Состав кардиаск: официальная инструкция по применению, аналоги, цена, наличие в аптеках

Содержание

КардиАСК инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание CardiASK таб., покр. кишечнорастворимой оболочкой, 300 мг: 10, 20 или 30 шт. (13352)

При одновременном применении антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, замедляют и уменьшают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении блокаторов кальциевых каналов, средств, ограничивающих поступление кальция или увеличивающих выведение кальция из организма, повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой усиливается действие гепарина и непрямых антикоагулянтов, гипогликемических средств производных сульфонилмочевины, инсулинов, метотрексата, фенитоина, вальпроевой кислоты.

При одновременном применении с ГКС повышается риск ульцерогенного действия и возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении снижается эффективность диуретиков (спиронолактона, фуросемида).

При одновременном применении других НПВС повышается риск развития побочных эффектов. Ацетилсалициловая кислота может уменьшать концентрации в плазме крови индометацина, пироксикама.

При одновременном применении с препаратами золота ацетилсалициловая кислота может индуцировать повреждение печени.

При одновременном применении снижается эффективность урикозурических средств (в т.ч. пробенецида, сульфинпиразона, бензбромарона).

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и алендроната натрия возможно развитие тяжелого эзофагита.

При одновременном применении гризеофульвина возможно нарушение абсорбции ацетилсалициловой кислоты.

Описан случай спонтанного кровоизлияния в радужную оболочку при приеме экстракта гинкго билоба на фоне длительного применения ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Полагают, что это может быть обусловлено аддитивным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов.

При одновременном применении дипиридамола возможно увеличение С_max салицилата в плазме крови и AUC.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой повышаются концентрации дигоксина, барбитуратов и солей лития в плазме крови.

При одновременном применении салицилатов в высоких дозах с ингибиторами карбоангидразы возможна интоксикация салицилатами.

Ацетилсалициловая кислота в дозах менее 300 мг/сут оказывает незначительное влияние на эффективность каптоприла и эналаприла. При применении ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах возможно уменьшение эффективности каптоприла и эналаприла.

При одновременном применении кофеин повышает скорость всасывания, концентрацию в плазме крови и биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении метопролол может повышать С_max салицилата в плазме крови.

При применении пентазоцина на фоне длительного приема ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах имеется риск развития тяжелых побочных реакций со стороны почек.

При одновременном применении фенилбутазон уменьшает урикозурию, вызванную ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном применении этанол может усиливать действие ацетилсалициловой кислоты на ЖКТ.

Кардиаск: инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги. Показания к применению

Закрыть

Болезни
- Инфекционные и паразитарные болезни
- Новообразования
- Болезни крови и кроветворных органов
- Болезни эндокринной системы
- Психические расстройства
- Болезни нервной системы
- Болезни глаза
- Болезни уха
- Болезни системы кровообращения
- Болезни органов дыхания
- Болезни органов пищеварения
- Болезни кожи
- Болезни костно-мышечной системы
- Болезни мочеполовой системы
- Беременность и роды
- Болезни плода и новорожденного
- Врожденные аномалии (пороки развития)
- Травмы и отравления
Симптомы
- Системы кровообращения и дыхания
- Система пищеварения и брюшная полость
- Кожа и подкожная клетчатка
- Нервная и костно-мышечная системы
- Мочевая система
- Восприятие и поведение
- Речь и голос
- Общие симптомы и признаки
- Отклонения от нормы
Диеты
- Снижение веса
- Лечебные
- Быстрые
- Для красоты и здоровья
- Разгрузочные дни
- От профессионалов
- Монодиеты
- Звездные
- На кашах
- Овощные
- Детокс-диеты
- Фруктовые
- Модные
- Для мужчин
- Набор веса
- Вегетарианство
- Национальные
Лекарства
- Пищеварительный тракт и обмен веществ
- Кровь и система кроветворения
- Сердечно-сосудистая система
- Дерматологические препараты
- Mочеполовая система и половые гормоны
- Гормональные препараты
- Противомикробные препараты
- Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
- Костно-мышечная система
- Нервная система
- Противопаразитарные препараты, инсектициды и репелленты
- Дыхательная система
- Органы чувств
- Прочие препараты
ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
Врачи
Клиники
Справочник
- Аллергология
- Анализы и диагностика
- Беременность
- Витамины
- Вредные привычки
- Геронтология (Старение)
- Дерматология
- Дети
- Женское здоровье
- Инфекция
- Контрацепция
- Косметология
- Народная медицина
- Обзоры заболеваний
- Обзоры лекарств
- Ортопедия и

4 отзыва, инструкция по применению

При одновременном применении снижается эффективность диуретиков (спиронолактона, фуросемида).

При одновременном применении гризеофульвина возможно нарушение абсорбции ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении дипиридамола возможно увеличение С_max салицилата в плазме крови и AUC.

При одновременном применении метопролол может повышать С_max салицилата в плазме крови.

При одновременном применении фенилбутазон уменьшает урикозурию, вызванную ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном применении этанол может усиливать действие ацетилсалициловой кислоты на ЖКТ.

КАРДИАСК 0,1 N60 ТАБЛ П/КИШЕЧ РАСТВ/ПЛЕН/ОБОЛОЧ

Применение препарата КардиАСК может спровоцировать бронхоспазм и приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. К факторам риска относятся бронхиальная астма в анамнезе, сенная лихорадка, полипоз слизистой оболочки носа, хронические заболевания дыхательных путей, аллергические реакции на другие лекарственные средства (в т.ч. кожные реакции, зуд, крапивница).

Препарат может вызвать кровотечения различной степени выраженности во время и после проведения хирургических вмешательств.

Сочетанное применение КардиАСК с антикоагулянтами, тромболитиками, антитромбоцитарными препаратами сопровождается повышенным риском развития кровотечений.

КардиАСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов (со сниженной экскрецией мочевой кислоты).

Совместное применение КардиАСК и метотрексата сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения.

Применение КардиАСК в высоких дозах может оказывать гипогликемический эффект, что необходимо учитывать при назначении препарата больным сахарным диабетом, получающим гипогликемическую терапию.

При сочетанном применении ГКС и салицилатов следует помнить, что во время лечения уровень салицилатов в крови снижен, а после отмены ГКС возможно развитие передозировки салицилатов.

Совместное применение КардиАСК с ибупрофеном не рекомендуется.

Применение КардиАСК в высоких дозах сопряжено с риском развития желудочно-кишечных кровотечений.

При употреблении на фоне приема препарата алкоголя повышается риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинения времени кровотечения.

Передозировка

Симптомы: при передозировке средней степени тяжести — тошнота, рвота, шум в ушах, ухудшение слуха, головокружение, спутанность сознания; при тяжелой степени — лихорадка, гипервентиляция, кетоацидоз, респираторный алкалоз, кома, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, выраженная гипогликемия. Передозировка наиболее опасна у лиц пожилого возраста.

Лечение: при передозировке средней степени тяжести — снижение дозы препарата; при тяжелой — немедленная госпитализация для проведения экстренной терапии — промывание желудка, определение показателей кислотно-щелочного равновесия, щелочной и форсированный щелочной диурез, гемодиализ, инфузионная терапия; активированный уголь, симптоматическая терапия. При проведении щелочного диуреза необходимо добиться значений рН между 7.5-8. Форсированный щелочной диурез следует проводить при концентрации салицилатов в плазме более 500 мг/л (3.6 ммоль/л) у взрослых и 300 мг/л (2.2 ммоль/л) у детей.

аналоги, состав, инструкция по применению : Labuda.blog

Препарат “КардиАСК” и аналоги его применяются в современной медицине для своевременной терапии сердечно-сосудистых патологий. К числу заболеваний, при которых рекомендован данный медикамент, относят также инфаркт миокарда. Врачи подтверждают, что лекарство обладает выраженной эффективностью, при этом успешно сочетается со множеством средств, используемых при заболеваниях сердца. Однако необходимо помнить, что самостоятельное назначение строгого противопоказано.

Действующий состав препарата

На основе одного действующего компонента производится “КардиАСК”. Инструкция содержит полную информацию о составе лекарства. Так, активным компонентом выступает ацетилсалициловая кислота, причем концентрация ее в одной таблетке может быть разная. В продажу выпускают таблетки, где содержится 100 или 50 мг лечебного вещества. Таблетки также состоят из вспомогательных веществ, которые приведем ниже:

лактоза моногидрат;

кукурузный крахмал;

повидон;

твин 80;

микроцеллюлоза;

гидрогенизированное касторовое масло.

Состав оболочки

Пилюли покрыты кишечнорастворимой оболочкой. Ее состав также важно изучить, потому что возможна индивидуальная непереносимость некоторых веществ:

тальк;

макрогол;

поливиниловый спирт;

коповидон;

триэтилцитрат;

диоксид титана;

метакриловая кислота.

Состав таблеток вполне традиционный, но в связи с тем, что пилюли содержат большую дозу ацетилсалициловой кислоты, назначение “КардиАСКа” и его аналогов возможно только со стороны специалиста.

Как действует медикамент на сердечную деятельность?

“КардиАСК” — это препарат из группы противовоспалительных нестероидных средств. Он обладает ярко выраженным жаропонижающим свойством, анальгезирующим и противовоспалительным эффектом, также заявлены его антиагрегационные свойства. Действие основано на ацетилсалициловой кислоте, которая гарантирует ингибирование циклооксигеназы. Также вещество угнетает действие тромбоцитов и синтез тромбоксана. Доказано, что эффект от приема сохраняется в течение недели даже после использования разовой дозировки. Причем действие на организм у мужчин более выражено, чем у женщин.

Клинически доказано, что кислота быстро всасывается в кровоток из тонкой кишки и распределяется по внутренним органам и тканям. Уже через три часа после приема одной дозы достигается предельная концентрация активного вещества в плазме.

Медицинские показания к приему

“КардиАСК” применение нашел в кардиологии. Несмотря на то что назначать препарат может только специалист, в инструкции дана ознакомительная информация о медицинских показаниях. Так, таблетки необходимы для профилактики следующих заболеваний сердечно-сосудистой системы:

стенокардия;

ишемический инсульт;

тромбоз глубоких вен;

тромбоэмболия после операций на сосудах сердца;

тромбоэмболия ветвей легочной артерии;

различные нарушения мозгового кровообращения.

“КардиАСК” и аналоги может рекомендовать только кардиолог на основе собранного анамнеза пациента. А также характера сопутствующих заболеваний и возраста.

“КардиАСК”: инструкция по применению и отзывы

Каждая упаковка таблеток «КардиАСК» содержит подробную инструкцию, где указано, что таблетки предназначены исключительно для применения внутрь и употреблять их необходимо только по рекомендации врача. Однако в аннотации приведена примерная рекомендованная схема лечения и профилактики сердечно-сосудистых патологий, которую необходимо изучить. Средство необходимо пить перед едой. В связи с тем, что средство содержит большую дозу кислоты, таблетки необходимо запивать большим количеством воды. Длительность лечения и используемая дозировка целиком зависят от индивидуальных особенностей пациента, но рекомендуемая схема следующая:

При риске развития инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии необходимо выпивать от 100 до 200 мг действующего вещества в день. Также возможно пить сразу по 300 мг активного компонента, в этом случае прием таблеток осуществляется через сутки.
При нарушении мозгового кровообращения или после инсульта назначают “КардиАСК 100”. Инструкция предполагает ежедневное использование препарата в количестве 1 таблетки, где содержится 100 миллиграмм ацетилсалициловой кислоты.
При тромбоэмболических осложнениях, возникших на фоне операции, либо при инвазивной диагностике назначают от 100 до 300 мг в сутки действующего компонента.

Судя по отзывам пациентов и врачей, общее состояние больного во время использования лекарства обычно не ухудшается. Переносится лекарство хорошо, побочные явления довольно редки. Однако важно соблюдать рекомендуемую дозировку, потому что все жалобы пациентов на негативные последствия приема препарата обычно связаны с неправильным его использованием.

Сочетание с другими медикаментами

Наиболее популярной формой препарата является “КардиАСК 100”. В инструкции по применению сказано, что при инсультах, подозрении на инфаркт миокарда и при нарушении мозгового кровообращения рекомендуемой дозировкой является именно 100 мг ацетилсалициловой кислоты. Однако при данных патологиях пациентам часто назначают и другие лекарства, поэтому необходимо учитывать следующую информацию:

Если «КардиАСК» использовать совместно с антикоагулянтами, то возможны побочные эффекты со стороны системы кроветворения.
Также «КардиАСК» усиливает терапевтический эффект таких популярных лекарств, как «Гепарин», «Дигоксин», а также любых антиагрегантов и тромболитиков.

В любом случае врача необходимо уведомить о приеме ацетилсалициловой кислоты при назначении любых других медикаментов.

Возможные последствия

Используя “КардиАСК” (инструкция и отзывы тому подтверждение), нельзя ухудшить общее состояние больного. Однако только при обоснованном назначении препарата и точном следовании предписанной дозировке. Как показывают отклики пациентов, прием таблеток помогает предотвратить развитие сердечных заболеваний и избежать серьезных последствий. Однако побочные эффекты возможны. Специалисты предупреждают, что при появлении неприятных симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и обратиться к врачу за обследованием. Наиболее частыми жалобами, судя по отзывам, являются следующими:

сонливость, шум в ушах, головокружение, слабость, головная боль и дезориентация в пространстве;

тошнота, диарея, рвота, изжога, кровотечение в органах желудочно-кишечного тракта;

аллергические реакции, проявляющиеся в виде отечности, кожной сыпи и зуда, ринита, отека слизистых и анафилактического шока;

бронхоспазм, анемия.

Стоит заметить, что подобные симптомы возникают довольно редко, чаще всего жалобы пациентов на препарат связаны с необоснованным его приемом, несоблюдением правил использования и передозировкой.

Строгие противопоказания

“КардиАСК” и аналоги его являются медицинскими препаратами строгого назначения, их нельзя использовать без острой необходимости и рекомендации врача. Таблетки имеют ряд противопоказаний, которые также необходимо учитывать. К примеру, таблетки не назначают беременным женщинам и кормящим грудью. Доказано, что действующий компонент медикамента быстро проникает через плацентарный барьер, а также активно выделяется с молоком матери. Поэтому, если возникла необходимость использовать «КардиАСК» и его аналоги, то стоит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (возможно временно) или искать альтернативу.

Когда нельзя назначать ацетилсалициловую кислоту?

В списке противопоказаний «КардиАСКа» и ему подобным средств значатся:

язва двенадцатиперстной кишки и желудка;

почечная и печеночная недостаточность;

кровотечение желудочно-кишечного тракта;

бронхиальная астма;

индивидуальная непереносимость входящих в таблетки компонентов либо аллергическая реакция;

детский возраст.

Учесть все возможные противопоказания сможет только врач. Обычно перед назначением препаратов на основе ацетилсалициловой кислоты пациент направляется на сдачу ряда анализов, после которых решается вопрос о целесообразности назначения лекарства.

Чем заменить «КардиАСК»?

Обычно хорошо переносится и поэтому часто назначается для профилактики сердечно-сосудистых патологий “КардиАСК”. Аналоги препарата необходимо рассмотреть, если беспокоят побочные эффекты либо отсутствует ожидаемый эффект от терапии. У средства существует множество аналогов, однако их назначение, равно как и схему лечения, должен рекомендовать только специалист — кардиолог.

Список аналогов

Строго прописанные нормы по употреблению имеет “КардиАСК”. Инструкция по применению аналогов также содержит информацию о дозировке, схемах лечения и симптомах при которых они назначаются.

«Аспирин». Наиболее бюджетный и доступный аналог. При этом таблетки также помогают при суставной, зубной, мышечной и головной боли. Препарат отлично справляется и при лихорадочном синдроме, однако для ежедневного использования подобный медикамент все же не рекомендуется, потому что излишне раздражает слизистую желудка.
«Аспикор». Таблетки предназначены для купирования болевого синдрома. Также показаны для облегчения приступов лихорадки при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Можно длительно использовать при сердечных заболеваниях.
«Ацекардол». Аналог, наиболее подходящий для профилактики сердечных нарушений. Является антиагрегантным и тромболитическим средством.
«Колфарит». Препарат представлен в виде шипучих, растворимых в воде таблеток. Средство предназначено для устранения лихорадки и понижения высокой температуры тела, приступов головной боли.
«Тромбопол». Лекарство обладает антиоксидантными свойствами, также предназначено для устранения лихорадочного синдрома и снятия болевых ощущений.
«Упсарин UPSA». Представлен в виде шипучих, растворимых таблеток. Хорошо зарекомендовал себя при лихорадочных состояниях, высокой температуре и интенсивных болях.

Конечно, не каждый аналог сможет заменить «КардиАСК». Однако при острой необходимости и возникновении побочных эффектов врач может порекомендовать другой препарат на основе ацетилсалициловой кислоты. Ее прием обоснован при многих сердечных патологиях и профилактике их. Не стоит пренебрегать советами специалиста и отказываться от регулярного приема рекомендованного средства.

аналоги, состав, инструкция по применению

Действующий состав препарата

лактоза моногидрат;
кукурузный крахмал;
повидон;
твин 80;
микроцеллюлоза;
гидрогенизированное касторовое масло.

Состав оболочки

тальк;
макрогол;
поливиниловый спирт;
коповидон;
триэтилцитрат;
диоксид титана;
метакриловая кислота.

Как действует медикамент на сердечную деятельность?

Медицинские показания к приему

стенокардия;
ишемический инсульт;
тромбоз глубоких вен;
тромбоэмболия после операций на сосудах сердца;
тромбоэмболия ветвей легочной артерии;
различные нарушения мозгового кровообращения.

“КардиАСК”: инструкция по применению и отзывы

При риске развития инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии необходимо выпивать от 100 до 200 мг действующего вещества в день. Также возможно пить сразу по 300 мг активного компонента, в этом случае прием таблеток осуществляется через сутки.
При нарушении мозгового кровообращения или после инсульта назначают “КардиАСК 100”. Инструкция предполагает ежедневное использование препарата в количестве 1 таблетки, где содержится 100 миллиграмм ацетилсалициловой кислоты.
При тромбоэмболических осложнениях, возникших на фоне операции, либо при инвазивной диагностике назначают от 100 до 300 мг в сутки действующего компонента.

Сочетание с другими медикаментами

Если «КардиАСК» использовать совместно с антикоагулянтами, то возможны побочные эффекты со стороны системы кроветворения.
Также «КардиАСК» усиливает терапевтический эффект таких популярных лекарств, как «Гепарин», «Дигоксин», а также любых антиагрегантов и тромболитиков.

Возможные последствия

сонливость, шум в ушах, головокружение, слабость, головная боль и дезориентация в пространстве;
тошнота, диарея, рвота, изжога, кровотечение в органах желудочно-кишечного тракта;
аллергические реакции, проявляющиеся в виде отечности, кожной сыпи и зуда, ринита, отека слизистых и анафилактического шока;
бронхоспазм, анемия.

Строгие противопоказания

Когда нельзя назначать ацетилсалициловую кислоту?

В списке противопоказаний «КардиАСКа» и ему подобным средств значатся:

язва двенадцатиперстной кишки и желудка;
почечная и печеночная недостаточность;
кровотечение желудочно-кишечного тракта;
бронхиальная астма;
индивидуальная непереносимость входящих в таблетки компонентов либо аллергическая реакция;
детский возраст.

Чем заменить «КардиАСК»?

Список аналогов

«Аспирин». Наиболее бюджетный и доступный аналог. При этом таблетки также помогают при суставной, зубной, мышечной и головной боли. Препарат отлично справляется и при лихорадочном синдроме, однако для ежедневного использования подобный медикамент все же не рекомендуется, потому что излишне раздражает слизистую желудка.
«Аспикор». Таблетки предназначены для купирования болевого синдрома. Также показаны для облегчения приступов лихорадки при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Можно длительно использовать при сердечных заболеваниях.
«Ацекардол». Аналог, наиболее подходящий для профилактики сердечных нарушений. Является антиагрегантным и тромболитическим средством.
«Колфарит». Препарат представлен в виде шипучих, растворимых в воде таблеток. Средство предназначено для устранения лихорадки и понижения высокой температуры тела, приступов головной боли.
«Тромбопол». Лекарство обладает антиоксидантными свойствами, также предназначено для устранения лихорадочного синдрома и снятия болевых ощущений.
«Упсарин UPSA». Представлен в виде шипучих, растворимых таблеток. Хорошо зарекомендовал себя при лихорадочных состояниях, высокой температуре и интенсивных болях.

Анатомия сердечно-сосудистой системы (сердца) | Блог HealthEngine

Введение в сердечно-сосудистую систему

Сердечно-сосудистую систему можно рассматривать как транспортную систему организма. Эта система состоит из трех основных компонентов: сердца, кровеносного сосуда и самой крови. Сердце — это насос системы, а кровеносные сосуды — как пути доставки. Кровь можно рассматривать как жидкость, которая содержит кислород и питательные вещества, в которых нуждается организм, и несет отходы, которые необходимо удалить.Следующая информация описывает структуру и функции сердца и сердечно-сосудистой системы в целом.

Строение и функции сердца

Функции и расположение сердца
Работа сердца — перекачивать кровь по телу. Сердце расположено между двумя легкими. Он находится слева от середины груди.
Строение сердца
Сердце представляет собой мышцу размером с кулак и имеет примерно конусовидную форму.Это около 12 см в длину, 9 см в самом широком месте и около 6 см в толщину. Перикард — это фиброзное покрытие, которое охватывает все сердце. Он удерживает сердце на месте, но позволяет ему двигаться во время биения. Сама стенка сердца состоит из особого типа мышц, называемых сердечными мышцами.
Палаты сердца
Сердце имеет две стороны: правую и левую. Сердце имеет четыре камеры. Левая и правая стороны имеют по две камеры, верхнюю и нижнюю.Две верхние камеры известны как левое и правое предсердия (единственное число: атриум). В предсердия поступают кровь из разных источников. Левое предсердие получает кровь из легких, а правое предсердие получает кровь от остальной части тела. Две нижние камеры известны как левый и правый желудочки. Желудочки перекачивают кровь в разные части тела. Правый желудочек перекачивает кровь в легкие, в то время как левый желудочек перекачивает кровь к остальному телу. Желудочки имеют более толстые стенки, чем предсердия, что позволяет им выполнять больше работы, перекачивая кровь по всему телу.
Кровеносные сосуды
Кровеносные сосуды — это трубки, по которым течет кровь. Вены — это кровеносные сосуды, по которым кровь от тела течет обратно к сердцу. Артерии — это кровеносные сосуды, по которым кровь от сердца к телу. Есть также микроскопические кровеносные сосуды, которые соединяют артерии и вены вместе, называемые капиллярами. Есть несколько основных кровеносных сосудов, которые соединяются с разными камерами сердца. Аорта — самая большая артерия в нашем теле. Левый желудочек качает кровь в аорту, которая затем переносит ее к остальному телу через более мелкие артерии.Легочный ствол — это большая артерия, в которую перекачивается правый желудочек. Он разделяется на легочные артерии, по которым кровь попадает в легкие. Легочные вены забирают кровь из легких в левое предсердие. Все другие вены нашего тела впадают в нижнюю полую вену (IVC) или верхнюю полую вену (SVC). Эти две большие вены забирают кровь от остального тела в правое предсердие.
Клапаны
Клапаны — это фиброзные лоскуты ткани, расположенные между камерами сердца и кровеносными сосудами.Они больше похожи на ворота, которые не позволяют крови течь в неправильном направлении. Они встречаются во многих местах. Клапаны между предсердиями и желудочками известны как правый и левый атриовентрикулярные клапаны, иначе известные как трикуспидальный и митральный клапаны соответственно. Клапаны между желудочками и магистральными артериями известны как полулунные клапаны. Аортальный клапан находится в основании аорты, а легочный клапан находится в основании легочного ствола. Есть также много клапанов в венах по всему телу.Однако клапаны не обнаружены ни в одной из других артерий, кроме аорты и легочного ствола.
Что такое сердечно-сосудистая система?
Сердечно-сосудистая система — это сердце, кровеносные сосуды и кровь. Кровь содержит кислород и другие питательные вещества, необходимые вашему организму для выживания. Организм забирает эти важные питательные вещества из крови. В то же время организм сбрасывает продукты жизнедеятельности, такие как углекислый газ, обратно в кровь, чтобы их можно было удалить. Таким образом, основная функция сердечно-сосудистой системы — поддерживать приток крови ко всем частям тела, чтобы позволить ему выжить.Вены доставляют использованную кровь от тела обратно к сердцу. В крови в венах мало кислорода (так как он выводится из организма) и много углекислого газа (поскольку организм выгружает его обратно в кровь). Все вены впадают в верхнюю и нижнюю полую вену, а затем в правое предсердие. Правое предсердие перекачивает кровь в правый желудочек. Затем правый желудочек перекачивает кровь к легочному стволу, через легочные артерии в легкие. В легких кровь забирает кислород, которым мы вдыхаем, и избавляется от углекислого газа, которым мы выдыхаем.Кровь обогащается кислородом, который организм может использовать. Из легких кровь поступает в левое предсердие, а затем перекачивается в левый желудочек. Затем левый желудочек качает эту богатую кислородом кровь в аорту, которая затем распределяет ее по остальному телу через другие артерии. Основными артериями, которые ответвляются от аорты и забирают кровь к определенным частям тела, являются:

После этого организм может использовать кислород крови для выполнения своих обычных функций. Эта кровь снова вернется к сердцу по венам, и цикл продолжится.

Запишитесь на прием к врачу онлайн

Найдите и сразу же запишитесь на следующее посещение врача с помощью HealthEngine

Найдите практикующих врачей

Что такое сердечный цикл?

Сердечный цикл — это последовательность событий, которая происходит за одно полное сокращение сердца. Насосная фаза цикла, также известная как систола, происходит при сокращении сердечной мышцы. Фаза наполнения, известная как диастола, происходит, когда сердечная мышца расслабляется.В начале сердечного цикла и предсердия, и желудочки находятся в диастоле. За это время все камеры сердца расслаблены и получают кровь. Атриовентрикулярные клапаны открыты. Систола предсердий следует за этой фазой. Во время систолы предсердий левое и правое предсердия сокращаются одновременно и выталкивают кровь в левый и правый желудочки соответственно. Следующая фаза — систола желудочков. Во время систолы желудочков левый и правый желудочки сокращаются одновременно и перекачивают кровь в аорту и легочный ствол соответственно.При систоле желудочков предсердия расслаблены и получают кровь. Атриовентрикулярные клапаны закрываются сразу после того, как систола желудочков начинает останавливать кровь, возвращающуюся в предсердия. Однако полулунные клапаны открыты во время этой фазы, чтобы позволить крови течь в аорту и легочный ствол. После этой фазы желудочки расслабляются, т.е. происходит желудочковая диастола. Полулунные клапаны закрываются, чтобы кровь не могла оттекать обратно в желудочки из аорты и легочного ствола.Предсердия и желудочки снова вместе находятся в диастоле, и цикл начинается снова.

Компоненты Heartbeat

В состоянии покоя сердце взрослого человека бьется примерно от 70 до 80 раз в минуту. Когда вы слушаете свое сердце с помощью стетоскопа, вы можете слышать его биение. Звук обычно описывается как «лабб-дупп». «Лабб», также известный как первый тон сердца, вызывается закрытием атриовентрикулярных клапанов. Звук «дуппа» возникает из-за закрытия полулунных клапанов при расслаблении желудочков (в начале диастолы желудочков).Аномальные сердечные тоны известны как шумы. Шумы могут указывать на проблемы с сердечными клапанами, но многие типы шума не вызывают беспокойства. (Для получения дополнительной информации см .: (см. Порок клапанов сердца)

Электрокардиограмма

Сердце имеет встроенный ритм сокращений и расслаблений. В этом помогает небольшая группа клеток сердечной мышцы, называемая кардиостимулятором. Электрокардиостимулятор генерирует электрический импульс, который распространяется по предсердиям, заставляя их сокращаться. Затем этот импульс распространяется на желудочки, заставляя их сокращаться.Электрические изменения, распространяющиеся по сердцу, можно обнаружить на поверхности тела с помощью прибора, называемого электрокардиографом. Электроды размещаются в нескольких положениях над грудной клеткой, и электрические изменения регистрируются на движущейся миллиметровой бумаге в виде электрокардиограммы (ЭКГ).

Влияние старения на сердце у мужчин и женщин

В рамках нормального процесса старения в сердечно-сосудистой системе происходит ряд изменений.

Наш пульс замедляется, потому что время между ударами сердца увеличивается с возрастом.Это одна из основных причин, почему сердце не может перекачивать больше крови во время упражнений, когда мы стареем.
Количество крови, перекачиваемой сердцем каждую минуту, может меняться с возрастом. У пожилых женщин он немного снижается. Однако это не меняется у здоровых пожилых мужчин, не страдающих сердечными заболеваниями. Причина разницы между полами до конца не выяснена.
С возрастом наше кровяное давление падает намного сильнее, когда мы стоим из положения сидя, чем когда мы моложе.Это явление известно как постуральная гипотензия. Это объясняет, почему пожилые люди с большей вероятностью почувствуют головокружение или упадут, когда они быстро встанут из положения отдыха.

Список литературы

Бирс, М. (главный редактор) «Старение и сердечно-сосудистая система» [онлайн], Руководство по гериатрии Merck. Merck & Co. Inc., 2006. Доступно по адресу: http://www.merck.com/mrkshared/mmg/search.jsp (последний доступ: 30.06.06)
Гайтон, А. и Холл, Дж. (Редакторы) Учебник медицинской физиологии.Филадельфия, В. Б. Сондерс, 2000.
Джонсон, Л. (редактор) Основы медицинской физиологии. Филадельфия, Липпинкотт-Рэйвен, 1998.
Саладин, К. Анатомия и физиология: единство формы и функции. Бостон, Макгроу-Хилл, 2001.
Талли, Н. и О’Коннор, С. Клиническое обследование: руководство по физической диагностике. Сидней, MacLennan & Petty, 2001.

Сердцебиение и система сердечной проводимости

Под проводящей системой понимается то, как сокращается сердце.Здесь мы объясняем, как электрические импульсы обеспечивают его регулярное биение, включая определенные части сердца, такие как связка Гиса, синоарциальный узел, а также вопросы типа экзамена и викторины.

Сердце уникально тем, что оно никогда не устает и способно генерировать собственные электрические импульсы без стимуляции со стороны центральной нервной системы. В среднем сердце бьется примерно 70 ударов в минуту.

Скопируйте и вставьте этот HTML-код на свою веб-страницу, чтобы встроить его.

При сокращении скелетных мышц требуется нервная стимуляция центральной нервной системы. Например, при сгибании в локтевом суставе из центральной нервной системы посылается нервный импульс, который стимулирует двуглавую мышцу, вызывая сгибание в локтевом суставе. В отличие от скелетных мышц, сердце не требует стимуляции со стороны центральной нервной системы.

Миогенный

Сердце считается миогенным, это означает, что оно способно генерировать собственные импульсы.Эти импульсы начинаются в синоатриальном узле (узле SA), который часто называют кардиостимулятором. Когда узел SA инициирует электрический импульс, он запускает проводящую систему сердца.

Что такое узел SA?

Узел SA — это небольшая масса специализированной мышечной ткани, обнаруженная в правой стенке предсердия. Узел SA задает ритм сердца, и когда возникает электрический импульс, он посылает волну возбуждения через предсердия, распространяясь через предсердия, как мексиканская волна, вызывая систолу предсердий.Систола относится к фазе сокращения сердца.

Импульс в конечном итоге достигает атриовентрикулярного узла (АВ-узла), другой специализированной массы ткани, которая электрически соединяет правое предсердие и правый желудочек. При прохождении импульса через АВ-узел происходит небольшая задержка, чтобы дать предсердиям время полностью сократиться и заполнить желудочки, прежде чем желудочки смогут сократиться.

Затем импульс проходит от AV-узла вниз по перегородке, мышечной стенке, разделяющей правую и левую стороны сердца.Пучки его, специализированные пучки нервной ткани, проводят импульс через перегородку к кончику желудочков. Затем импульс передается по более мелким ветвям, которые проходят через стенку желудочков. Импульс в конечном итоге достигает волокон Пуркинье, которые проводят его к желудочкам, вызывая систолу желудочков.

Ключевые термины и определения:

Синоатриальный узел — небольшая масса специализированных волокон в правом предсердии, которые инициируют сердцебиение.
Систола предсердий — фаза сокращения предсердий
Атриовентрикулярный узел — небольшая масса волокон, обнаруженных в атриовентрикулярной перегородке, которые электрически соединяют правое предсердие и правый желудочек.
Пучок его — специализированный пучок нервной ткани, расположенный в перегородке, пропускающий электрический импульс через перегородку.
Волокно Пуркинье — специализированные нервные волокна, обнаруженные в желудочках, которые вызывают систолу желудочков.
Систола желудочков — фаза сокращения желудочков

Экзаменационные вопросы

Объясните проводящую систему сердца (4 балла)

(одна оценка за следующие)

Сердце миогенное, оно генерирует собственные электрические импульсы.
Синоатриальный узел, кардиостимулятор сердца, инициирует сердцебиение, посылая электрический импульс.
Импульс вызывает волну возбуждения, распространяющуюся по предсердиям.
Это вызывает систолу предсердий.
Импульс достигает атриовентрикулярного узла, электрически соединяя правое предсердие и правый желудочек.
Импульс передается на его пучок, который проводит импульс через перегородку.
Импульс в конечном итоге достигает волокон Пуркинье, которые передают его в желудочки.
Это вызывает систолу желудочков.

Объясните роль синоатриального узла и атриовентрикулярного узла в контролируемой частоте сердечных сокращений (4 балла)

(одна оценка для любого из следующих)

Синоатриальный узел является кардиостимулятором сердца и инициирует / запускает сердцебиение.
Импульс посылает волну возбуждения через предсердия.
Импульс вызывает систолу предсердий.
Атриовентрикулярный узел электрически соединяет правое предсердие и правый желудочек. / Атриовентрикулярный узел проводит импульс от предсердий вниз по перегородке сердца.
Импульс передается по пучку Гиса к волокнам Пуркинье.
Это вызывает систолу желудочков.
Объясните, как повышение уровня углекислого газа может вызвать увеличение частоты сердечных сокращений (4 балла)
(одна отметка для любого из следующих значений)
Во время тренировки повышение уровня углекислого газа происходит в результате упражнений.
Повышение концентрации углекислого газа обнаружило хеморецепторы.
Хеморецепторы посылают нервный импульс в продолговатый мозг.
Продолговатый мозг стимулирует симпатическую нервную систему.
Симпатическая нервная система инициирует выброс адреналина и норадреналина.
Адреналин и норадреналин воздействуют на синоатриальный узел, увеличивая скорость, с которой он издает импульсы.

Сопутствующие тесты

Состав пациентов кардиологического отделения интенсивной терапии со временем меняется

Новое исследование Мичиганского университета показывает, что чуть более половины пациентов с сердечными заболеваниями поступают в CICU по поводу несердечных состояний, таких как сепсис или почечная недостаточность, а не сердечных заболеваний.Предоставлено: Мичиганский университет.

Новое исследование раскрывает изменения в составе кардиологического отделения интенсивной терапии, поскольку у большего числа пациентов в первую очередь диагностируются некардиальные состояния.

Кардиологическое отделение больше не является местом только для пациентов, выздоравливающих после сердечного приступа, как отделения коронарной терапии прошлых десятилетий. Новое исследование Мичиганского университета показывает, что чуть более половины пациентов с сердечными заболеваниями поступают в CICU по поводу несердечных состояний, таких как сепсис или почечная недостаточность, а не сердечных заболеваний.

«Это возможность для поставщиков услуг оценить модели обучения и укомплектования персоналом», — говорит ведущий автор Шашанк С. Синха, доктор медицины, магистр наук, научный сотрудник по сердечной недостаточности и трансплантации сердца в Сердечно-сосудистом центре Франкеля в UM. Исследование было недавно опубликовано в журнале Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes .

«Чтобы попасть в CICU, у вас либо первичное сердечное заболевание, такое как инфаркт или сердечная недостаточность, либо у вас больное сердце в результате предыдущего события, и теперь вы поступили с первичным некардиальным заболеванием, например сепсис, легочная или почечная недостаточность », — говорит Синха.«Мы обнаружили заметный рост первичных несердечных состояний, связанных с увеличением вторичных сопутствующих сердечных заболеваний. Это говорит о том, что пациенты с больным сердцем от предшествующего заболевания теперь поступают в отделения интенсивной терапии с заболеваниями, которые могут быть доступны каждому».

Синха говорит, что это первые данные о количестве, типах и исходах пожилых пациентов CICU в США, хотя другие сообщили о подобных результатах в отдельных академических центрах.

«Полезно понимать, какие типы пациентов сейчас поступают в отделение интенсивной терапии, чтобы гарантировать, что весь персонал, от медсестер до респираторной поддержки и врачей, имеет соответствующую подготовку для их лечения», — говорит соавтор Майкл Сджодинг, M.D., M.Sc., доцент кафедры внутренних болезней и пульмонолог в Michigan Medicine.

Методология

Исследователи проанализировали данные Medicare по 3,4 миллионам госпитализаций в CICU в период с 2003 по 2013 год. Они сообщают, что 51,7 процента госпитализаций представляли собой первичный некардиальный диагноз в 2013 году по сравнению с 38 процентами в 2003 году.

Заболеваемость инфекционными болезнями (15.1 процент) и респираторные заболевания (7,6 процента) были самыми быстрорастущими некардиологическими причинами госпитализации. Между тем, в CICU наблюдалось меньше пациентов с первичным диагнозом ишемической болезни сердца, так как пациенты дольше живут с хроническими заболеваниями сердца.

По всему миру у пациентов отмечалась повышенная частота сопутствующих заболеваний, включая сердечную недостаточность, легочные сосудистые заболевания, пороки клапанов сердца и почечную недостаточность.

Синха говорит: «Хотя пациенты с первичным некардиологическим диагнозом кажутся более сложными и требуют большего количества процедур, результаты не предполагают, что общая помощь в нынешней конфигурации скомпрометирована.«

«Среди пациентов в CICU мы наблюдаем ту же тенденцию, что и в целом в отделении интенсивной терапии: сепсис и дыхательная недостаточность становятся все более распространенными», — говорит Сьодин, член Института политики здравоохранения UM и Инновации. По его словам, эти данные служат еще одним напоминанием о том, что сепсис стал таким важным диагнозом, особенно для тяжелобольных.

«Призыв к действию»

Синха говорит, что неофициальный опыт побудил врачей, которые в первую очередь заботились об этих пациентах в CICU, начать говорить об изменении состава случаев, но данные отставали.

Американская кардиологическая ассоциация признала это в 2012 году, когда опубликовала научное заявление о необходимости обучения кардиологов управлению этими некардиальными состояниями, с которыми они могут столкнуться в CICU. В 2015 году Американский колледж кардиологии повысил требования к обучению, в том числе потребовал от стажеров-кардиологов интенсивной терапии изучать управление аппаратом ИВЛ.

Исследователи говорят, что будущие кадры кардиологов интенсивной терапии могут отличаться во многих отношениях, включая обучение кардиологов для развития дополнительных знаний в области интенсивной терапии или привлечение специалистов по интенсивной терапии для совместного ведения пациентов с некардиальными состояниями, такими как инфекционные заболевания или дыхательная недостаточность.

Сьодинг говорит, что важно обеспечить оптимальную помощь этим сложным пациентам, где бы они ни поступали.

«Это призыв к действию», — говорит Синха, также член UM IHPI. «Вопрос в том, как мы изменимся?»

В исследовании изучается паллиативная помощь в кардиологических отделениях интенсивной терапии.

Дополнительная информация: Шашанк С.Sinha et al., Изменения первичных несердечных диагнозов с течением времени среди пожилых пациентов кардиологических отделений интенсивной терапии в Соединенных Штатах, Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes (2017). DOI: 10.1161 / CIRCOUTCOMES.117.003616 Предоставлено университет Мичигана

Цитата : Состав пациентов кардиологического отделения интенсивной терапии со временем меняется (17 августа 2017 г.) получено 14 ноября 2020 из https: // medicalxpress.ru / news / 2017-08-cardiac-icu-Patient-Composition.html

Этот документ защищен авторским правом. За исключением честных сделок с целью частного изучения или исследования, никакие часть может быть воспроизведена без письменного разрешения. Контент предоставляется только в информационных целях.

Frontiers | Передача сигналов ангиогенными эндотелиальными клетками при сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность — основная причина заболеваемости и смертности нескольких миллионов человек во всем мире.Гипертрофия левого желудочка представляет собой адаптивный ответ сердца на повышенную нагрузку, но также является хорошо известным фактором риска сердечно-сосудистой смертности (1) и может прогрессировать до дилатации желудочков и сердечной недостаточности, если не лечить. Среди факторов, способствующих прогрессированию заболевания и сердечной декомпенсации, данные пациентов и доклинические модели подчеркивают критическую роль дефектов сердечного ангиогенеза и васкуляризации в переходе от адаптивного к неадаптивному ремоделированию сердца.Изменения гемодинамических и механических факторов, а также гипоксия стимулируют высвобождение ангиогенных факторов роста из кардиомиоцитов, чтобы вызвать параллельный рост питающей сосудистой сети. Напротив, , активированные или дисфункциональные эндотелиальные клетки могут также влиять на функцию других типов клеток в сердце, включая миоциты и немиоциты. Однако эти механизмы не могут стимулировать рост капилляров на поздних стадиях заболевания. В этой обзорной статье мы исследуем возможные причины, лежащие в основе дефектов ангиогенной передачи сигналов в гипертрофированном сердце, приводящие к несоответствию между потребностями сердца в кислороде и его снабжением.Хотя ишемия миокарда также связана с гипертрофией выжившего миокарда, мы сосредоточимся в первую очередь на гипертрофии сердца, развивающейся в ответ на повышенное давление, но также и на перегрузку объемом.

Ангиогенез в сердце: краткий обзор

У человека и других видов млекопитающих сердце перфузируется посредством коронарного кровообращения, в отличие от земноводных, у которых губчатая мускулатура сердца выстлана тонким монослоем эндотелиальных клеток и напрямую перфузируется кровью из полости желудочка (2).В процессе онтогенного развития изменение размеров сердца сопровождается постепенным превращением миокарда в компактный миокард, снабжаемый коронарными сосудами. У людей перфузия миокарда достигается за счет крупных эпикардиальных коронарных проводящих артерий (диаметр> 500 мкм), которые далее разделяются и разветвляются на преартериолы (диаметр 500–100 мкм), внутримиокардиальные артериолы (диаметр <100 мкм) и, наконец, капилляры (3). . Из-за своего экстрамиокардиального положения и толщины стенки эпикардиальные сосуды не находятся под прямым вазомоторным контролем метаболитов, высвобождаемых из миокарда.Напротив, потребление и подача кислорода в сердце сбалансированы на уровне интрамиокардиальных артериол и капилляров.

Многочисленные бифуркации и анастомозы между капиллярами создают плотную сосудистую сеть, тесно переплетая волокна кардиомиоцитов в диапазоне, позволяющем диффузию питательных веществ и кислорода (4). Ранние гистологические количественные анализы сердец крыс, кошек и человека выявили по крайней мере один капилляр для каждого мышечного волокна во всех частях сердца, за исключением стенок ушной раковины и волокон Пуркинье, где плотность капилляров была менее высокой (5) .Более того, плотность капилляров не различалась между левым и правым желудочком или межжелудочковой перегородкой (5). Фактически, сердечный миоцит не находится на расстоянии более 2–3 мкм от эндотелиальных клеток микрососудов сердца (6). Плотность капилляров выше у младенцев и снижается во время постнатального роста сердца, но после этого остается постоянной (7). Следует отметить, что старение per se связано с разрежением микрососудов сердца, а также с другими важными изменениями на уровне терминального сосудистого русла, как показано на мышах (8).

Относительно другого параметра, влияющего на перфузию сердца: более ранние сравнения различных видов животных, включая «спортивных» (например, заяц или дикая крыса) и сидячих (например, кролик или лабораторная крыса) животных, показали, что плотность сердечных капилляров обратно пропорциональна частоте сердечных сокращений. высокочастотный, имеющий менее плотную капиллярную сеть (9). Брахикардия улучшает перфузию сердца, способствуя диастолическому наполнению и коронарной перфузии, а также уменьшая потребность сердца в кислороде. Было показано, что с терапевтической точки зрения продление диастолического интервала, достигаемое с помощью брадикардиальной стимуляции у кроликов (10) и свиней (11), или путем введения крысам антагониста каналов K _ATP и селективного блокирующего синус препарата алинидина (12) индуцирует ангиогенез в нормальном сердце и увеличение плотности капилляров без влияния на размер кардиомиоцитов или массу сердца.Подобные проангиогенные эффекты длительной брахикардии наблюдались в сердцах с нарушенным кровоснабжением из-за ишемического или гипертензивного повреждения (13). Стимулирующие ангиогенез эффекты брахикардии могут быть вызваны повышенным механическим растяжением и напряжением стенок сосудов в результате увеличения ударного объема сердца (14), важного механизма высвобождения ангиогенного фактора роста (15, 16). Соответственно, проангиогенные эффекты блокады сердечных β-адренорецепторов у крыс могут быть уменьшены путем введения ложного рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (Ad-Flk) (17).Положительные лузитрофические эффекты оксида азота (NO), полученные из эндотелиальных клеток, приводящие к более раннему началу релаксации и более длительной диастоле (18), также могут играть роль в стимуляции сердечного ангиогенеза или его отсутствии в случае эндотелиальной дисфункции (19). ).

Сосудистые изменения при сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности

Быстрый рост сердца наблюдается во время раннего постнатального развития, тогда как в более позднем возрасте гипертрофия миокарда развивается как адаптивная реакция сердца на хронически увеличивающуюся рабочую нагрузку с целью поддержания сердечного выброса.Любое увеличение сердечной ткани должно сопровождаться соответствующим расширением коронарной сосудистой сети для поддержания адекватного поступления кислорода и питательных веществ. Кратковременные регуляторные механизмы, активируемые недостаточной оксигенацией, включают индуцированную аденозином вазодилатацию для поддержания перфузии. Если стимул сохраняется, гипертрофированные кардиомиоциты и другие типы клеток в сердце секретируют факторы, чтобы стимулировать параллельный рост их питающей сосудистой сети, чтобы удовлетворить повышенные потребности в кислороде.Важные ангиогенные медиаторы в сердце будут обсуждаться в одном из следующих разделов.

При гипертрофии сердца, развивающейся в ответ на постнатальный рост, физические нагрузки или беременность, так называемую физиологическую гипертрофию, капилляры растут пропорционально объему кардиомиоцитов, таким образом поддерживая плотность капилляров, наблюдаемую в нормальном негипертрофированном сердце. Напротив, дезадаптивная или патологическая гипертрофия сердца характеризуется неадекватным разрежением микрососудов сердца.Поскольку сердечная перфузия и кровоснабжение критически определяются на уровне капилляров (20), любое снижение плотности капилляров приведет к недостаточной перфузии сердца. Недостаточное снабжение кислородом и питательными веществами, несмотря на повышенные метаболические потребности гипертрофированной сердечной мышцы, может вызывать гипоксию, гибель кардиомиоцитов и фиброз, характерные для патологической гипертрофии (21). Фактически, дисбаланс между ростом капилляров и миокардиальных волокон считается важным фактором перехода от гипертрофии к сердечной недостаточности (22).

Изменения микрососудов сердца во время гипертрофии сердца изучались в ряде исследований, например, при гипертрофической (23) и дилатационной кардиомиопатии (24) или гипертонической болезни сердца (25). Снижение плотности капилляров, наблюдаемое у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, также может быть причиной клинических признаков и симптомов ишемии при отсутствии стеноза эпикардиальной коронарной артерии (26). Независимость плотности капилляров миокарда от наличия ишемической болезни сердца также была документально подтверждена в образцах трансмуральной аутопсии левого желудочка у 124 пациентов с сердечной недостаточностью с ишемической болезнью сердца (27).Помимо структурных изменений микрососудов сердца, у пациентов с сердечной недостаточностью также часто нарушаются другие факторы, определяющие перфузию сердца, такие как длина диастолы, растяжимость миокарда или способность миокарда преодолевать сопротивление артериол (28). .

Уменьшение кровотока в миокарде из-за гипертрофии левого желудочка приводит к дефициту перфузии и ишемии миокарда во время повышенного сердечного стресса, особенно в субэндокарде, как показано у собак (29, 30).Уже в физиологических условиях плотность капилляров в сердце демонстрирует трансмуральное снижение, которое в субэпикарде выше, чем в субэндокарде (31), что предрасполагает эту область к ишемии во время стресса. Соответственно, у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией и нормальными коронарными артериями наблюдаются симптомы, электрокардиографические признаки и другие патологические признаки, соответствующие субэндомиокардиальной ишемии (32).

Интересно, что плотность капилляров при гипертрофии левого желудочка, как было установлено, зависит от возраста начала.Например, разрежение сосудов наблюдалось у взрослых с приобретенным стенозом аорты, тогда как было обнаружено, что капилляры растут пропорционально объему кардиомиоцитов у пациентов с врожденным стенозом аорты и коарктацией аорты (7).

Сопутствующие заболевания или воздействие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний могут способствовать гипертрофии сердца и уменьшению сократимости сердца из-за нарушения выработки NO дисфункциональными эндотелиальными клетками (19). В здоровом эндотелии напряжение растяжения или сдвига стимулирует высвобождение NO (33), который может действовать на соседние гладкомышечные клетки, вызывая вазодилатацию, или на кардиомиоциты, увеличивая сократимость.Например, было показано, что сердечный NO увеличивает диастолическую податливость левого желудочка (34), и было показано, что этот эффект опосредуется циклической GMP-зависимой активацией протеинкиназы G, фосфорилированием тропонина, что приводит к снижению чувствительности миофиламента Ca ²⁺ (35 ). Лечение чувствительных к соли DAHL крыс с вызванной гипертензией сердечной недостаточностью энхансером эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) AVE3085 ослабляло диастолическую дисфункцию, гипертрофию сердца и фиброз (36), и аналогичные результаты наблюдались с использованием донора NO LA419 (37).Также было обнаружено, что положительное влияние эндотелиальных клеток-предшественников на сердечную гипертрофию, фиброз и ангиогенез зависит от экспрессии eNOS в костном мозге (38). Напротив, ингибирование продукции NO в кардиомиоцитах привело к быстрому увеличению образования активных форм кислорода, активации киназы p38 MAP и усилению экспрессии TGFβ и TNFα, и аналогичные результаты наблюдались у мышей с дефицитом eNOS (39).

Результаты доклинических моделей сердечного гипертрофа y

Подобно наблюдениям за пациентами, морфометрические исследования на доклинических моделях сердечной гипертрофии также выявили снижение плотности капилляров и неадекватный рост коронарного микрососудов [обзор в Kamo et al.(40)]. Сердечный ангиогенез как адаптивный ответ на хроническую перегрузку давлением не ограничивается левыми отделами сердца, но также наблюдается в правом желудочке в ответ на легочную артериальную гипертензию [обзор у Ryan and Archer (41)]. Подобно гипертрофии левого желудочка, усиление ангиогенеза наблюдается только на ранних стадиях, тогда как продолжающееся воздействие гипоксии, как было показано, приводит к прогрессирующей гипертрофии правого желудочка без дополнительного ангиогенеза (42).

Причинная роль дефектов ангиогенеза в превращении компенсированной гипертрофии в декомпенсированную предполагают экспериментальные данные, согласно которым ингибирование образования кровеносных сосудов с использованием ингибиторов ангиогенеза, таких как TNP-470 или ловушка VEGF, ускоряет развитие сердечной дисфункции (43–45), тогда как Стимуляция ангиогенеза отсрочивала наступление сердечной недостаточности (46).Интересно, что сам ангиогенез может вызывать гипертрофический ответ миокарда в отсутствие внешних прогипертрофических стимулов. Например, у мышей со сверхэкспрессией ангиогенного фактора PR39, специфичной для кардиомиоцитов, не только наблюдалась плотная сеть сердечных капилляров, но и развивалась гипертрофия сердца, а рост сердца мог быть замедлен обработкой ингибитором eNOS L-NAME (47). Точно так же индуцируемая экспрессия проангиогенного фактора транскрипции гексаметилен-бис-ацетамид-индуцируемого белка-1 в кардиомиоцитах взрослых мышей была связана с повышенной васкуляризацией, ростом миокарда и экспрессией факторов транскрипции, участвующих в скоординированной физиологической гипертрофии и улучшении сердечного выброса (48). .В связи с этим одновременное применение факторов, участвующих не только в регуляции сердечного ангиогенеза, но также в росте и сократимости кардиомиоцитов, было успешно протестировано на доклинических моделях, и было обнаружено, что оно обеспечивает большую терапевтическую пользу в предотвращении или отсрочке сердечной недостаточности, чем одномолекулярный подход (49). С другой стороны, большее количество сердечных сосудов не обязательно приводит к защите сердца: условная гиперэкспрессия эндотелиальных рецепторов-β / δ, активируемых пролифератором пероксисом, усиливала сердечный ангиогенез и рост кардиомиоцитов, но не защищала от хронического ишемического повреждения после инфаркта миокарда (50). .

Прямые сравнения показали, что гипертрофия сердца, экспериментально вызванная поперечным сужением аорты (ТАС), приводящая к хронически повышенной перегрузке давлением, была связана со снижением плотности капилляров, тогда как капиллярный ангиогенез сохранялся в сердцах, подвергшихся перегрузке объемом, вызванной аортокавальным шунтом (51, 52) или гиперплазия кардиомиоцитов, вызванная генетической сверхэкспрессией циклина D2 (53). Более того, гипертрофия сердца в ответ на трансаортальный бандаж была связана с сердечным фиброзом и апоптозом, тогда как аортальная регургитация была связана с ангиогенезом (54).Хотя среднее напряжение стенки было сходным в обеих моделях, систолическое напряжение стенки было значительно увеличено при ТАС, а диастолическое напряжение стенки было в основном повышено при аортальной регургитации. Следует отметить, что модель поперечного (надклапанного) сужения аорты, обычно используемая для экспериментального индуцирования повышенной сердечной перегрузки давлением у экспериментальных животных, патофизиологически отличается от клапанного стеноза аорты у пациентов, поскольку перфузия коронарной артерии не нарушена при ТАС, но нарушена при стенозе аорты.

Количественная оценка коронарного ангиогенеза в доклинических моделях

Плотность микрососудов в сердце часто определяют количественно путем подсчета количества капилляров на волокно кардиомиоцитов (соотношение C / F) на поперечных срезах ткани. Однако эта методология обнаруживает изменения в оксигенации тканей только в том случае, если размер кардиомиоцитов не изменяется. В случае гипертрофии кардиомиоцитов никакие изменения соотношения C / F все равно не приведут к увеличению расстояния диффузии кислорода и, возможно, к гипоксии.Дополнительную информацию может дать измерение межкапиллярного расстояния. Дополнительным средством оценки васкуляризации сердца является количественная оценка плотности капилляров (т. Е. Количества капилляров на квадратный мм), хотя этот метод может зависеть от технических переменных (например, усадка ткани во время фиксации). Программное обеспечение для получения и анализа изображений может использоваться в дополнение к количественному определению количества сосудов вручную для определения дополнительных параметров, таких как средняя длина или диаметр сосуда или количество и сложность точек ветвления, чтобы лучше описать пространственные сосудистые паттерны в сердце.Молекула адгезии тромбоцитов к эндотелиальным клеткам (PECAM или CD31) является обычно используемым маркером для окрашивания эндотелиальных клеток и имеет преимущество перед незрелыми эндотелиальными клетками. то есть те, которые покрывают новообразованные кровеносные сосуды, также обнаруживаются, хотя их можно не заметить, если в качестве маркеров эндотелиальных клеток выбраны белок плотных контактов VE-кадгерин или компонент тела Вейбеля-Паладе фон Виллебранда (vWF). Однако следует иметь в виду, что CD31 также экспрессируется на гематопоэтических клетках (55).Окрашивание ферментов, экспрессируемых в эндотелии, таких как щелочная фосфатаза, может использоваться для визуализации жизнеспособного эндотелия, но также не специфично для эндотелиальных клеток. Для одновременного окрашивания эндотелиальных клеток и определения перфузии микрососудов прижизненная перфузия (например, через коронарные артерии в крупных и через левое предсердие у более мелких животных) эндотелиально-связывающим лектином является ценным инструментом и может быть адаптирована к другим красителям для оценки степени капиллярного русла в бьющемся сердце (5).Используя флуоресцентные красители, связанные с белками разного размера, также возможен одновременный анализ интравазального и внеклеточного пространства (56). Следует отметить, что при использовании этого метода могут быть пропущены неперфузированные эндотелиальные клетки капилляров, особенно если для полной перфузии не предусмотрено достаточно времени, а плотность капилляров может быть недооценена. Также может рассматриваться визуализация гипоксии (например, с использованием hypoxyprobe ™ или гена-мишени HIF1α карбоксиангидразы IX) в качестве функциональных оценок или считывания оксигенации ткани миокарда.Современные методы микроскопии, включая световую микроскопию, сканирующую электронную или конфокальную микроскопию, могут помочь улучшить разрешение и дифференциацию эндотелиальных клеток от других типов и их структурную интеграцию в сердце. Потенциальные мишени для молекулярной визуализации сердечного ангиогенеза [обзор в Mandic et al. (57)] можно использовать для получения более детального понимания конкретных функциональных изменений во время процессов ремоделирования сердца.

Передача сигналов фактора роста, участвующая в регуляции сердечного ангиогенеза

Как указано выше, плотность капилляров является важным фактором в развитии физиологической или патологической гипертрофии.Но каковы факторы, регулирующие ангиогенез в сердце? Как правило, капиллярная перфузия, длина диастолического интервала и диастолическое наполнение желудочковой камеры являются инициирующими стимулами для капиллярного ангиогенеза во время увеличения сердца (58). Кроме того, механизмы и типы клеток, участвующие в сердечном ангиогенезе, могут зависеть от времени начала (эмбриональное развитие, ранний постнатальный рост сердца, возраст), а также от стимула (тренировка, ишемия, механические силы).

Фактор роста эндотелия сосудов

Во время гипертрофии сердца ангиогенные факторы роста высвобождаются из растянутых или гипоксических кардиомиоцитов и других клеток, которые взаимодействуют со своими специфическими рецепторами на соседних эндотелиальных клетках.Ангиогенный фактор роста VEGF критически участвует в васкуляризации и функции сердца, как показано на трансгенных мышах, лишенных всех изоформ VEGF-A в кардиомиоцитах, что приводит к гиповаскуляризации коронарных сосудов, истончению желудочков и сократительной дисфункции (43). Несмотря на сниженную сердечно-сосудистую систему, некроз или фиброз кардиомиоцитов не наблюдались, хотя в этом исследовании мыши не подвергались никаким сердечным повреждениям. У мышей, лишенных только изоформы VEGF ₁₆₄ и VEGF ₁₈₈, наблюдалось нарушение ангиогенеза миокарда, что приводило к ишемической кардиомиопатии и сердечной недостаточности (59).Капилляры в сердцах этих мышей также оказались более неправильными, извилистыми и расширенными, что свидетельствует о неполном ремоделировании сосудов. В связи с этим VEGF инициирует образование кровеносных сосудов за счет увеличения проницаемости сосудов и увеличения пролиферации эндотелиальных клеток, тогда как ангиопоэтины впоследствии необходимы для дальнейшего ремоделирования, созревания и стабилизации изначально незрелой сосудистой сети (60).

Существенная роль VEGF в адаптации коронарного микроциркуляторного русла к изменениям потребности в кислороде была продемонстрирована на мышах с индуцибельной экспрессией VEGF-секвестрирующего растворимого рецептора (61) или после блокады VEGF посредством аденовирусной сверхэкспрессии рецепторов VEGF-ловушки (44).Напротив, было показано, что экзогенное введение VEGF кроликам после перевязки аорты поддерживает сердечный ангиогенез и задерживает декомпенсацию (62). Точно так же интрамиокардиальная генная терапия VEGF ₁₆₅ у крыс предотвращала разрежение сердечного микроциркуляторного русла, происходящее с возрастом, и стабилизировала плотность сердечных сосудов до уровней, наблюдаемых у молодых животных (63). У трансгенных мышей с хроническим повышением VEGF-A в сердце наблюдался повышенный сердечный ангиогенез и развивалась гипертрофия сердца, что приводило к усилению основной сердечной функции с возрастом (64).У 179 пациентов с артериальной гипертензией и 169 здоровых людей в контрольной группе было обнаружено, что полиморфизм гена VEGF-A связан с массой левого желудочка и систолической функцией (65). С другой стороны, ингибиторы передачи сигналов VEGF, клинически одобренные для лечения рака или ангиопролиферативного заболевания глаз, связаны с сердечно-сосудистой токсичностью (66).

Экспрессия

VEGF регулируется механическим стрессом, и его секреция кардиомиоцитами может усиливаться за счет растяжения (67). Факторы, участвующие в повышении экспрессии VEGF в гипертрофированных кардиомиоцитах, включают HIF1α (68), но также NFκB (16), TGFβ (69) или эндотелин-1 (70), которые являются факторами, участвующими в передаче сигналов воспаления и фиброза.Специфическая для кардиомиоцитов делеция GATA4, фактора транскрипции, экспрессируемого в кардиомиоцитах, связывающихся с промотором VEGF-A, также демонстрирует снижение плотности капилляров в их сердцах, в то время как условная сверхэкспрессия GATA4 значительно усиливает васкуляризацию сердца (71). Следует отметить, что сердечная дисфункция, вызванная перегрузкой давлением, у GATA4-нулевых мышей может быть частично устранена путем доставки генов VEGF и ангиопоэтина-1. Также было показано, что перенос гена GATA4 улучшает сердечную функцию после инфаркта миокарда, способствуя сердечному ангиогенезу и привлечению стволовых клеток, а также ингибируя апоптоз (72).Фактически, активация GATA4 в ответ на механические стимулы играет уникальную роль в контроле сердечного роста за счет усиления транскрипции как ангиогенных, так и гипертрофических факторов. В регуляции экспрессии гипертрофических генов во взрослом сердце также участвует GATA6 (73, 74), однако его регулирующая роль, по-видимому, не распространяется на сердечный ангиогенез (75). С другой стороны, GATA2 контролирует ангиогенез в ответ на механические сигналы (76), среди прочего, посредством регуляции малых некодирующих РНК (miRNA), таких как miR-126 и miR-221, но не известно, что он дифференциально экспрессируется в гипертрофированное сердце (77).

Сам по себе

VEGF может усиливать транскрипцию других ангиогенных факторов роста за счет ацетилирования ETS1, главного регулятора транскрипции эндотелиального гена (78), и стимулирования паузы высвобождения РНК-полимеразы II из их промоторной области (79).

В дополнение к VEGF-A анализ динамики времени у мышей после бандажирования аорты показал, что VEGF-C и VEGF-D активируются во время компенсаторной гипертрофии, тогда как VEGF-B снижается во время декомпенсации и сердечной недостаточности (80).Аденовирусное введение VEGF-B ₁₈₆ привело к улучшению ангиогенеза, ингибированию апоптоза и пролиферации кардиомиоцитов и могло предотвратить сердечную декомпенсацию после TAC (80). Эти данные предполагают, что снижение уровней сердечного VEGF-B может лежать в основе разрежения сосудов на поздних стадиях сердечной гипертрофии. VEGF-B также важен для сердечной функции во время диастолической сердечной недостаточности, как показано на крысах, которым вводили ангиотензин II в течение 2 недель через осмотические мини-насосы (81).Интересно, что в этом исследовании аденовирусный перенос VEGF-B существенно не изменял количество или плотность капилляров в сердце, а в другом исследовании сообщалось, что VEGF-B приводит к усиленному росту эпикардиальных коронарных сосудов и интрамиокардиальных артериол (82). Подобные результаты наблюдались у крыс со сверхэкспрессией VEGF-B после инфаркта миокарда, который показал уменьшение сердечного фиброза и улучшение сократимости в отсутствие значительной индукции ангиогенеза (83).

VEGF в сердце может быть не только основным регулятором сердечного ангиогенеза, но также оказывать цитопротекторное, антиоксидантное и антиапоптотическое действие на кардиомиоциты (84, 85).Более того, VEGF может вносить вклад в рост кардиомиоцитов, о чем свидетельствуют данные о том, что VEGF-нейтрализующие пептиды незначительно, но значительно ингибируют индуцированное эндотелином-1 увеличение площади поверхности клеток кардиомиоцитов и включение ^[14C] лейцина (70). Действуя как на эндотелиальные клетки, так и на кардиомиоциты, повышающая регуляция VEGF может, таким образом, координировать рост обоих типов клеток во время сердечной гипертрофии, тогда как ингибирование передачи сигналов VEGF способствует переходу к сердечной недостаточности [22, 44].

VEGF связывается с рецептором 1 VEGFR (VEGFR1) и рецептором 2 (VEGFR2), экспрессируемым в сердце. Связывание VEGF с VEGFR1 приводит к активации путей передачи сигналов циклической гуанозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы-1, что приводит к образованию новых кровеносных сосудов и регрессу гипертрофии, тогда как активация передачи сигналов VEGFR2 приводит к гипертрофии сердца (86). Интересно, что оба пути могут быть независимо нацелены в кардиомиоциты с использованием miR-374, которая ингибирует опосредованный VEGFR1 путь регрессии, способствуя гипертрофии сердца (87).

Другие miRNA, обогащенные эндотелиальными клетками, косвенно нацеленные на VEGF и другие ангиогенные факторы роста, включают miR-214 (88, 89) и miR-126 (90). Например, было обнаружено, что экспрессия miR-214 активируется во время дезадаптивного ремоделирования сердца у мышей и у пациентов с сердечной недостаточностью (91). Снижение экспрессии miR-126 в эндотелиальных клетках-предшественниках независимо предсказывало исход у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (92, 93). Роль регуляции генов на основе miRNA в негативном контроле сердечного ангиогенеза во время гипертрофии была также продемонстрирована для miR-124 (основная мишень: тетраспанин CD151) (94), miR-195a-3p (основные мишени: CD31, eNOS, VEGF). (95), miR-320 (основные мишени: IGF-1, Hsp20 и ETS2) (96) и miR-665 (основная мишень: CD34, экспрессируемый на гематопоэтических и эндотелиальных клетках) (97).Важно отметить, что подавление miR-652 (нацеленное на лиганд Notch2 Jagged1), как было обнаружено, стабилизирует сердечный ангиогенез и предотвращает сердечную недостаточность у мышей с установленной гипертрофией после перевязки аорты (98). Что касается роли длинных некодирующих РНК (днРНК; длина> 200 нуклеотидов), экспрессируемых в эндотелиальных клетках и участвующих в регуляции программы ангиогенных генов, таких как STEEL (99), LEENE (100), MALAT1 (101), MANTIS (102), MIAT (103), GATA6-AS (104) и др., Совокупно называемые «Angio-LncR», их роль в регуляции сердечного ангиогенеза во время неишемической гипертрофии и сердечной недостаточности еще предстоит определить.

Связывание VEGF и других факторов роста, передающих сигналы через рецепторы тирозинкиназы, индуцирует фосфорилирование протеинкиназы B (Akt), основного сигнального пути в сердце, участвующего в регуляции сердечного роста, сократительной функции и ангиогенеза (105). В связи с этим кратковременная активация гена Akt1 в сердце приводила к адаптивной гипертрофии сердца с усилением коронарного ангиогенеза и сохранением сократительной способности, тогда как сердечная дилатация и недостаточность наблюдались в ответ на хроническую длительную стимуляцию Akt1 (22).Аналогичным образом было обнаружено, что VEGF-опосредованная проангиогенная терапия у мышей усиливает неоваскуляризацию и улучшает сердечную функцию, однако она не может предотвратить неблагоприятное ремоделирование и фиброз сердца, характерные для поздних стадий заболевания (106). Более высокая экспрессия сердечных генов плода и снижение сердечной деятельности после β-агонистического стресса также наблюдались у мышей с хроническим повышением сердечных уровней VEGF-A (64). Эти данные могут объяснить, почему генная терапия VEGF не применяется в клинической практике.

Фактор роста плаценты

VEGFR1-опосредованные кардиозащитные эффекты также наблюдались для фактора роста плаценты (PlGF, также называемого PGF), члена суперсемейства VEGF, секретируемого кардиомиоцитами и эндотелиальными клетками микрососудов сердца. Подобно VEGF, экспрессия PlGF в сердце регулируется HIF1α (107) и индуцируется в миоцитах и немиоцитах после перегрузки давлением (108), ишемии / реперфузионного повреждения у мышей или кислородной недостаточности глюкозы в кардиомиоцитах новорожденных мышей (109).Мыши с кардиоспецифической индуцибельной сверхэкспрессией PlGF проявляли более выраженную гипертрофию сердца, большее увеличение плотности капилляров, но также повышенное содержание фибробластов в сердце в ответ на перегрузку давлением, тогда как мыши с нокаутом PlGF умерли от сердечной недостаточности в течение 1 недели перегрузки давлением. и продемонстрировали неспособность активировать ангиогенез (108). Следует отметить, что кардиальный фенотип мышей с нокаутом PlGF был связан с повышенной экспрессией фермента, конвертирующего фактор некроза опухоли, и воспалением и может быть полностью устранен с помощью in vivo РНК-интерференции против тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-3 (110) .Было также обнаружено, что сверхэкспрессия PlGF в сердечных тканях связана с повышенным высвобождением NO эндотелиального происхождения, что способствует гипертрофии кардиомиоцитов за счет активации пути Akt / mTORC1, тогда как условная кардиоспецифическая экспрессия PlGF у мышей с нокаутом eNOS не способна вызвать гипертрофию миокарда (111). Кроме того, было обнаружено, что miR-182 активируется в сердцах мышей, обработанных PlGF, а обработка анти-miR-182 предотвращала активацию Akt / mTORC1 и подавляла гипертрофический ответ (112).Следует отметить, что ни у трансгенных по PlGF, ни у мышей с нокаутом по PlGF не обнаруживается никаких изменений сердечного ангиогенеза на исходном уровне (108, 113).

Факторы роста, полученные из тромбоцитов

Экспрессия факторов роста тромбоцитов (PDGF) также заметно индуцируется в сердце в ответ на стресс-индуцированный стресс (114), а исследования на культивированных клетках показали, что экспрессия PDGF и их рецепторов увеличивается в ответ на гипоксию. (115) или воспаление (116), оба из которых присутствуют на повышенных уровнях в гипертрофированном сердце.

Семейство PDGF состоит из четырех лигандов (от PDGF-A до PDGF-D), которые связываются с изоформами -α или -β рецептора PDGF (PDGFR). В то время как PDGFRα связывается с цепями PDGF-A, -B и -C, β-изоформа PDGFR связывается только с PDGF-B и PDGF-D (117). Эндотелиальные клетки в первую очередь экспрессируют PDGF-B и PDGF-D (118), которые передают сигнал через рецепторы PDGFRβ, экспрессируемые на периваскулярных мезенхимальных клетках (гладкомышечные клетки, перициты) (119), а также кардиомиоциты (114).

PDGF и их рецепторы играют критическую роль во время развития, включая сердце и сосудистую сеть (119).Например, у мышей, лишенных PDGFRα, наблюдаются глобальные дефекты соединительной ткани, поражающие кожу и многие органы (120). Другой поразительной особенностью мышей с дефектной передачей сигналов PDGFRα является отсутствие перицитов, что приводит к расширению аневризмы и кровотечению (121). В этом отношении факторы, управляющие сократимостью перицитов, могут участвовать в регуляции ангиогенного разрастания, как показано in vitro после модуляции усиления и потери функции белка, взаимодействующего с миозинфосфатазой и RhoA в перицитах (122).Генетическая делеция PDGF-B или PDGFRβ у мышей приводила к сложному сердечному фенотипу с дефектами формирования межжелудочковой перегородки и развития атриовентрикулярного клапана, а также к нарушению коронарного артериогенеза (123, 124). Было обнаружено, что мыши с генетической делецией PDGFRβ в кардиомиоцитах более восприимчивы к перегрузке давлением и у них развилась сердечная недостаточность как следствие дефектов стресс-индуцированного сердечного ангиогенеза с последующим фиброзом (114). Также было показано, что секреция PDGF-B эндотелиальными клетками и взаимодействие с рецепторами PDGFβ, экспрессируемыми на миофибробластах, критически важны для рекрутирования перицитов и стабилизации сосудов (125).Мыши, лишенные PDGF-D, демонстрировали мягкий сосудистый фенотип с дезорганизованной сосудистой сетью сердца и морфологическими изменениями сердечных перицитов, а также повышенным кровяным давлением (118).

Помимо своей роли вышестоящего регулятора ангиогенной передачи сигналов, PDGF также может способствовать развитию сердечного фиброза. Системное повышение активности киназы PDGFRα у мышей приводит к ускоренному мультиорганному фиброзу, в том числе в сердце (126). Точно так же у трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих PDGF-A в кардиомиоцитах, наблюдаются гипертрофия и фиброз сердца, приводящие к летальной сердечной недостаточности вскоре после рождения (127).Напротив, кардиальный фенотип мышей со сверхэкспрессией PDGF-B был менее тяжелым и составлял

Frontiers | Длинные некодирующие РНК: в основе сердечной дисфункции?

Длинные некодирующие РНК

Хотя большая часть генома человека транскрибируется в молекулы РНК, только около 2% этих транскриптов кодируют белки, поэтому ученые начали исследовать широкий спектр некодирующих РНК (нкРНК) как важнейших регуляторов физиологических и патологических процессов. функция клетки.Многочисленные исследования продемонстрировали участие малых нкРНК, таких как микроРНК (миРНК), в сердечно-сосудистых заболеваниях (Quiat and Olson, 2013; Thum, 2014), тогда как важность длинных некодирующих РНК (днРНК) в качестве ключевых регуляторов в развитии и прогрессировании сердечной болезни только начинают понимать. Поскольку все нкРНК длиной более 200 нуклеотидов произвольно классифицируются как днРНК, эта группа молекул очень неоднородна и проявляет многогранные биологические функции и взаимодействует с множеством других РНК или белков.В зависимости от их субклеточной локализации в ядре или цитоплазме днРНК могут мешать транскрипционной и посттранскрипционной регуляции генов, а также трансляции мРНК, соответственно. Ядерные транскрипты, например, могут опосредовать эпигенетические модификации генов или транскрипционную активацию и молчание, тогда как цитоплазматическая днРНК часто взаимодействует с miRNA, чтобы посттранскрипционно регулировать экспрессию генов или действовать как молекулярные каркасы для комплексов РНК-белок. Для получения дополнительной информации о способах действия днРНК мы обращаемся к имеющейся в настоящее время литературе (Sun et al., 2017; Но и др., 2018). Здесь мы обсуждаем растущее количество доказательств, отражающих центральную роль днРНК в клеточных ответах при сердечных заболеваниях, с упором на патологический гипертрофический рост сердца и инфаркт миокарда (ИМ), а также их потенциал в качестве новых терапевтических мишеней и диагностических биомаркеров.

LncRNAs при сердечно-сосудистых заболеваниях

Термин сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) включает широкий спектр патологий. Однако, чтобы адекватно рассмотреть важность днРНК при различных заболеваниях и выделить специфические молекулярные механизмы действия, мы сосредоточимся на выборе днРНК, связанных с гипертрофией сердца и инфарктом миокарда.Кроме того, в таблице 1 представлен исчерпывающий список соответствующих днРНК при ССЗ. Важно отметить, что lncRNAs также, как было показано, играют важную роль в эмбриональном развитии и обязательстве сердечных клонов [такие как Fendrr and Braveheart (Grote et al., 2013; Klattenhoff et al., 2013)] и являются важными регуляторами точной функции сердца. Более подробная информация о lncRNAs в органогенезе и развитии сердца подробно рассмотрена в других источниках; (Devaux et al., 2015; Grote, Herrmann, 2015).

Таблица 1. Обзор днРНК при различных ССЗ.

Гипертрофия сердца

Одно из первых исследований функционально значимых днРНК при сердечной гипертрофии обнаружило кластер днРНК, частично перекрывающий локус гена Myh7, который, соответственно, был назван транскриптами РНК, ассоциированными с тяжелыми цепями миозина (Mhrt) (Han et al., 2014 ). Mhrt постоянно подавлялся после индукции сердечной гипертрофии с помощью операции поперечной конструкции аорты (TAC) у мышей.Кроме того, динамическое регулирование этой консервативной кардиоспецифичной lncRNA сопровождалось TAC-индуцированным переключением изоформы с Myh6 на Mhy7, отличительным признаком развивающейся кардиомиопатии (Miyata et al., 2000; Krenz and Robbins, 2004). Индуцируемая трансгенная сверхэкспрессия Mhrt приводила к снижению гипертрофии и фиброза сердца и к улучшению сердечной функции по сравнению с мышами, прооперированными TAC, без реактивированного Mhrt (Han et al., 2014). Важно отметить, что этот эффект наблюдался, когда экспрессия Mhrt была индуцирована перед операцией TAC, а также через 2 недели после начала перегрузки давлением, указывая на то, что подавление Mhrt важно для прогрессирования ремоделирования сердца, вызванного перегрузкой давлением.Механически Mhrt непосредственно взаимодействует с фактором ремоделирования хроматина Brg1, чтобы ингибировать собственное подавление транскрипции в общей двунаправленной промоторной области Mhrt / Myh6 в физиологических условиях. Напротив, во время сердечного стресса экспрессия Brg1 превышает количество Mhrt, что приводит к активному Brg1-опосредованному ремоделированию хроматина, чем ведет к переключению изоформы Mhy6 на Mhy7. Таким образом, это представляет собой важный регуляторный контур в развитии и прогрессировании сердечной гипертрофии.

Используя микроматричный подход для сравнения транскриптома lncRNA TAC и ложно оперированных мышей, Viereck и его коллеги идентифицировали консервативный lncRNA , связанный с гипертрофией сердца транскрипт (Chast), который активируется в гипертрофических кардиомиоцитах (Viereck et al., 2016). Экспрессия Chast, по крайней мере частично, индуцируется с помощью ядерного фактора про-гипертрофического транскрипционного фактора активированных Т-клеток (NFAT) и действует в цис-системе, чтобы регулировать член 1 семейства белков, содержащий гомологичный домен Pleckstrin (Plekhm1), что приводит к нарушению аутофагии.Примечательно, что сверхэкспрессия Chast с аденоассоциированным вирусом (AAV) была достаточной для индукции гипертрофического роста in vitro и in vivo в отсутствие дополнительных факторов гипертрофического стресса. Напротив, подавление Chast с использованием антисмысловой химии GapmeR (дополнительные подробности см. Ниже в разделе «LncRNAs как потенциальные терапевтические мишени при сердечно-сосудистых заболеваниях») предотвращало гипертрофический рост сердца и сохраняло сердечную функцию у животных, оперированных TAC. Следует отметить, что подавление Chast было кардиозащитным в профилактическом подходе, а также в клинически более значимом терапевтическом подходе с повторной инъекцией GapmeR, начинающейся через 4 недели после индукции перегрузки давлением у мышей.Поразительно, что человеческий транскрипт CHAST был способен индуцировать рост гипертрофических клеток в кардиомиоцитах мыши in vitro , что указывает на функциональную консервацию. Кроме того, CHAST активизировался в сердцах пациентов со стенозом аорты, где гипертрофия сердца возникает как компенсаторный ответ на повышенную постнагрузку, что подчеркивает терапевтический потенциал CHAST для лечения гипертрофии сердца у людей.

Другим примером про-гипертрофической днРНК, который подчеркивает важность днРНК для точной регуляции переключения экспрессии генов при сердечном стрессе, является эпигенетический регулятор, связанный с гипертрофией сердца (Chaer).После операции TAC мыши с нокаутом Chaer показали меньший гипертрофический рост сердца, снижение фиброза и сохраненную сердечную функцию по сравнению с контрольными животными дикого типа (Wang et al., 2016). Напротив, сверхэкспрессия Chaer индуцировала рост гипертрофических клеток как в кардиомиоцитах, обработанных фенилэфрином, так и в обработанных носителем. Расположенный в основном в ядре Chaer напрямую взаимодействует с субъединицей EZh3 репрессивного комплекса 2 polycomb (PRC2), приводя к снижению триметилирования h4K27 в промоторных областях и тем самым к усилению экспрессии про-гипертрофических генов Anf, Myh7 и Acta.Более того, авт. Подчеркнули ключевую роль взаимодействия Chaer-PCR2 в начале патологического сердечного стресса, подавляя экспрессию Chaer либо за 2 дня до, либо через 1 день после операции TAC. Потеря Chaer в самом начале патологической перегрузки давлением снижала гипертрофический рост сердца и экспрессию маркерных генов, а также улучшала сердечную функцию по сравнению с контрольными животными, в то время как нокдаун Chaer через 24 часа после TAC не проявлял защитного эффекта. Это раннее взаимодействие между PRC2 и Chaer, по-видимому, необходимо для начала кардиального эпигенетического репрограммирования, но не для прогрессирования гипертрофического ремоделирования.

Помимо гипертрофического роста кардиомиоцитов, патологическое ремоделирование, вызванное перегрузкой давлением, сопровождается активацией сердечных фибробластов (CF) и перестройкой внеклеточного матрикса (ECM), что приводит к фиброзу и нарушению сердечной функции. Выполняя анализ массива lncRNA в CF мышей, перенесших 13 недель TAC, Piccoli et al. идентифицировали более 1400 дерегулированных днРНК во фракциях CF гипертрофированных сердец мышей (Piccoli et al., 2017). Наиболее распространенная и CF-специфическая lncRNA . Ген 3 (Meg3), экспрессируемый материнским организмом, по-видимому, активируется в течение первых 4 недель после TAC, после чего следует длительная репрессия.Взаимодействие Meg3 с p53 облегчает активацию транскрипции матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2) и последующее ремоделирование состава ECM (рис. 1A). Последовательная инъекция GapmeRs, нацеленных на Meg3, уменьшала сердечный фиброз и улучшала сердечную деятельность и диастолическую функцию у мышей, прооперированных TAC, по сравнению с контрольными животными, обработанными GapmeR. Интересно, что нокдаун Meg3 также снижает рост гипертрофических кардиомиоцитов, хотя Meg3 не обнаруживает TAC-индуцированной регуляции в кардиомиоцитах на начальном скрининге, что указывает на дальнейшие паракринные эффекты Meg3 молчания в CFs на другие типы сердечных клеток.

Рисунок 1. Молекулярные механизмы днРНК, участвующих в сердечном фиброзе. Введение гипертрофии сердца, вызванной перегрузкой давлением, у мышей вызывает активацию lncRNA Meg3 в сердечных фибробластах. Взаимодействие Meg3 с фактором транскрипции p53 необходимо для индуцированной TGF-β транскрипции гена Mmp-2 . Повышенные уровни внеклеточного MMP-2 впоследствии приводят к усиленному ремоделированию внеклеточного матрикса (ECM) и сердечному фиброзу (A) .Инфаркт миокарда вызывает активацию lncRNA Wisper в сердечных фибробластах. Только в присутствии Wisper TIAR может перемещаться из цитоплазмы в ядро, чтобы препятствовать процессингу РНК и вызывать альтернативный сплайсинг мРНК Plod2. Полученный альтернативный вариант белка Plod2 вызывает усиленный фиброз (B) .

Инфаркт миокарда

lncRNA , связанный с инфарктом миокарда транскрипт (MIAT) был впервые описан в крупномасштабном исследовании ассоциации однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в японской популяции в 2006 году.В этом исследовании присутствие шести SNP в локусе MIAT было связано с повышенным риском ИМ (Ishii et al., 2006). В 2017 г. Qu и его коллеги также идентифицировали MIAT как профибротическую днРНК после MI in vivo (Qu et al., 2017). Активация и дифференцировка МВ, фиброз сердца и образование рубцов представляют собой ключевые события после ИМ. С одной стороны, фиброзное ремоделирование области инфаркта имеет решающее значение для поддержания целостности миокарда и предотвращения разрыва сердечной стенки во время процессов заживления ран.С другой стороны, устойчивый фиброз на протяжении всего последующего ремоделирования сердца способствует повышению жесткости сердца, нарушению сердечной функции и развитию сердечной недостаточности (Van Den Borne et al., 2010). Что касается MIAT, постоянная окклюзия левой передней нисходящей артерии (LAD) у мышей привела к постоянному усилению ее экспрессии в периинфарктной ткани (Qu et al., 2017). Было показано, что воздействуя на несколько антифиброзных miRNA (включая miR-24, miR-29, miR-30 и miR-133), MIAT способствует сердечному фиброзу и неблагоприятному ремоделированию в инфарктном сердце мыши.Напротив, опосредованное лентивирусами нокдаун MIAT перед инфарктом миокарда уменьшало размер инфаркта и интерстициальный фиброз, способствуя сохранению сердечной функции, посредством контроля пролиферации CF и продукции коллагена. Кроме того, в двух других публикациях подчеркивается, что MIAT может действовать как про-гипертрофическая днРНК в кардиомиоцитах, разрушая антигипертрофические miR-150 (Zhu et al., 2016) и miR-93 (Li et al., 2018). В целом, эти данные подчеркивают сложную регуляторную сеть MIAT во время сердечного заболевания и усиливают его потенциал в качестве терапевтической мишени.

Недавно было описано, что консервативная lncRNA Wisp2 суперэнхансер-ассоциированная РНК (Wisper) контролирует функции CF in vitro и in vivo . Wisper транскрибируется из кардиоспецифической суперэнхансерной области и, как было обнаружено, сильно активируется в пограничной зоне после ИМ у мышей (Micheletti et al., 2017). Wisper регулирует пролиферацию, миграцию и апоптоз, а также экспрессию генов профиброзных факторов, таких как Col3a1, Fn1 и Tgfb2, в CF, но не в фибробластах другого происхождения. In vivo , GapmeR-индуцированный нокдаун Wisper после инфаркта миокарда привел к уменьшению размера инфаркта, уменьшению фиброза и сохранению структуры и функции сердца. Следует отметить, что предоперационное лечение GapmeR также нарушало функцию МВ в процессе острого заживления ран, что приводило к увеличению смертности из-за разрыва стенки левого желудочка. Авторы продемонстрировали, что Wisper напрямую взаимодействует с белком, связанным с TIA1 (TIAR), чтобы регулировать альтернативный сплайсинг лизилгидроксилазы 2 (Lh3 или Plod2), который был связан с расстройствами, связанными с фиброзом (Yeowell et al., 2009; Рисунок 1B). Нокдаун Wisper подавлял трансмембранный перенос белка TIAR в ядро и предотвращал взаимодействие TIAR-Plod2-мРНК. Следовательно, сниженная экспрессия Plod2 совпадала с описанными фенотипическими изменениями функции CF in vitro и in vivo .

Во время инфаркта миокарда кислородная недостаточность в первую очередь вызывает массовую потерю жизнеспособных кардиомиоцитов за счет апоптотической и некротической гибели клеток. Несколько исследований подчеркнули регуляторное участие днРНК в апоптотической гибели клеток во время ИМ.Например, lncRNA , связанная с сердечным апоптозом, lncRNA (Carl) (Wang et al., 2014b) и митохондриальная динамически связанная lncRNA (Mdrl) (Wang et al., 2014c) подавлялась после ИМ. Аденовирусная сверхэкспрессия Carl или Mdrl была способна ингибировать деление митохондрий и апоптоз кардиомиоцитов путем ингибирования проапоптотических miRNAs miR-539 или miR-361, соответственно, и приводила к меньшим размерам инфаркта in vivo . Подобно Carl и Mdrl, lncRNA с пятью примерами к Xist (Ftx) транскрипционно репрессируется после реперфузионного повреждения ишемией и демонстрирует антиапоптотический потенциал за счет регуляции репрессора Bcl2l2 miRNA miR-29b-1-5p (Long et al., 2018) in vitro .

Как подчеркивалось выше, днРНК являются важными регуляторами патологического роста кардиомиоцитов, фиброза и выживания клеток в гипертрофическом и инфарктном сердце (рис. 2). За счет вмешательства в эпигенетическую регуляцию генов, активацию или репрессию транскрипции и посттранскрипционные модификации путем прямого взаимодействия с белками или другими нкРНК, такими как миРНК, днРНК организуют различные внутриклеточные сигнальные пути при ряде сердечных заболеваний.

Рисунок 2. Широко распространенные регуляторные функции днРНК при сердечных заболеваниях. Динамическое регулирование ряда днРНК было продемонстрировано на моделях гипертрофии сердца (слева, синий оттенок), а также инфаркта миокарда (справа, розовый оттенок), приводящих к росту гипертрофических кардиомиоцитов и сердечного фиброза или регулирующих гибель сердечных клеток путем вмешательства в факторы транскрипции, эпигенетические модификаторы или различные микроРНК.

Помимо внутриклеточной передачи сигналов, изменения в уровнях экспрессии lncRNA также могут влиять на межклеточную коммуникацию путем модуляции паракринной передачи сигналов.Например, было показано, что lncRNA связанный с инфарктом миокарда транскрипт 1 (Mirt1) участвует в регуляции острого воспалительного ответа после инфаркта миокарда (Li et al., 2017). В своем исследовании Ли и его коллеги продемонстрировали, что индуцированная гипоксией повышающая регуляция Mirt1 в CF новорожденных мышей облегчает ядерный транспорт NF-κB и экспрессию провоспалительных цитокинов IL-6, IL-1β и TNF-α. Секреция этих провоспалительных цитокинов, в свою очередь, опосредует усиленный апоптоз кардиомиоцитов и инфильтрацию макрофагов в ткань, пораженную инфарктом.

В дополнение к вышеупомянутой модуляции паракринной передачи сигналов, появились первые исследования, описывающие, что секретируемая днРНК сама по себе демонстрирует новый уровень межклеточной коммуникации, опосредуя пролиферацию клеток (Zhang et al., 2018) или прогрессирование рака (Pan et al., 2017) . Кроме того, циркулирующие днРНК также могут иметь потенциал действовать эндокринным образом и провоцировать системные реакции при сердечно-сосудистых заболеваниях. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить последствия изменения уровней днРНК в системном кровотоке.

LncRNA как биомаркеры

Как указано выше, днРНК обладают многогранными внутриклеточными регуляторными функциями и способностью прямо или косвенно изменять межклеточную коммуникацию. Кроме того, было показано, что днРНК могут быть обнаружены во внеклеточных жидкостях организма, таких как плазма или моча, и обнаруживают динамические изменения при заболеваниях (Zhou et al., 2015; Martignano et al., 2017; Terracciano et al., 2017). LncRNA могут попадать в кровоток инкапсулированными в экзосомы (Li et al., 2015) и внеклеточные везикулы или внутри апоптотических тел, высвобождаемых из умирающих клеток (Viereck and Thum, 2017). Помимо этого, ассоциация с РНК-связывающими белками может также объяснить повышенную стабильность циркулирующих днРНК, обусловленную их устойчивостью к быстрой деградации РНКазами. Долговременная стабильность днРНК в легкодоступных жидкостях организма в сочетании с паттернами численности, характерными для конкретных заболеваний, делают днРНК особенно интересными как новый класс неинвазивных прогностических и диагностических биомаркеров.

Одним из ярких примеров днРНК в качестве потенциального биомаркера является днРНК, полученная из митохондрий, длинная межгенная некодирующая РНК , предсказывающая ремоделирование сердца (LIPCAR), уровни которой в плазме связаны с ремоделированием левого желудочка (LV) после ИМ и повышенным риском развития сердечная недостаточность (Kumarswamy et al., 2014). Kumarswamy et al. сообщили о более высоком содержании LIPCAR в плазме пациентов с последовательной сердечной недостаточностью после ИМ по сравнению с пациентами с ИМ без ремоделирования ЛЖ.Кроме того, величина циркулирующего LIPCAR также была связана с повышенным риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В ходе 2-летнего наблюдения циркулирующий LIPCAR был дополнительно идентифицирован как независимый прогностический фактор диастолической дисфункции у пациентов с контролируемым диабетом 2 типа (De Gonzalo-Calvo et al., 2016). Кроме того, две другие циркулирующие днРНК, MIAT и гладких мышц и длинная некодирующая РНК , связанная с миграцией / дифференцировкой эндотелиальных клеток (SENCR), были связаны с ремоделированием сердца LV у этих пациентов из того же исследования.Более того, Zhang et al. сообщили о повышенных уровнях LIPCAR и отцовской импринтированной lncRNA h29 в плазме у пациентов с ишемической болезнью сердца (CAD), особенно у пациентов с сопутствующей хронической сердечной недостаточностью (Zhang et al., 2017).

Другие недавние исследования идентифицировали циркулирующие lncRNAs , некодирующие репрессоры NFAT (NRON) и MHRT, в качестве дополнительных независимых предикторов сердечной недостаточности (Xuan et al., 2017) и ассоциировали повышенные уровни ANRIL в плазме с более высоким риском инфицирования. рестеноз стента (Wang et al., 2017).

Возможность обнаружения днРНК во внеклеточных жидкостях организма раскрывает огромный пул молекул для расширения текущего каталога прогностических и диагностических биомаркеров сердечно-сосудистых и других заболеваний (Gutschner et al., 2017; Viereck and Thum, 2017).

LncRNAs как потенциальные терапевтические мишени при сердечно-сосудистых заболеваниях

ССЗ по-прежнему являются причиной смерти номер один во всем мире (Всемирная организация здравоохранения, 2017). Как подчеркивалось выше, кардиоспецифическая модуляция in vivo днРНК демонстрирует потенциал для улучшения сердечной дисфункции или уменьшения патологического прогрессирования в больном сердце (Han et al., 2014; Viereck et al., 2016; Wang et al., 2016; Micheletti et al., 2017; Piccoli et al., 2017; Qu et al., 2017), что потенциально делает их новыми мишенями для лечения ССЗ. LncRNA могут представлять собой терапевтические мишени при условии, что их экспрессия может модулироваться in vivo .

Заглушение молекул РНК может быть достигнуто с помощью использования специфичных для последовательности антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) или методов РНК-интерференции (RNAi). Антисмысловые лекарственные препараты уже применялись в клинических испытаниях, направленных на мРНК, кодирующие белок, с одним соединением, уже имеющимся на рынке, для лечения семейной гиперхолестеринемии [Mipomersen (Rader and Kastelein, 2014; Geary et al., 2015; Santos et al., 2015)] и еще один, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения мышечной дистрофии Дюшенна [Eteplirsen (Mendell et al., 2013, 2016)]. В отличие от мРНК, кодирующей белок, днРНК могут выполнять разные функции в зависимости от их субклеточной локализации (ядра или цитоплазмы). Это необходимо учитывать при разработке общей стратегии таргетинга. SiRNA, например, в основном функционируют в цитоплазме, поэтому могут быть менее эффективными против lncRNA, локализованных в ядре (Lennox and Behlke, 2016).Помимо субклеточной локализации, доставка антисмысловых терапевтических средств, специфичная к тканям и / или клеткам, имеет решающее значение для направленной модуляции днРНК при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Лукас и его коллеги рассмотрели различные стратегии доставки для улучшения нацеливания на сердце (Lucas et al., 2018).

В настоящее время GapmeR являются наиболее многообещающим классом ASO, используемых для фармакологического подавления днРНК in vivo , поскольку они способны проникать в ядро, таким образом, обеспечивая нацеливание ядерных транскриптов.GapmeR состоят из ядра ДНК, фланкированного двумя последовательностями заблокированных нуклеиновых кислот (LNA), комплементарными последовательности мРНК-мишени или днРНК. За счет химического «блокирования» рибозного скелета нуклеотидной структуры LNA демонстрируют более высокую стабильность, целевую специфичность и потенциал активации РНКазы H, что приводит к повышению эффективности нокдауна (Swayze et al., 2007). На сегодняшний день клинических испытаний, нацеленных на днРНК, не проводилось. Это может быть связано с относительной новизной днРНК, которые рассматриваются как потенциальные терапевтические мишени по сравнению с белками.Однако терапевтические инъекции GapmeR успешно использовались для модуляции днРНК на животных моделях перегрузки давлением [Chast (Viereck et al., 2016) и Meg3 (Piccoli et al., 2017)] и MI [Wisper (Micheletti et al., 2017). )]. Во всех упомянутых исследованиях авторы продемонстрировали заметное улучшение сердечной функции после терапевтического вмешательства, подчеркнув большой потенциал антисмысловых препаратов, терапевтически нацеленных на днРНК. Тем не менее использование олигонуклеотидов LNA может быть связано с гепатотоксичностью (Swayze et al., 2007; Burdick et al., 2014), подчеркивая необходимость дальнейшего химического усовершенствования этого нового класса лекарств. Для получения подробной информации о фармакологии антисмысловых препаратов, различных стратегиях модификации и текущих клинических испытаниях в целом и сердечно-сосудистых заболеваниях мы обращаемся к дополнительной литературе, в которой подробно обсуждаются эти темы (Bennett et al., 2017; Lucas et al., 2018; Smith and Заин, 2019).

В отличие от подходов к сайленсингу, терапевтическая сверхэкспрессия lncRNAs in vivo , по-видимому, является более сложной задачей и требует использования вирусной доставки генов, наночастиц или имитаторов РНК.Сверхэкспрессия днРНК с использованием доставки вирусных генов создает несколько препятствий, включая эффективность самой позитивной регуляции днРНК. Вторая проблема заключается в сверхэкспрессии целевой днРНК в ее эндогенной субклеточной локализации — другими словами, в усилении функции цис-регуляторных днРНК посредством эктопической сверхэкспрессии. Векторы AAV, которые обычно используются для подходов к генной терапии, имеют относительно низкий предел упаковки. Следовательно, они не могут использоваться для транскриптов днРНК длиной более 3–4 т.п.н. Кроме того, в зависимости от патологического контекста для терапевтического лечения может потребоваться временная или стабильная сверхэкспрессия.Следует отметить, что целевая lncRNA д. Сверхэкспрессироваться специфическим для клеточного типа способом, поскольку lncRNAs могут иметь различные функции в разных клетках или органах (Raveh et al., 2015). Несмотря на вышеупомянутые недостатки, два независимых исследования предоставили доказательство принципа кардиозащитных вирусных стратегий сверхэкспрессии в подходе профилактической терапии с использованием мышиной модели MI (Wang et al., 2014b, c). Хотя лечение до ИМ не представляет клинически значимого сценария, эти два исследования предоставляют первые доказательства перспективного потенциала сверхэкспрессии днРНК как многообещающего терапевтического вмешательства при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Таким образом, огромное количество днРНК динамически регулируются при инициации и прогрессировании ССЗ. Многие из них обладают важными биологическими функциями и / или потенциально могут служить новым классом циркулирующих биомаркеров. Несколько экспериментов in vivo показали, что модуляция lncRNA предлагает новый многообещающий терапевтический подход к лечению сердечно-сосудистых заболеваний, хотя подходы к подавлению или сверхэкспрессии все еще требуют дальнейших уточнений. Тем не менее, большие подходы к скринингу часто выполняются на животных моделях сердечно-сосудистых заболеваний, и днРНК не всегда консервативны среди видов, но это является предварительным условием для клинической трансляции.Однако, поскольку область днРНК как потенциальных терапевтических мишеней все еще находится в зачаточном состоянии, не исключено, что в ближайшем будущем днРНК появятся в качестве новых ценных инструментов для лечения множества заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания.

Авторские взносы

LH написал рукопись и подготовил экспонаты. CB и TT руководили подготовкой рукописи и критически отредактировали ее.

Финансирование

Эта работа была поддержана Deutsche Forschungsgemeinschaft (KFO311) и Федеральным министерством образования и исследований (BMBF, Германия, исследовательский грант ERA-CVD JTC2016 EXPERT).

Заявление о конфликте интересов

TT зарегистрировала патенты на диагностическое и терапевтическое использование нескольких днРНК сердечно-сосудистой системы, а также является учредителем и держателем акций Cardior Pharmaceuticals.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим Майкла Додсворта за вычитку рукописи.

Список литературы

Беннет, К. Ф., Бейкер, Б. Ф., Фам, Н., Суэйзи, Е., и Гири, Р. С. (2017). Фармакология антисмысловых препаратов. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 57, 81–105. DOI: 10.1146 / annurev-pharmtox-010716-104846