше 1 года поражают передние или задние треугольники, подчелюстные или субментальные области, что дает S aureus. Абсцессы у детей от 1 года и старше поражали заглоточную или парафарингеальную области, давая стрептококки группы А.
Подробнее о DOI 10.1001 / archotol.130.2.201
Просмотреть сведения о PubMedID 14967751
Комплекс Brg1, содержащий mSin3A / гистондеацетилаза 2 и PRMT5, участвует в репрессии транскрипции гена-мишени Myc cad. Молекулярная и клеточная биология Pal, S. n., Yun, R. n., Datta, A. n., Lacomis, L. n., Erdjument-Bromage, H. n., Kumar, J. n., Tempst, P. n. , Sif, S. n. 2003; 23 (21): 7475–87
Аннотация
Роль комплексов hSWI / SNF в активации транскрипции хорошо изучена; однако мало что известно об их функции в репрессии транскрипции. Ранее мы показали, что субъединицы корепрессорного комплекса mSin3A / гистондеацетилаза 2 (HDAC2) соочищаются с комплексами hSWI / SNF.Здесь мы показываем, что аргинин-специфическая метилтрансфераза типа II PRMT5, которая участвует в репрессии циклина E, может быть обнаружена в ассоциации с комплексами hSWI / SNF на основе Brg1 и hBrm. Мы также показали, что hSWI / SNF-ассоциированный PRMT5 может метилировать гипоацетилированные гистоны h4 и h5 более эффективно, чем гиперацетилированные гистоны h4 и h5. Исследования белок-белкового взаимодействия показывают, что PRMT5 и mSin3A взаимодействуют с теми же субъединицами hSWI / SNF, что и субъединицы c-Myc. Эти наблюдения побудили нас изучить профиль экспрессии генов-мишеней c-Myc, карбамоил-фосфатсинтазы-аспартата, карбамоилтрансферазы-дигидрооротазы (cad) и нуклеолина (nuc).Мы обнаружили, что репрессия cad изменяется в клетках, которые экспрессируют неактивный Brg1, и в клетках, обработанных депсипептидом ингибитора HDAC. Используя анализы иммунопреципитации хроматина, мы обнаружили, что Brg1, mSin3A, HDAC2 и PRMT5 непосредственно рекрутируются на промотор cad. Эти результаты предполагают, что комплексы hSWI / SNF, благодаря их способности взаимодействовать с активаторными и репрессорными белками, контролируют экспрессию генов, участвующих в росте и пролиферации клеток.
Подробнее о DOI 10.1128 / mcb.23.21.7475-7487.2003
Просмотреть сведения о PubMedID 14559996
Просмотр сведений о PubMedCentralID PMC207647
4bdj — Протеопедия, жизнь в 3D
Структурные особенности
-специфическая серин / треониновая протеинкиназа с номером EC 2.7.11.1
4bdj представляет собой одноцепочечную структуру с последовательностью от человека. Полная кристаллографическая информация доступна в OCA. Для осмотра компонентов конструкции используйте FirstGlance.
Лиганды: ,
Связанные: 1gxc, 2cn5, 2cn8, 2w0j, 2w7x, 2wtc, 2wctd, 2wx, 2wtc, 2wctd, 2wi 2ycq, 2ycr, 2ycs, 2yiq, 2yir, 2yit, 4a9r, 4a9s, 4a9t, 4a9u, 4bda, 4bdb, 4bdc, 4bdd, 4bde, 4bdf, 4bdg, 4bdh, 4bdi, 4bdf, 4bdg, 4bdh, 4bdi, 4bd169205
9
Ресурсы: FirstGlance, OCA, PDBe, RCSB, PDBsum, ProSAT
Болезнь
[CHK2_HUMAN] Дефекты в CHEK2 связаны с синдромом Ли-Фраумени 2 (LFS2) [MIM: 609265]; фенотип семейного рака с высокой проникающей способностью, обычно связанный с наследственными мутациями в p53 / TP53. ^[1] Дефекты в CHEK2 могут быть причиной предрасположенности к раку простаты (PC) [MIM: 176807]. Это злокачественное новообразование, возникающее в тканях простаты.Большинство видов рака простаты — это аденокарциномы, которые развиваются в ацинусах протоков простаты. Другие редкие гистопатологические типы рака простаты, которые встречаются примерно у 5% пациентов, включают мелкоклеточную карциному, муцинозную карциному, протоковую карциному предстательной железы, переходно-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденоидно-кистозную карциному (базалоидную), перстневидную клетку. карцинома и нейроэндокринная карцинома. Дефекты CHEK2 обнаруживаются у некоторых пациентов с остеогенной саркомой (OSRC) [MIM: 259500].Дефекты CHEK2 являются причиной предрасположенности к раку груди (РМЖ) [MIM: 114480]. Распространенное злокачественное новообразование, происходящее из эпителиальной ткани груди. Новообразования груди можно отличить по их гистологическому типу. Инвазивная протоковая карцинома на сегодняшний день является наиболее распространенным типом. Рак груди этиологически и генетически неоднороден. На важные генетические факторы указывают семейное происхождение и двустороннее поражение. Мутации более чем в одном локусе могут происходить в разных семьях или даже в одном и том же случае.Примечание. Варианты CHEK2 связаны с предрасположенностью к раку груди и вносят значительный вклад в развитие семейного рака груди (PubMed: 12094328). ^[2] ^[3]
Функция
[CHK2_HUMAN] Серин / треонин-протеинкиназа, которая необходима для остановки клеточного цикла, опосредованной контрольными точками, активации репарации ДНК и апоптоза в ответ на присутствие двухцепочечных разрывов ДНК. Также может отрицательно регулировать развитие клеточного цикла во время невозмущенных клеточных циклов.После активации фосфорилирует многочисленные эффекторы предпочтительно по консенсусной последовательности [L-X-R-X-X-S / T]. Регулирует остановку контрольной точки клеточного цикла посредством фосфорилирования CDC25A, CDC25B и CDC25C, подавляя их активность. Ингибирование активности фосфатазы CDC25 приводит к усилению ингибирующего фосфорилирования тирозина комплексов CDK-циклин и блокирует развитие клеточного цикла. Может также фосфорилировать NEK6, который участвует в остановке клеточного цикла G2 / M. Регулирует репарацию ДНК посредством фосфорилирования BRCA2, усиливая ассоциацию RAD51 с хроматином, что способствует репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации.Также стимулирует транскрипцию генов, участвующих в репарации ДНК (включая BRCA2) за счет фосфорилирования и активации фактора транскрипции FOXM1. Регулирует апоптоз за счет фосфорилирования p53 / TP53, MDM4 и PML. Фосфорилирование p53 / TP53 по «Ser-20» с помощью CHEK2 может облегчить ингибирование MDM2, что приведет к накоплению активного p53 / TP53. Фосфорилирование MDM4 может также снизить деградацию p53 / TP53. Также контролирует транскрипцию проапоптотических генов посредством фосфорилирования фактора транскрипции E2F1.Супрессор опухолей, он также может выполнять независимую от повреждений ДНК функцию сборки митотического веретена путем фосфорилирования BRCA1. Его отсутствие может быть причиной хромосомной нестабильности, наблюдаемой в некоторых раковых клетках. ^[4] ^[5] ^[6] ^[7] ^[8] ^[9] ^[10] ^[11] ^[12] ^[13] ^[14] ^[15] ^[16] ^[17] ^[18] ^[19] ^[20]
Резюме публикации из PubMed
Киназа 2 контрольной точки (CHK2) является важной серин / треониновой киназой в клеточном ответе на повреждение ДНК.Кампания по скринингу на основе фрагментов с использованием комбинации анализа киназы AlphaScreen с высокой концентрацией и анализа биофизического теплового сдвига с последующей рентгеновской кристаллографией выявила ряд химически различных лиганд-эффективных связывающих шарнир CHK2 каркасов, которые не использовались. в известных ингибиторах CHK2. Кроме того, это показало, что использование этих ортогональных методов позволяет эффективно различать истинное пораженное вещество и ложноположительные результаты каждой отдельной технологии анализа.Кроме того, кристаллические структуры CHK2 с фрагментом на основе хиноксалина и последующим соединением выделяют гидрофобную область над шарнирной областью, которая ранее не исследовалась при разработке рационального ингибитора CHK2, но которая может быть использована для повышения как эффективности, так и селективности ингибиторов CHK2.
Фрагментные карты скрининга Взаимодействия ингибиторов в АТФ-связывающем сайте киназы 2 контрольной точки, Silva-Santisteban MC, Westwood IM, Boxall K, Brown N, Peacock S, McAndrew C, Barrie E, Richards M, Mirza A, Оливер А.В., Берк Р., Хелдер С., Джонс К., Ахерн Г.В., Благг Дж., Коллинз И., Гарретт, доктор медицины, ван Монфор Р.Л., PLoS One.12 июня 2013 г .; 8 (6): e65689. DOI: 10.1371 / journal.pone.0065689. Печать 2013 г. PMID: 23776527 ^[21]
Из базы данных MEDLINE® / PubMed® Национальной медицинской библиотеки США.
См. Также
Список литературы
↑ Lee SB, Kim SH, Bell DW, Wahrer DC, Schiripo TA, Jorczak MM, Sgroi DC, Garber JE, Li FP, Nichols KE, Varley JM, Godwin AK, Shannon KM, Harlow E, Haber DA. Дестабилизация CHK2 миссенс-мутацией, связанной с синдромом Ли-Фраумени.Cancer Res. 2001 15 ноября; 61 (22): 8062-7. PMID: 11719428
↑ Вахтеристо П., Барткова Дж., Эерола Х., Сырьякоски К., Ояла С., Килпиваара О, Тамминен А., Кононен Дж., Айттомаки К., Хейккила П., Холли К., Бломквист К., Бартек Дж., Каллиониеми О. П., Неванлинна Х. А. вариант, способствующий значительной части семейного рака груди. Am J Hum Genet. 2002 август; 71 (2): 432-8. Epub 2002, 28 июля. PMID: 12094328 doi: 10.1086 / 341943
↑ Лю И, Ляо Дж, Сюй Ю, Чен У, Лю Д, Оуян Т, Ли Дж, Ван Т, Фань З, Фан Т, Линь Б, Сюй Х, Се Й.Повторяющаяся мутация CHEK2 p.h471Y связана с риском рака груди у китаянок. Hum Mutat. 2011 26 мая. Doi: 10.1002 / humu.21538. PMID: 21618645 DOI: 10.1002 / humu.21538
↑ Мацуока С., Хуанг М., Элледж С.Дж. Связь ATM с регуляцией клеточного цикла протеинкиназой Chk2. Наука. 1998 4 декабря; 282 (5395): 1893-7. PMID: 9836640
↑ Blasina A, de Weyer IV, Laus MC, Luyten WH, Parker AE, McGowan CH. Человеческий гомолог киназы контрольной точки Cds1 непосредственно ингибирует фосфатазу Cdc25.Curr Biol. 1999, 14 января; 9 (1): 1-10. PMID: 9889122
↑ Браун А.Л., Ли СН, Шварц Дж. К., Митику Н., Пивница-Вормс Х., Чанг Дж. Х. Связанная с Cds1 киназа человека, которая функционирует ниже белка ATM в клеточном ответе на повреждение ДНК. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1999 30 марта; 96 (7): 3745-50. PMID: 10097108
↑ Lee JS, Collins KM, Brown AL, Lee CH, Chung JH. hCds1-опосредованное фосфорилирование BRCA1 регулирует ответ на повреждение ДНК. Природа. 2000 9 марта; 404 (6774): 201-4. PMID: 10724175 DOI: 10.1038/35004614
↑ Falck J, Mailand N, Syljuasen RG, Bartek J, Lukas J. Путь контрольной точки ATM-Chk2-Cdc25A защищает от синтеза радиоустойчивой ДНК. Природа. 2001 12 апреля; 410 (6830): 842-7. PMID: 11298456 DOI: 10.1038 / 35071124
↑ Ян С., Го Ц., Биси Дж. Э., Ким М.К. PML-зависимый апоптоз после повреждения ДНК регулируется киназой контрольной точки hCds1 / Chk2. Nat Cell Biol. 2002 ноя; 4 (11): 865-70. PMID: 12402044 DOI: 10.1038 / ncb869
↑ Лурия-Хайон I, Гроссман Т., Сионов Р.В., Альшейх О., Пандольфи П.П., Хаупт Ю.Белок промиелоцитарного лейкоза защищает p53 от опосредованного Mdm2 ингибирования и деградации. J Biol Chem. 29 августа 2003; 278 (35): 33134-41. Epub 2003 16 июня. PMID: 12810724 doi: 10.1074 / jbc.M301264200
↑ Стивенс К., Смит Л., Ла Танге Н.Б. Chk2 активирует E2F-1 в ответ на повреждение ДНК. Nat Cell Biol. 2003 Май; 5 (5): 401-9. PMID: 12717439 DOI: 10.1038 / ncb974
↑ Lou Z, Minter-Dykhouse K, Wu X, Chen J. MDC1 связан с активированным CHK2 в путях ответа на повреждение ДНК млекопитающих. Природа.2003 27 февраля; 421 (6926): 957-61. PMID: 12607004 doi: 10.1038 / nature01447
↑ Chen L, Gilkes DM, Pan Y, Lane WS, Chen J. ATM и Chk2-зависимое фосфорилирование MDMX способствуют активации p53 после повреждения ДНК. EMBO J. 2005 Oct 5; 24 (19): 3411-22. Epub 15 сентября 2005 г. PMID: 16163388 doi: 10.1038 / sj.emboj.7600812
↑ Inoue Y, Kitagawa M, Taya Y. Фосфорилирование pRB по Ser612 с помощью Chk1 / 2 приводит к образованию комплекса между pRB и E2F-1 после повреждения ДНК. EMBO J. 18 апреля 2007; 26 (8): 2083-93. Epub 2007 22 марта.PMID: 17380128 DOI: 10.1038 / sj.emboj.7601652
↑ Касс Е.М., Ан Дж., Танака Т., Фрид-Пастор В.А., Кизер С., Привес С. Стабильность киназы контрольной точки 2 регулируется посредством фосфорилирования серина 456. J Biol Chem. 2007 октября 12; 282 (41): 30311-21. Epub 21 августа 2007 г. PMID: 17715138 doi: 10.1074 / jbc.M704642200
↑ Tan Y, Raychaudhuri P, Costa RH. Chk2 опосредует стабилизацию фактора транскрипции FoxM1 для стимуляции экспрессии генов репарации ДНК. Mol Cell Biol. 2007 Февраль; 27 (3): 1007-16. Epub 2006 13 ноября.PMID: 17101782 DOI: 10.1128 / MCB.01068-06
↑ Lee MY, Kim HJ, Kim MA, Jee HJ, Kim AJ, Bae YS, Park JI, Chung JH, Yun J. Nek6 участвует в остановке клеточного цикла в фазе G2 / M посредством фосфорилирования, вызванного повреждением ДНК. Клеточный цикл. 2008 1 сентября; 7 (17): 2705-9. Epub 3 сентября 2008 г. PMID: 18728393
↑ Lovly CM, Yan L, Ryan CE, Takada S, Piwnica-Worms H. Регуляция убиквитинирования Chk2 и передачи сигналов посредством аутофосфорилирования серина 379. Mol Cell Biol. Октябрь 2008; 28 (19): 5874-85. DOI: 10.1128 / MCB.00821-08. Epub 2008 июл, 21. PMID: 18644861 doi: 10.1128 / MCB.00821-08
↑ Bahassi EM, Ovesen JL, Riesenberg AL, Bernstein WZ, Hasty PE, Stambrook PJ. Киназы контрольной точки Chk1 и Chk2 регулируют функциональные ассоциации между hBRCA2 и Rad51 в ответ на повреждение ДНК.
Categories: Разное
Добавить комментарий Отменить ответ
Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *
Комментарий *
Имя *
Email *
Сайт

Навигация по записям
Previous Post: Из носа течет при аллергии: причины, симптомы и лечение в статье аллерголога Столярова Е. А.
Next Post: Что лучше милдронат или мексидол: Мексидол или милдронат что лучше? Что выбрать мексидол или милдронат
Найти:
Рубрики
Гайморит
Домашних условиях
Лечить
Насморк
Разное
Советы
Температура
Хронический
© 2024 ООО Агентство Лидер

Аденоиды код по мкб 10 у детей

Хронические болезни миндалин и аденоидов (J35)

Аденоидит

Общие сведения

Для чего нужны аденоиды?

Патогенез

Классификация

По длительности течения выделяют:

Причины

Симптомы аденоидита

Острый аденоидит у детей, симптомы

Анализы и диагностика

Лечение аденоидита

Острый аденоидит: симптомы и лечение, стадии гипертрофии аденоидов у детей

Описание аденоидита и код по МКБ-10

Симптомы острой гипертрофии аденоидов

Лечение

Аденотомия

Антибактериальные препараты

Капли и растворы для промывания

Нетрадиционные средства

Точка зрения доктора Комаровского

Аденоиды мкб 10 у детей

Описание и код по мкб 10

Причины

Симптомы

Диагностика

Лечение

Аденоиды у детей

Диагностика и лечение аденоидов у детей. Аденоиды у детей симптомы и лечение.

Аденоиды, код по мкб 10: гипертрофия носовых желез

[The possibilities for the rational pharmacotherapy of adenoiditis in the children]

Медицинские классификации

ICPC-2

МКБ-С

МКБ-О

МКБ-10

NCSP

ACHI

Аденоиды, код по мкб 10: гипертрофия носовых желез

Читайте также:

Лечение аденоидов у детей и взрослых в Геленджике: адреса, цены, отзывы. Запись на лечение аденоидита

Госпитализация — Городская клиническая больница №3 им. Б. И. Альперовича

ПОЛОЖЕНИЕ

Порядок госпитализации:

Гнойная хирургия

Урологическое отделение

ЛОР – отделение

Пульмонологическое отделение

1. Внебольничные и госпитальные пневмонии средней и тяжелой степени, осложненные ОДН, ИТШ, полиорганной недостаточностью (у лиц до 60 лет)

Терапевтическое отделение

Гастроэнтерологическое отделение

Инфекционное отделение

Кафедра молекулярной и клеточной биологии

Скрининг бластомеров у рыбок данио определяет подавление ретиноевой кислотой MYB при аденоидно-кистозной карциноме | Журнал экспериментальной медицины

(PDF) Аденоидно-кистозная карцинома нижней челюсти с метастазами в легкие

Публикации | Блэклоу Лаб

Гомозиготная мутация TRPV4 вызывает врожденную дистальную мышечную атрофию позвоночника и артрогрипоз

Abstract

Материалы и методы

Утверждение стандартного протокола, регистрации и согласие пациентов

Секвенирование всего экзома

Клонирование мутантных конструкций

Анализ цитотоксичности

Вестерн-блот

Иммунофлуоресцентный анализ

Результаты

Клиническая картина

Секвенирование всего экзома (WES)

Структурная модель

Функциональное моделирование вариантов TRPV4

Обсуждение

Доступность данных

Рисунок Краткие названия

Благодарность

Сноски

Ссылки

Роми Юн | Стэнфордские медицинские профили

Аннотация

Аннотация