Противодиабетические препараты нового поколения: Новые противодиабетические препараты назначают чаще всего тем, кто в них меньше всего нуждается

Новые противодиабетические препараты назначают чаще всего тем, кто в них меньше всего нуждается

Актуальность 

Сахарный диабет остается глобальной проблемой, уносящий ежегодно миллионы жизней. В настоящее время для терапии данного заболевания доступно большое количество препаратов, в том числе высокоэффективных. 

Самым последним одобренным классом противодиабетических препаратов являются ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2). Данный класс препаратов помимо противодиабетического эффекта имеет дополнительный сердечно-сосудистый и почечный защитный эффект и низкий риск гипогликемии. Однако какие пациенты на самом деле получают противодиабетические препараты последнего поколения и всегда ли они назначаются по показаниям?

Дизайн исследования

В ретроспективный анализ, выполненный в США с использованием данных врачей и фармацевтов из базы данных OptumLabs® Data Warehouse, были включены взрослые с сахарным диабетом 1 или 2 типа, получающие гипогликемическую терапию с 2013 по 2016 год.

 

У пациентов учитывали демографические, клинические (коморбидные патологии) и социоэкономические факторы, ассоциированные с назначением ингибиторов SGLT2. 

Результаты

Среди 1 054 727 взрослых, получающих лекарственную противодиабетическую терапию, 7,2% (n = 75,500) была начата терапия SGLT2.

Пациенты после инфаркта миокарда (отношение шансов (ОШ), 0,94, 95% ДИ 0,91–0,96), с сердечной недостаточностью (ОШ, 0,93, 95% ДИ 0,91–0,94), заболеваниями почек (ОШ, 0,80, 95% ДИ 0,78–0,81), и тяжелой гипогликемией (отношение шансов: 0,96, 95% ДИ 0,94–0,98) являлись больными, которым реже назначали ингибиторы SGLT2i; (P < 0,001 для всех сравнений). 

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа также реже назначали пациентам 75 лет и старше (ОШ, 0,57, 95% ДИ 0,55–0,59, vs. 18–44 лет),

Заключение

Молодые и более здоровые пациенты чаще других получают ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа. Тогда как пациенты с ранее перенесенным инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, заболеваниями почек и указанием в анамнезе на тяжелую гипогликемию реже получают этот класс препаратов, несмотря на что именно данные пациенты имеют наибольшую выгоду от такой терапии. 

Источник: Rozalina G. McCoy, Hayley J. Dykhoff, Lindsey Sangaralingham, Joseph S. Ross, Pinar Karaca-Mandic, Victor M. Montori, and Nilay D. Shah. Diabetes Technol Ther. Published online October 9, 2019. 

Таблетированные препараты в лечении сахарного диабета II типа

Таблетированные препараты в лечении сахарного диабета II типа

       Сахарный диабет (СД) – группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, возникающих в результате нарушения секреции инсулина, его действия или обоих факторов. На сегодняшний день заболеваемость СД катастрофически растет во всех без исключения странах мира, приобретая масштабы всемирной эпидемии.

В 2000 г . в мире насчитывалось более 160 млн больных, и предполагается, что к 2010 г . их число превысит 215 млн. В России в 2001 г . было более 2 млн больных СД, из них около 1, 775 млн страдали СД II типа.

       В основе СД II типа лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД II типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью так называемого метаболического синдрома, представляющего собой висцеральное ожирение, дислипидемию (повышение ТГ, хс-ЛПНП, снижение хс-ЛПВП), артериальную гипертензию. Метаболический синдром и СД II типа, как одно из его проявлений, являются ведущими причинами смертности в развитых странах Европы и Северной Америки. Более того, в 90-е гг. прошлого века смертность от СД II типа неуклонно возрастала. Одной из особенностей СД II типа является длительное малосимптомное течение. На ранних стадиях заболевания гипергликемия способствует как развитию выраженных нарушений секреции инсулина, так и быстрому прогрессированию атеросклероза и поражению нервной системы.

Отсутствие клинических симптомов умеренного (до 7-10 ммоль/л и выше) повышения гликемии приводит к низкой обращаемости пациентов в медицинские учреждения, создает иллюзию видимого благополучия. Все это приводит к тому, что на момент выявления СД II типа (обычно случайному) у пациентов уже присутствуют осложнения заболевания в виде нарушения зрения (ретинопатия), почек (микро-, макропротеинурия), поражения сосудов сердца, мозга, нижних конечностей. Вышеуказанные осложнения являются основной причиной смерти и высокой инвалидизации больных СД II типа.

       В настоящее время патогенез осложнений СД 2 типа определен в рамках международных многоцентровых проспективных клинических исследований (DECODE, UKPDS, Helsinki Policemen Study, Kumamoto Study и др.) и на лабораторных моделях. В основе развития осложнений СД лежат инсулинорезистентность, компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия, в первую очередь развивающаяся после приема пищи. Развитие СД II типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина (рис. ). В этой связи одной из основных задач терапии СД II типа является поддержание не только нормогликемии, но и сохранение резервных возможностей бета-клеток поджелудочной железы (ПЖ). Поскольку нарушения углеводного обмена не являются единственными проявлениями СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.

       Первоочередной и важнейшей задачей лечения СД II типа является нормализация гликемии. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) убедительно показало, что нормализация (снижение) гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД II типа. Снижение уровня HbA1c на 1% приводит к уменьшению общей смертности на 21, сердечно-сосудистой заболеваемости на 14, нарушений микроциркуляторного русла на 37%. Вместе с этим риск смерти при СД II типа уменьшается на 42 и 63% при снижении HbA1c на 2 и 3% соответственно. Другое крупнейшее исследование – DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) показало, что наличие гликемии после еды на уровне 11 моль/л (10,0 ммоль/л в цельной венозной крови) увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности в 2 и более раза вне зависимости от уровня гликемии натощак.

       На сегодняшний день в арсенале врача есть все возможности воздействия на механизмы развития гипергликемии при СД II типа.

       Питание и физическая нагрузка являются важными компонентами в лечении. Роль диеты и увеличения физической нагрузки доказали свою эффективность в профилактике СД II типа. По данным DPP (Diabetes Prevention Program), активное изменение образа жизни у лиц с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) привело к снижению развития СД II типа на 58%. Вместе с этим на более поздних стадиях СД II типа модификация образа жизни не приводит к полному устранению гипергликемии. Так, в вышеуказанном исследовании UKPDS лишь 6% пациентов на диетотерапии смогли достичь приемлемых показателей HbA1c (7%) за 8-летний период наблюдения. Более того, имеющиеся сегодня эпидемиологические, клинические и лабораторные наблюдения показывают, что достижение целевых показателей гликемии при СД II типа должно начинаться максимально быстро с момента выявления СД II типа. В подавляющем большинстве случаев для этого требуется медикаментозная терапия.

       Вся сахароснижающая терапия при СД II типа условно может быть разделена на четыре группы:

• Препараты, оказывающие выраженное действие на устранение инулинорезистентности (метформин, тиазолидиндионы (глитазоны).
• Препараты, преимущественно оказывающие прямое действие на бета-клетки ПЖ (секретогоги), что приводит к усилению секреции инсулина. Препараты данной группы обычно используются для нормализации уровня глюкозы после еды.
• Препараты, уменьшающие поступление углеводов из кишечника в кровь (акарбоза, гуаровая смола и отчасти метформин). Препараты этой группы оказывают действие на гликемию после еды, однако в отличие от секретогогов не вызывают увеличения секреции инсулина.
• Инсулин и инсулиноподобные препараты (аналоги).

 

Препараты, устраняющие инсулинорезистентность

       Наиболее известным, давно использующимся в клинической практике представителем данной группы является метформин, относящийся к группе бигуанидов. В последние несколько лет в арсенале врача появилась новая группа препаратов – тиазолидиндионы.

       Бигуаниды. После прекращения использования в клинических целях буформина и фенформина метформин остался единственным препаратом данной группы в лечении СД II типа. Безопасность метформина в сравнении с другими бигуанидами объясняется иной химической структурой, снижающей блокирование переноса электронов через мембраны клеток и уменьшающей риск развития лактатацидоза.

       Метформин используется в лечении СД II типа с 1957 г ., в настоящее время накоплен колоссальный клинический опыт и научный материал, связанный с его применением. Основное действие метформина можно определить как антигипергликемическое, а не сахароснижающее.

В настоящее время доказано, что препарат снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает гликемию после приема пищи за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике и замедления кишечной абсорбции.

       Препарат не влияет на бета-клетки ПЖ, не усиливает секрецию инсулина, следовательно, не вызывает гипогликемии.

       Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД II типа является повышение продукции глюкозы печенью в ночные и ранние утренние часы, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови натощак. Метформин эффективно устраняет этот дефект.

       До появления глитазонов бигуаниды являлись основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Основу инсулинорезистентности при СД II типа составляют нарушения механизмов пострецепторного действия инсулина, т.е. уменьшается чувствительность различных органов и тканей к воздействию инсулина. Метформин оказывает влияние на этот процесс, что в свою очередь приводит к снижению периферической инсулинорезистентности, нормализации метаболизма и поглощению глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД II типа.

       К другим благоприятным эффектам относят снижение всасывания углеводов в кишечнике, снижение аппетита на фоне приема метформина, что способствует уменьшению массы тела у пациентов с диабетом и ожирением.

Метформин активно влияет на процесс метаболизма жиров, он снижает уровень ТГ (до 30-45%), СЖК (на 10-17%), замедляет процессы липолиза.

       Клинические и метаболические действия метформина нашли выраженное подтверждение в период проведения UKPDS и других исследований (табл. 1).

       Более того, проводимое исследование DPP по профилактике СД II типа выявило снижение развития заболевания на 31% в группе лиц, получавших метформин в дозе 850 мг/сутки.

       Метформин является препаратом выбора при СД II типа у лиц с избыточной массой тела или абдоминальным ожирением. Лечение препаратом начинают с приема 500 мг в ужин или на ночь, максимальная доза может составлять 2,5-3 г/сутки (в несколько приемов). В исследовании UKPDS, проводимом на оригинальном препарате метформина – глюкофаже, было достоверно доказано, что наибольшая эффективность препарата по предотвращению развития осложнений СД II типа достигается на среднесуточной дозе в 2500 мг. В настоящий момент на рынке появляется глюкофаж в дозировке 1000 мг. Это поможет врачам оптимизировать лечение, а пациентам – упростить прием препарата.

       В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечно-сосудистой патологии, у лиц с гипоксией любой этиологии и при нарушениях функции печени. Следование этим рекомендациям привело к тому, что в последние годы случаи фатального лактатацидоза не отмечались. Частота лактатацидоза при приеме метформина составляет в среднем 0,03 случая на 1 тыс. пациенто-лет. Все случаи лактатацидоза за последние 10 лет при терапии метформином связаны с нарушением правил приема препарата. Следует помнить, что у пожилых пациентов возможно уменьшение терапевтической дозы препарата в связи со снижением функции почек.

       Итак, метформин является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак. При отсутствии его эффективности или наличии противопоказаний (гипоксия любой этиологии, болезни печени, беременность) для поддержания гликемии натощак назначаются инсулины средней продолжительности действия на ночь в дозе 0,1-0,15 ЕД/кг с последующей коррекцией. Монотерапию метформином можно с хорошей эффективностью использовать и при незначительном (до 7,5-9,0 ммоль/л) превышении постпрандиальной (2-часовой) гликемии у пациентов при диетотерапии. При больших значениях гликемии целевые показатели, как правило, не достигаются и целесообразно использование препаратов, повышающих секрецию инсулина (секретогогов).

       Тиазолидиндионы (глитазоны) – группа препаратов, представляющих собой агонисты гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма). Действие глитазонов основано на активации метаболизма глюкозы и липидов преимущественно в мышечной и жировой ткани, что приводит к повышению активности эндогенного инсулина, т.е. устранению инсулинорезистентности (сенситайзеры инсулина). Препараты данной группы являются наиболее активными в отношении коррекции дислипидемии при СД II типа за счет действия в печени и жировой ткани. На сегодняшний день за счет вышеуказанных свойств глитазоны являются одними из наиболее многообещающих препаратов в лечении СД II типа. Вместе с тем данная группа препаратов имеет очень незначительный период клинических наблюдений (с 1998 г. в США и с 2000 г . в Европе), пока нет ни одного крупномасштабного долговременного законченного проспективного клинического исследования в рамках доказательной медицины, подтвердившего длительный клинический и хороший прогностический эффект. Подавляющее большинство препаратов данной группы используется в странах Северной Америки, их распространенность в Европе не достигает 5% от общего числа.

       В России зарегистрированы оба основных представителя данной группы – розиглитазон и пиоглитазон. Оба препарата принимаются, как правило, в первой половине дня однократно (розиглитазон может применяться дважды в день). Препараты практически не выводятся через почки, в связи с чем могут назначаться при нарушенной почечной функции, фармакокинетика стабильна и не требует коррекции дозы у пожилых. Противопоказанием к назначению являются повышенные (в 2,5 и более раз) печеночные трансаминазы.

Препараты, стимулирующие секрецию инсулина

       В данную группу препаратов входят производные сульфонилмочевины и глиниды.

       Глиниды – группа препаратов, вошедшая в практическое здравоохранение с середины 90-х гг. В нашей стране зарегистрировано два препарата – репаглинид (производное бензоевой кислоты) и натеглинид (производное D-фенилаланина). По своим фармакокинетическим свойствам оба препарата сходны, их отличает быстрое и обратимое взаимодействие с рецептором сульфонилмочевины. Это приводит к быстрому и недлительному эффекту, имитирующему первую фазу секреции инсулина при приеме пищи. Особенности фармакокинетики требуют назначения препаратов данной группы перед основными приемами пищи за 5-10 мин. При приеме препарата во время еды снижается скорость его всасывания, что проявляется более слабым гипогликемизирующим эффектом.

       Производные сульфонилмочевины применяются в лечении СД II типа с конца 50-х гг., в настоящее время используются препараты 2-го поколения.

       Препараты, входящие в данную группу, имеют разную аффинность к рецептору, различное время действия. После клонирования АТФ-зависимых К+-каналов в середине 90-х гг. прошлого века активно обсуждается вопрос о селективности ряда препаратов данной группы в отношении бета-клеток ПЖ. Время взаимодействия с рецептором, селективность определяют их фармакокинетику.

       По основным свойствам препараты можно разделить на следующие группы: имеющие суточный спектр действия (глимепирид, гликлазид МВ), низкие риск гипогликемии и кардиотоксический эффект (гликлазид, глимепирид), максимальный гипогликемизирующий эффект (глибенкламид, глимепирид), а также препараты, применение которых возможно при хронической почечной недостаточности (гликвидон, гликлазид).

       Различные представители этой группы анализировались с позиций доказательной медицины в рамках крупномасштабных проспективных исследований. Из всех препаратов наибольший опыт накоплен в отношении глибенкламида (табл. 2).

       Назначение секретогогов при СД II типа имеет основной целью нормализацию усвоения постабсорбционной глюкозы. В подавляющем большинстве случаев при СД II типа на фоне диетотерапии и применения секретогогов возможно достижение гликемии после еды до 7,5-8,0 ммоль/л. При отсутствии достижения целевых показателей гликемии после еды к лечению можно добавить метформин, тиазолидиндионы или акарбозу. При неэффективности комбинации целесообразно добавление инсулинотерапии.

       Больные СД II типа вынуждены получать большое количество медикаметов для достижения целевых показателей лечения, профилактики или лечения поздних осложнений. Прием большого количества лекарственных препаратов приводит к низкой комплаентности больных. Пациенты неохотно выполняют рекомендации, пропускают прием препаратов. Одной из тенденций в лечении таких больных является внедрение на рынок комбинированных препаратов, позволяющих воздействовать на разные звенья патогенеза, например сочетание глибенкламида с метформином. Использование комбинированных препаратов позволяет воздействовать как на гликемию натощак, так и на прандиальную. Интересным представляется тот факт, что комбинированная терапия глибенкламидом и метформином в одном препарате достоверно улучшала эффективность лечения не только по сравнению с монотерапией, но и с раздельным приемом этих препаратов в эквивалентных дозах.

Блокаторы альфа-глюкозидазы

       Представителем данной группы препаратов в России является акарбоза. Препарат конкурентно ингибирует альфа-глюкозидазу, замедляет всасывание углеводов и снижает уровень гликемии после еды. Доля назначений, приходящихся на акарбозу, в лечении СД II типа и ее эффективность относительно невелики в сравнении с секретогогами. Вместе с тем препарат показал хорошую эффективность в профилактике развития СД II типа у лиц с НТГ. Назначение акарбозы пациентам с НТГ за 3 года снизило риск развития СД II типа на 25%, также почти у 1/3 пациентов нормализовалась толератность к углеводам (STOP-NIDDM Trial).

       Суммируя вышеизложенное, следует отметить, что в арсенале практического врача сегодня есть все возможности эффективно воздействовать на гипергликемию при СД II типа; лечение следует начинать максимально быстро для достижения целевых показателей как по углеводному обмену (HbA1c-гликемия), так и АД и липидному спектру. Только комбинированное воздействие на механизмы развития осложнений СД II типа позволит улучшить прогноз пациентов, снизить смертность и осложнения.

Сердечно-сосудистые риски у больных сахарным диабетом 2 типа | Остроумова

1. IDF Diabetes Atlas, 8th edition. Brussels: International Diabetes Federation; 2017. Available from: https://www.idf.org/e-library/epidemiologyresearch/diabetesatlas/134-idf-diabetes-atlas-8th-edition.html.

2. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Викулова ОК. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет. 2017;1(20):13-41.

3. Nwaneri C, Cooper H, Bowen-Jones D. Mortality in type 2 diabetes mellitus: magnitude of the evidence from a systematic review and meta-analysis. The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. 2013;4(13):192-207. doi:10.1177/1474651413495703.

4. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375:2215-22. doi:10.1016/S0140-6736(10)60484-9.

5. Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. British Medical Journal. 2006;332:73-8. doi:10.1136/bmj.38678.389583.7C.

6. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study. JAMA. 1979;241:2035-8.

7. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T. Mortality from coronary artery disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without myocardial infarction. The New England Journal of Medicine. 1998;339:229-34. doi:10.1056/NEJM199807233390404.

8. Demidova TYu. Vascular complications of type 2 diabetes beyond that of glycemic control. Diabetes Mellitus. 2010;3:111-6. (In Russ.) Демидова ТЮ. Сосудистые осложнения СД 2 типа за гранью гликемического контроля. Сахарный диабет. 2010;3:111-6.

9. Boyer JK, Thanigaraj S, Schechtman KB, Peґrez JE. Prevalence of Ventricular Diastolic Dysfunction in Asymptomatic, Normotensive Patients With Diabetes Mellitus. The American Journal of Cardiology. 2004;93:870-5. doi:10.1016/j.amjcard.2003.12.026.

10. Poirier P, Bogaty P, Garneau C, et al. Diastolic dysfunction in normotensive men with well-controlled type 2 diabetes: importance of maneuvers in echocardiographic screening for preclinical diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care. 2001;24:5-10. 11. Bell DS. Diabetic cardiomyopathy: a unique entity or a complication of coronary artery disease? Diabetes Care. 1995;18:708-14.

11. Sarma S, Mentz RJ, Kwasny MJ, et al. Association between diabetes mellitus and post-discharge outcomes in patients hospitalized with heart failure: findings from the EVEREST trial. European Journal of Heart Fail. 2013;15:194-202.

12. Greenberg BH, Abraham WT, Albert NM, et al. Influence of diabetes on characteristics and outcomes in patients hospitalized with heart failure: a report from the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF). American Heart Journal. 2007;154:271-8. doi:10.1016/j.ahj.2007.05.001.

13. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2011; 23(32): 2999-3054. doi:10.1093/eurheartj/ehr236.

14. O’Donoghue ML, Vaidya A, Afsal R, et al. An Invasive or Conservative Strategy in Patients With Diabetes Mellitus and Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. JACC. 2012;2(60):106-11. doi:10.1016/j.jacc.2012.02.059.

15. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52:2288-98. doi:10.1007/s00125-009-1470-0.

16. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998) Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:83753. doi:10.1016/S0140-6736(98)07019-6.

17. Gotto AM, Bailey K, Gohdes D, et al. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (2008) Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. The N Engl J Med. 2008;358:2545-59. doi:10.1056/NEJMoa0802743.

18. Chalmers J, MacMahon S, Patel A, et al. The ADVANCE Collaborative Group (2008) Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The N Engl J Med. 2008;358:2560-72. doi:10.1056/NEJMoa0802987.

19. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. The N Engl J Med. 2009;360:129-39. doi:10.1056/NEJMoa0808431.

20. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3,4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care. 2010,33:983-90. doi:10.2337/dc09-1278.

21. Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for Industry Diabetes Mellitus: Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes, 2008. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulato ryinformation/guidances/ucm071627.pdf.

22. Gerstein H, Yusuf S, Riddle MC, et al. ORIGIN Trial Investigators, Rationale, design, and baseline characteristics for a large international trial of cardiovascular disease prevention in people with dysglycemia: the ORIGIN Trial (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention). Am Heart J. 2008;1(155):26-32.

23. Gerstein H, Bosch J, Dagenais GR, et al. ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. The N Engl J Med. 2012;367:31928. doi:10.1056/NEJMoa1203858.

24. Marso SP, McGuire DK, Zinman B, et al. Design of DEVOTE (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec vs Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) — DEVOTE 1. Am Heart J. 2016;179:175-83. doi:10.1016/j.ahj.2016.06.004.

25. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. The N Engl J Med. 2007;356(24):2457-71. doi:10.1056/NEJMoa072761.

26. Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MaCurdy TE, et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and death in elderly medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA. 2010;304(4):411-8. doi:10.1001/jama.2010.920.

27. Lincoff AM, Woski K, Nichols SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2007;298(10):1180-8. doi:10.1001/jama.298.10.1180.

28. Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, et al. Design of the liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results (LEADER) trial. Am Heart J. 2013;166(5):823-30. doi:10.1016/j.ahj.2013.07.012.

29. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. The N Engl J Med. 2015;373(23):2247-57. doi:10.1056/NEJMoa1509225.

30. Scirica BM, Braunwald E, Raz I, et al. Heart Failure, Saxagliptin, and Diabetes Mellitus: Observations from the SAVOR-TIMI 53 Randomized Trial. Circulation. 2014;130(18):1579-88. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010389.

31. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. The N Engl J Med. 2013;369(14):1327-35. doi:10.1056/NEJMoa1305889.

32. Green JB, Bethel МА, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The N Engl J Med. 2015;373(3):232-42. doi:10.1056/NEJMoa1501352.

33. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. The N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. doi:10.1056/NEJMoa1504720.

34. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS)-a randomized placebocontrolled trial. Am Heart J. 2013;166(2):217-23. doi:10.1016/j.ahj.2013.05.007.

35. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. The Design and Rationale for the Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE) — TIMI 58 Trial. Am Heart J. 2018;200(2):83-9. doi.org/10.1016/j.ahj.2018.01.012.

36. Raz I, Mosenzon O, Bonaca MP. DECLARE-TIMI 58: Participants’ baseline characteristics. Diabetes, Obesity and Metabоlism. 2018;20(5):1102-10. doi:10.1111/dom.13217.

37. Уразгильдеева СА, Малыгина ОФ. Особенности лечения дислипидемии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Медицинский совет. 2016;3:48-53.

38. Rabkin SW, Mathewson FA, Hsu P-H. Relation of body weight to development of ischemic heart disease in a cohort of young North American men after a 26 year observation period: the Manitoba Study. The American Journal of Cardiology. 1977;39:452-8.

39. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, et al. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation. 1983;67:968-77.

40. Wilson PWF, D’Agostino RB, Sullivan L, et al. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. The Archives of Internal Medicine. 2002;162:1867-72.

41. Бутрова СА. От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета. Consilium medicum. 2003;5(9):524-8.

42. Клинические рекомендации ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению диспилипидемий 2016. Российский кардиологический журнал. 2017;22(5):7-77. doi:10.15829/1560-4071-2017-5-7-77.

43. Wing RR, Bolin P, Brancati FL. The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine. 2013;369(2):145–54. doi:10.1056/NEJMoa1212914.

44. Дедов ИИ, Мельниченко ГА, Шестакова МВ, и др. Лечение морбидного ожирения у взрослых. Ожирение и метаболизм. 2018;15(1):53-70. doi:10.14341/OMET2018153-70.

45. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, et al. AACE/ACE Comprehensive Clinical Practice Guidelines for Medicare Care of Patients with Obesity. Endocrine Practice. 2016;22(3):1-203. doi:10.4158/EP161365.GL.

46. Bolinder J, Ljunggren Ö, Johansson L, et al. Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Diabetes, Obesity and Metabоlism. 2014;16(2):159-69. doi:10.1111/dom.12189.

47. Sawicki PT, Heise T, Berger М. Antihypertensive treatment and mortality in diabetic patients. What is the evidence? Diabetologia. 1997;40(2):134-7. doi:10.1007/s001250051429.

48. Sundström J, Sheikhi R, Östgren CJ, et al. Blood pressure levels and risk of cardiovascular events and mortality in type-2 diabetes: cohort study of 34 009 primary care patients. Journal of Hypertension. 2013;31(8):1603-10. doi:10.1097/HJH.0b013e32836123aa.

49. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet. 2010;375:895-905. doi:10.1016/S0140-6736(10)60308-X.

50. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):412-9. doi:10.1136/bmj.321.7258.412.

51. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension. 2013;31(7):1281-357. doi:10/1097/01.hjh.0000431740.32696.сс.

52. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии ESH/ ESC, 2013. Российский кардиологический журнал. 2014;19(1):5-94.

53. Van Liefde I, Vauquelin G. Sartan — AT1 receptor interactions: evidence for insurmountable antagonism and inverse agonism. Molecular and Cellular Endocrinology. 2009;302(2):237-57.

54. Кисляк ОА, Мышляева ТО, Малышева НВ, и др. Сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия и риск сердечно-сосудистых осложнений. Сахарный диабет. 2008;1:45-9.

55. Weber M, Mansfield T, T’joen C, et al. Dapagliflozin for reduction of blood pressure in diabetic patients inadequately controlled with combination antihypertensive regimen. American Heart Association. 2013;74(18):2191-209.

56. Del Prato S, Nauck M, Durán-Garcia S, et al. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data. Diabetes, Obesity and Metabоlism. 2015;17(6):581-90. doi:10.1111/dom.12459.

57. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Annals of Internal Medicine. 2013;159(4):262-74. doi:10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00007.

58. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, et al. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabоlism. 2013;15(9):853-62. doi:10.1111/dom.12127.

59. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;25(106):3143-421.

60. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al. American Heart Association; American Diabetes Association. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation. 2007;115(1):114-26. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.179294.

61. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): casecontrol study. Lancet. 2004;364(9438):937-52. doi:10.1016/S0140-6736(04)17018-9.

62. Howard BV, Robbins DC, Sievers ML, et al. LDL cholesterol as a strong predictor of coronary heart disease in diabetic individuals with insulin resistance and low LDL: The Strong Heart Study. Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology. 2000;3(20):830-5.

63. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008;9607(371):117-25. doi:10.1016/S0140-6736(08)60104-X.

64. Catapano AL, Graham I, De Backer G. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. The European Heart Journal. 2016;39(37):2999-3058. doi:10.1093/eurheartj/ehw272.

65. Ежов МВ, Сергиенко ИВ, Аронов ДМ, и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017;3:5-22.

66. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Майоров АЮ, и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом.8-й выпуск. Сахарный диабет. 2017;20(1):1-112. doi:10.14341/DM20171S8.

67. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). The American Journal of Cardiology. 2003;92:152-60. doi:10.1185/030079903125002405.

68. Karlson BW, Palmer MK, Nicholls SJ, et al. A VOYAGER Meta-Analysis of the Impact of Statin Therapy on Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Triglyceride Levels in Patients With Hypertriglyceridemia. The American Journal of Cardiology. 2016;117(9):1444-8. doi:10.1016/j.amjcard.2016.02.011.

69. Hardy E, Ptaszynska A, de Bruin TWA, et al. Changes in lipid profiles of patients with type 2 diabetes mellitus on dapagliflozin therapy. Diabetologia. 2013;56(1):p-379.

70. Мкртумян АМ, Давыдов АЛ, Подачина СВ, Щукина ВН. Влияние постпрандиальной гликемии на сердечно-сосудистую заболеваемость больных сахарным диабетом типа 2 и ее коррекция. Consilium medicum. 2004;6(9):640-5.

71. Haheim LL, Holme I, Hjermann I, et al. Nonfasting serum glucose and the risk of fatal stroke in diabetic and nondiabetic subjects. 18-year follow-up of the Oslo Study. Stroke. 1995;26:774-7.

72. Cavalot F, Petrelli A, Traversa M, et al. Postprandial blood glucose is a stronger predictor of cardiovascular events than fasting blood glucose in type 2 diabetes mellitus, particularly in women: lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006;91:813-9. doi:10.1210/jc.2005-1005.

73. Muggeo M, Verlato G, Bonora E, et al. Long-term instability of fasting plasma glucose predicts mortality in elderly NIDDM patients: the Verona diabetes study. Diabetologia. 1995;38:672-9.

74. Feng-fei Li, Gu Gao, Qian Li, et al. Influence of Dapagliflozin on Glycemic Variations in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus. Journal of Diabetes Research. 2016;5347262. doi:10.1155/2016/5347262.

75. Wilding JPH, Norwood Р, T’joen С, et al. A Study of Dapagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Receiving High Doses of Insulin Plus Insulin Sensitizers. Applicability of a novel insulin-independent treatment. Diabetes Care. 2009;32(9):1656-62. doi:10.2337/dc09-0517.

76. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine. 2003;348(5):383-93. doi:10.1056/NEJMoa021778.

77. Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care. 2010;33(10):2217-24. doi:10.2337/dc10-0612.

78. Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010;9733(375):2223-33. doi:10.1016/S0140-6736(10)60407-2.

79. Wilding JPH, Woo V, Soler NG, et al. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Annals of Internal Medicine. 2012;156(6):405-15. doi:10.7326/0003-4819-156-6201203200-00003.

80. Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011;34(9):2015-22. doi:10.2337/dc11-0606.

81. Salsali A, Rohwedder K, Mansfield TA, et al. Durability of dapagliflozin treatment response in patients with T2DM: 2-year results. 72nd Annual Meeting of the American Diabetes Association. 2012:p-1030.

82. Bailey CJ, Gross JL, Hennicken D, et al. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, doubleblind, placebo-controlled 102-week trial. BMC Medicine. 2013;11(1):p-43. doi:10.1186/1741-7015-11-43.

83. Bolinder J, Ljunggren O, Johansson L, et al. Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over LONG-TERM DAPAGLIFLOZIN EFFICACY AND SAFETY 1695 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Diabetes, Obesity and Metabоlism. 2014;16(2):159-69. doi:10.1111/dom.12189.

84. Sonesson С, Johansson РА, Johnsson Е, Gause-Nilsson I. Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta-analysis. Cardiovascular Diabetology. 2016;15 (1):37р. doi:10.1186/s12933016-0356-y.

Сравнительная оценка терапевтической активности субстанций панкреолата и манинила при экспериментальном диабете | Кайдашев

Сахарный диабет (diabetes mellitus) — заболевание, обусловленное абсолютным или относительным дефицитом инсулина в организме, характеризующееся нарушением вследствие этого всех видов обмена и в первую очередь обмена углеводов. Заболеваемость сахарным диабетом неуклонно возрастает. Каждые 10—15 лет во всех странах мира число больных увеличивается вдвое. Среди причин смерти сахарный диабет занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Все эти факты заставляют настойчиво искать новые методы лечения и новые лекарственные средства.

В той или иной степени патогенез сахарного диабета как I, так и II типа связан либо с деструкцией самих р-клеток панкреатических островков, либо с нарушением их рецепторного аппарата. Патогенетическая терапия в таких случаях связана или с заместительной терапией препаратами инсулина, или с пероральными противодиабетическими препаратами (среди которых особое место занимают препараты на основе сульфонилмочевины) [6].

Механизм действия производных сульфонилмочевины связан главным образом со стимуляцией ими р-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина. Основной предпосылкой для эффективности этих препаратов является наличие в поджелудочной железе функционально способных р-клеток [5]. Особое место среди препаратов этой группы занимает глибенкламид (манинил) — препарат второго поколения, отличающийся от препаратов первого поколения большей активностью, быстрой всасываемостью, относительно хорошей переносимостью, однако его побочные реакции изучены еще недостаточно [4].

Целью нашего исследования явилось сравнение эффективности нового пептидного препарата «Панкреолат” и традиционного сахарпонижающего препарата «Манинила».

Материалы и методы

Работы выполнена на мышах линии BALB/c обоего пола массой 20—25 г. Экспериментальный диабет воспроизводили аллоксаном по методике [2].

Экспериментальную терапию начинали на 10-й день после индукции патологии внутримышечным введением физиологического раствора, пан- креолата в дозах 0,1 и 1 мг/кг и перорально манинила в дозе 0,07 мг/кг на протяжении 10 дней. Затем животных забивали под эфирным наркозом и брали для исследований стабилизированную цитратом натрия кровь, сыворотку крови, ткани. В сыворотке крови определяли концентрацию глюкозы [1], уровень p-липопротеидов [3].

Для гистологических исследований брали ткани поджелудочной железы (с фиксацией в жидкости Карнуа) и почек (с фиксацией в 10% нейтральном формалине). Ткани заливали в парафин по общепринятой методике и окрашивали гематоксилином и эозином и по Маллори (в нашей модификации, где вместо анилинового голубого используется толуидиновый синий).

Полученные цифровые данные статистически обрабатывали на микрокалькуляторе ’’Citizen SRP-175″.

Результаты и их обсуждение

Как показали наши исследования, развитие аллоксанового диабета приводит к определенным изменениям изучаемых показателей общего состояния животных, которые приведены в табл. 1.

Развитие аллоксанового диабета практически не влияло на массу тела животных, коэффициенты массы поджелудочной железы и почек; в то же время достоверно повышался коэффициент массы тимуса, что может свидетельствовать о вовлечении иммунных механизмов.

Введение таким животным манинила и пан- креолата в различных дозах существенно не влияло на изучаемые показатели, за исключением нормализации массы тимуса.

Таким образом, манинил и панкреолат в исследованных дозах существенно не влияют на по-

Таблица 1

Масса органов животных с аллоксановым диабетом при введении панкреолата и манинила (М ± т)

Показатель	Интактные	Аллоксановый диабет
	животные (л = 5)	контроль (Л = 4)	физиологический раствор (л = 3)	панкреолат в дозе 1 мг/кг (л = 5)	панкреолат в дозе 0,1 мг/кг (л = 3)	манинил в дозе 0,07 мг/кг (л = 6)

Масса тела, г                               32,3 ± 2,0              33,2 ± 2,2              30,3 ± 1,2              30,9 ± 2,3              33,0 ± 3,5               35,0 ± 1,1

Коэффициенты массы:

поджелудочной железы           0,0064 ± 0,0005 0,0064 ± 0,0004         0,0062 ± 0,0006     0,0065  ± 0,0003 0,0055 ± 0,0004         0,0055 ± 0,0002

почек                                          0,013 ± 0,001   0,0130    ±  0,0016      0,0150 ± 0,0012     0,0140  ± 0,0004 0,0203* ± 0,0003       0,0150 ± 0,0007

тимуса                                      0,0012 ± 0,0001 0,0017* ± 0,0003       0,0012 ± 0,0001     0,0011 ± 0,0001  0,0009 ± 0,0001         0,0011 ± 0,0002

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — р < 0,05 по сравнению с группой интактных животных.

Таблица 2

Показатели углеводного и липидного обмена у животных с аллоксановым диабетом при введении панкреолата и манинила (М ± т)

Показатель	Интактные живот- ные (л = 5)	Аллоксановый диабет
		контроль (/7 = 4)	физиологический раствор (л = 3)	панкреолат в дозе 1 мг/кг (л = 5)	панкреолат в дозе 0,1 мг/кг (л = 3)	манинил в дозе 0,07 мг/кг (л = 6)
Глюкоза, ммоль/л	2,77 ± 0,46	7,84* ± 0,29	7,19* ± 0,65	4,63 ± 0,93	2,34 ± 1,72	4,06 ± 0,87
p-Липопротеиды, г/л	0,70 ± 0,17	0,94 ± 0,12	1,18 ± 0,16	0,88 ± 0,12	0,73 ± 0,11	2,50 ± 1,30

казатели массы тела и коэффициенты массы исследуемых тканей мышей в условиях аллоксанового диабета.

Более существенные изменения обнаружены нами при изучении некоторых показателей углеводного и липидного обменов (табл. 2).

Рис. 1. Поджелудочная железа мыши при воспроизведении аллоксанового диабета. Ув. 40. Здесь и на рис. 2, 3 окраска гематоксилином и эозином.

Рис. 2. Поджелудочная железа при воспроизведении аллоксанового диабета и введении панкреолата в дозе 0,1 мг/кг. Ув. 40.

Развитие аллоксанового диабета сопровождалось резким повышением концентрации глюкозы и недостоверным — p-липопротеидов в сыворотке крови. Введение панкреолата в терапевтической дозе 0,1 мг/кг приводило к снижению концентрации глюкозы и p-липопротеидов до показателей у интактных животных. Повышение дозы панкреолата не вызывало увеличения терапевтической активности. Сахарпонижающее действие манинила примерно соответствовало таковому панкреолата, однако при этом наблюдалось резкое (в 3,75 раза) повышение концентрации р-липопротеи- дов (атерогенные, ангиотоксические продукты) (р < 0,25).

Для объективизации исследования мы провели морфологические исследования тканей поджелудочной железы и почек. После развития аллоксанового диабета наблюдались некроти- чески-дегенеративные изменения ацинарного и островкового аппарата. Число островков стало меньше, оставшиеся уменьшились в размерах, склерозировались. Отмечались компенсаторно-приспособительные реакции на клеточном и тканевом уровне, встречались единичные регенерирующие из ацинарных клеток островки. В целом изменения не затрагивали гистотопографических структур. После введения таким животным физиологического раствора существенных изменений в картине некротически- дегенеративного панкреатита не наблюдалось (рис. 1).

При введении животным с аллоксановым диабетом панкреолата мы наблюдали дозозависимое действие, заключавшееся в увеличении числа морфологически нормальных ацинарных клеток, без признаков дистрофии; восстановление объема островкового аппарата за счет увеличения как числа, так и размеров островков, причем сохранялись гистотопографи- ческие взаимоотношения структур, свойственные нормальной ткани. Характерные изменения морфострукту- ры поджелудочной железы при аллоксановом диабете после введения панкреолата в дозе 0,1 мг/кг представлены на рис. 2.

Неожиданностью явилось обнаружение аденоматозного перерождения поджелудочной железы у животных, получавших манинил. У 2 (30%) из 6

Рис. 3. Гистотопограмма поджелудочной железы при воспроизведении аллоксанового диабета и введении манинила. Ув. 3,7.

мышей отмечено наличие образований диаметром от 100 мкм до 1,5—2 мм, которые макроскопически выглядели как белесые маковые зерна. Образования имели четкую тонкую капсулу, солидное строение, кровоснабжались капиллярами синусоидного типа. При окраске по Маллори основная масса клеток имела окраску, характерную для р-клеток, и лишь изредка встречались ос-клетки (рис. 3).

Учитывая высокую частоту поражений при сахарном диабете и возможное неблагоприятное действие известных в настоящее время сахарпо- нижающих средств, мы изучили микроскопическую структуру почек мышей при аллоксановом диабете. Кроме того, это было важно, так как аллоксан является нефротоксическим соединением.

Почки здоровых мышей имели проявления физиологических процессов регенерации, некротические изменения отдельных клеток канальцев, умеренное число митозов, отечность отдельных клубочков. В целом можно сказать, что почки мышей являются довольно чувствительным и динамичным объектом.

После введения аллоксана, на момент исследования, в почках наблюдались выраженные деструктивные изменения, преимущественно в дистальных и проксимальных канальцах, явления гиалиново-капельной и баллонной дистрофии. Введение физиологического раствора смягчало токсическое действие аллоксана.

При введении мышам манинила наблюдали обширные кистозные полости, выстланные эпителием и имеющие намечающиеся соединительнотканные капсулы, в просветах которых встречались эритроциты. Такие полости расположены субкортикально и, по-видимому, являются результатами обширных некрозов. Кроме того, отмечено увеличение некротических изменений канальцев.

Экспериментальная терапия субстанцией панкреолата оказывала более выраженное нормализующее действие по сравнению с физиологическим раствором: изменения эпителия канальцев были ограничены явлениями зернистой и гиалиново-капельной дистрофии.

Выводы

1. Введение мышам аллоксана приводит к развитию характерной картины сахарного диабета: гипергликемии, нарушению липидного обмена, повреждению островкового и ацинарного аппаратов поджелудочной железы, некротически-дистрофическим изменениям в почках, преимущественно тубулярного аппарата.
2. Пероральное введение больным животным манинила приводит к уменьшению степени нарушений углеводного и липидного обменов, но вызывает аденоматозное перерождение островкового аппарата и субкортикальные некрозы почечной паренхимы.
3. Субстанция панкреолата оказывала дозозависимое антидиабетическое действие, сравнимое с таковым манинила, но лишенное побочного влияния на гистотопографию железы и функцию почек.

Глимепирид — больше чем препарат сульфонилмочевины

Производные сульфонилмочевины относятся к первой группе сахароснижающих противодиабетических препаратов, применяемых при сахарном диабете 2-го типа. За последние десятилетия было создано 3 поколения препаратов сульфонилмочевины.

У препаратов первого поколения — толбутамида и хлорпропамида был один существенный недостаток: их взаимодействие с другими лекарственными средствами, применяющимися для лечения сопутствующих заболеваний, могло привести к развитию тяжелых эпизодов гликемии. При разработке препаратов второго поколения (гликлазид, глипизид, глибенкламид) данная проблема была частично решена. В отличие от своих предшественников, препараты второго поколения уже не взаимодействовали так с другими лекарственными средствами и, соответственно, не вызывали гипогликемии при сочетанном применении. Однако их использование сопровождалось по крайней мере тремя неблагоприятными эффектами, а именно:

— эпизодами гликемии, которые все еще имели место, в частности при нерегулярном приеме пищи, физической нагрузке и сочетанном применении с некоторыми лекарственными средствами;

— увеличением массы тела;

— возможным отрицательным воздействием на сердечно-сосудистую систему.

Характеристики глимепирида —  препарата сульфонилмочевины  третьего поколения

Улучшенная переносимость. Создание препаратов сульфонилмочевины третьего поколения (Олтар), в которых действующим веществом является глимепирид, дало возможность нивелировать вышеперечисленные неблагоприятные эффекты. Глимепирид связывается с белоксвязывающим локусом рецептора сульфонилмочевины, молекулярная масса которого составляет 65 кДа, тогда как другие препараты сульфонилмочевины взаимодействуют с его субъединицей с молекулярной массой 140 кДа [1]. Так, например, по сравнению с глибенкламидом глимепирид обладает меньшей аффинностью по отношению к рецептору и характеризуется быстрой ассоциацией и диссоциацией в активном центре рецептора. В связи с этим сделан вывод о том, что связывание с белком с молекулярной массой 65 кДа обусловливает менее устойчивую блокаду рецепторов по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины, модулирует функцию высвобождения инсулина и ассоциируется с низкой вероятностью развития гипогликемии.

Сниженный риск гипогликемии. Данные вопросы были изучены в многочисленных клинических исследованиях. При приеме глимепирида в отличие от глибенкламида сохраняется физиологическое подавление секреции инсулина при низком уровне глюкозы крови (например, при физической нагрузке), таким образом, риск гипогликемии минимален [2]. Такое свойство глимепирида делает возможным его применение у физически активных больных сахарным диабетом 2-го типа.

В клинических исследованиях было показано, что у пациентов, получавших лечение глимепиридом, реже развивались эпизоды гипогликемии по сравнению с принимавшими глибенкламид [3, 4]. Хорошая переносимость (отсутствие случаев гипогликемии) была также доказана в крупномасштабном постмаркетинговом наблюдательном исследовании: из 22 000 человек, принимавших участие в исследовании, лишь у 0,3 % развилась гипогликемия [5].

Благоприятное воздействие на массу тела. Большинство больных сахарным диабетом 2-го типа имеют избыточную массу тела. На фоне лечения препаратами сульфонилмочевины не отмечается какого-либо положительного влияния на данный показатель. В отличие от других препаратов сульфонилмочевины глимепирид не вызывает увеличения массы тела, а в случаях наличия у пациента изначально повышенной массы способствует ее снижению.

Положительное влияние на сердечно-сосудистую систему. Критика препаратов сульфонилмочевины возрос­ла, когда было обнаружено, что они взаимодействуют с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, расположенными не только в поджелудочной железе, но и в сосудах, что может обусловливать отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему. Эффект глимепирида реализуется иным способом. В исследованиях на животных было показано отсутствие его взаимодействия с АТФ-зависимыми калиевыми каналами в сосудистой стенке, что свидетельствует о гораздо меньшем влиянии на функции сердечно-сосудистой системы по сравнению с глибенкламидом и гликлазидом. Возможно, это связано с особенностями связывания глибенкламида с рецепторами [8, 9]. Отсюда следует, что влияние глимепирида относительно панкреатических клеток более избирательно, чем других производных сульфонилмочевины. Данные сведения позволяют сделать вывод, что глимепирид может использоваться у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при наличии сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы.

Панкреатическое и внепанкреатическое действие. Кроме того, что глимепирид является препаратом, стимулирующим продукцию инсулина, его также можно считать и сенситайзером. Более того, он обладает свойством уменьшать инсулинорезистентность. Все это вместе обеспечивает его гипогликемический эффект. В экспериментальных исследованиях было показано, что глимепирид улучшает поступление глюкозы в клетки мышц, повышает синтез гликогена и снижает продукцию эндогенной глюкозы.

Быстрая реализация сахароснижающего эффекта. Глимепирид оказывает более быстрый глюкозоснижающий эффект, что, безусловно, является его преимуществом по сравнению с другими противодиабетическими препаратами [10, 11]. Данное свойство препарата обеспечивает возможность индивидуально подобрать дозу в короткий срок и по необходимости откорректировать ее, а это, в свою очередь, способствует уменьшению риска разрушающего воздействия гипергликемии на различные органы.

Более совершенное воздействие на первую и вторую фазы секреции инсулина. В отличие от других производных сульфонилмочевины глимепирид стимулирует не только вторую, но и первую фазу секреции инсулина [12]. Это очень важно, поскольку нарушение секреции инсулина на ранних стадиях является наиболее вероятным патогенетическим механизмом развития сахарного диабета 2-го типа. Таким образом, улучшение и второй, и первой фаз секреции инсулина может иметь немаловажное значение с клинической точки зрения, в частности для предупреждения прогрессирования заболевания.

Возможность индивидуального подбора дозы. В исследовании GUIDE было показано, что некоторым пациентам необходимо назначение полумаксимальной дозы глимепирида по сравнению с максимальной дозой гликлазида пролонгированного действия, чтобы достичь сопоставимого снижения уровня глюкозы крови [13].

По сравнению с гликлазидом, применение глимепиридсодержащих препаратов (Олтар) отличается широкими возможностями дозирования, что играет существенную роль при выборе препарата у больных с прогрессирующим сахарным диабетом 2-го типа, поскольку они особенно нуждаются в тщательном, пошаговом подборе дозы до максимально возможной. Поскольку у пациентов с сахарным диабетом данная патология сопровождается коморбидными состояниями, очень важен хороший профиль безопасности каждого назначаемого препарата. Этим качеством обладает и глимепирид (Олтар). Ввиду этого данный препарат оптимален для любых лекарственных комбинаций.

Двойной механизм действия в сочетании с небольшим количеством неблагоприятных воздействий позволяет отнести глимепирид к новому поколению производных сульфонилмочевины. Применение глимепирида способствует быстрому снижению уровня глюкозы крови, позволяет пошагово титровать дозу у пациентов с прогрессирующим сахарным диабетом 2-го типа и, благодаря хорошей переносимости, приемлем для применения у физически активных больных сахарным диабетом. Олтар производства компании «Берлин-Хеми» — это новый современный препарат выбора для лечения сахарного диабета 2-го типа. Олтар представлен в виде таблеток в дозе 1, 2, 3 и 4 мг, что позволяет титровать дозу в зависимости от потребности пациента, а также корректировать ее при комбинированном лечении. Препарат Олтар обладает хорошим профилем безопасности, что делает его препаратом выбора при назначении комбинированной терапии (включая комбинации с инсулином пролонгированного действия, ингибиторами дипептидилпептидазы-4, инкретинами).

Перевод Е. Евдокимовой

Bibliography

1. Davis S.N. The role of glimepiride in the effective management of Type 2 diabetes // J. Diabetes Complications. — 2004. — 18. — 367-76.

2. Massi-Benedetti M et al. The effects of acute exercise on metabolic control in type II diabetic patients treated with glimepiride or glibenclamide // Horm. Metab. Res. — 1996. — 28. — 451-5.

3. Draeger K.E. et al. Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): a double-blind comparison with glibenclamide // Horm. Metab. Res. — 1996. — 28. — 419-25.

4. Dills D.G., Schneider J. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double-blind comparative study. Glimepiride/Glyburide Research Group // Horm. Metab. Res. — 1996. — 28. — 426-9.

5. Scholz G.H. et al. Effect and tolerability of glimepiride in daily practice: a non-interventional cohort study // Clin. Drug Invest. — 2001. — 21. — 597-604.

6. Martin S. et al. Change in patients’ body weight after 12 months of treatment with glimepiride or glibenclamide in Type 2 diabetes: a multicentre retrospective cohort study // Diabetologia. — 2003. — 46. — 1611-7.

7. Weitgasser R. et al. Effects of glimepiride on HbA(1c) and body weight in Type 2 diabetes: results of a 1,5-year follow-up study // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2003. — 61. — 13-9.

8. Geisen K. et al. Cardiovascular effects of conventional sulfonylureas and glimepiride // Horm. Metab. Res. — 1996. — 28. — 496-507.

9. Smits P. Cardiovascular effects of sulphonylurea derivatives // Diabetologia. — 1997. — 40 (Suppl. 2). — S160-1.

10. Umpierrez G. et al. Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial // Curr. Med. Res. Opin. — 2006. — 22. — 751-9.

11. Clark C.M. Jr, Helmy A.W. Clinical trials with glimepiride // Drugs Today (Barc). — 1998. — 34. — 401-8.

12. Korytkowsky M. et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2002. — 25. — 1607-11.

13. Schernthaner G. et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients // J. Clin. Invest. — 2005. — 34. — 535-42.

Синтетические пероральные противодиабетические препараты — презентация онлайн

1. Синтетические пероральные противодиабетические препараты

2. Классификация современных сахароснижающих препаратов

Бигуаниды
Глиниды (меглитиниды)
Препараты сульфонилмочевины
Тиазолидиндионы (глитазоны)
Ингибиторы α-глюкозидаз
Комбинированные препараты

4. Бигуаниды (метформины)

Глюкофаж («Мерк Сантэ для Никомед», Франция)
Сиофор (Берлин-Хеми, Германия)
Багомет (Баго, Аргентина)
НовоФормин® (Ново Нордиск)

5. Механизм действия бигуанидов (метформина)

6. Преимущества метформинов

Не увеличивают массу тела
Риск гипогликемий минимальный
Улучшают клинические исходы у
пациентов с сахарным диабетом 2 типа
и ожирением

7. Места воздействия препарата

8. Уменьшение риска развития осложнений сахарного диабета 2 типа

9. Метформин

«Единственный препарат, снижающий
уровень смертности, связанной с
наличием сахарного диабета, число
приступов стенокардии и острых
нарушений мозгового
кровообращения»
(Konneth Curi, De Fronzo R.A., 1998)

10. Метформин

Побочные эффекты
— металлический привкус во
рту,
— метеоризм, тошнота,
— кожные аллергические
реакции.
Противопоказания
— почечная и
печеночная
недостаточность,
— выраженная
декомпенсация
сахарного диабета,
— беременность и
лактация

11. Глиниды —

Глиниды Прандиальные регуляторы глюкозы
Новый класс пероральных
сахароснижающих средств.
Репаглинид (НОВОНОРМ)

12. Достоинства глинидов

Эффективность
эффективно улучшает уровень контроля гликемии у
пациентов с сахарным диабетом 2-го типа как в
монотерапии, так и в комбинации с инсулином или
метформином
Безопасность
низкий риск гипогликемий
физиологическая стимуляция секреции инсулина
Удобство в применении
гибкий режим дозирования («Прием пищи – прием
препарата»)

13. Репаглинид НовоНорм

Таблетки по 0,5;
1 и 2 мг.
Максимальная
доза – 16мг

14. Недостатки

— прибавка массы тела
— применение кратно количеству
приемов пищи
— гипогликемия
-возможна сердечная недостаточность
-высокая стоимость

15. Производные сульфонилмочевины

Механизм действия: стимулируют βклетки поджелудочной железы, что
сопровождается усилением выброса
инсулина.

16. Особенности

Назначаются больным старше 35 лет,
без осложнений, требующих
немедленной инсулинотерапии.
Не назначаются при тяжелых формах
диабета, когда суточная потребность в
инсулине превышает 40 ЕД.
При длительном применении могут
вызывать привыкание.

17. Производные сульфонилмочевины

18. Производные сульфонилмочевины

Глибенкламид (манинил, бетаназ)
Гликлазид (диабетон МВ)
Гликвидон (глюренорм)
Глипизид (минидиаб)
Глимепирид (амарил)

19. Глибенкламид (манинил)

Длительность действия 8-12 часов
Дозировки: 1,75 мг; 3,5 мг; 5 мг.
Максимальная суточная доза – 20 мг.
Прием препарата за 30 минут до еды.

21. Гликлазид (диабетон МВ)

22. Обоснование выбора Диабетона МВ

Инновационная структура — эффективное 24часовое действие при однократном приеме во
время завтрака
Разовая доза – 80 мг, мах суточная доза – 320
мг
Эффективный и долгосрочный
гликемический контроль
Прекрасная переносимость даже в высоких
дозах
Антиоксидантные свойства и прямая
сосудистая защита

23. Гликвидон Глюренорм

Производное сульфонилмочевины
Отличием от других препаратов: 95%
препарата выделяется через ЖКТ и 5%
через почки.
Форма выпуска в таблетках по 30 мг,
высшая суточная доза 120 мг.
Может применяться у больных с
диабетической нефропатией 1 и 2 ст.

24. Глимепирид (амарил) препарат 3 поколения

Таблетки по 1, 2, 3, 4 мг
100% биодоступность
Начало действия: 15-20 минут
Максимальная концентрация: через 2
часа
Длительность действия: 24 часа
Двойной путь выведения: 58% через
почки, 42% через ЖКТ

25. Побочные эффекты производных сульфонилмочевины

Прибавка веса
Гипогликемия
нарушение физиологической
регуляции секреции инсулина
повышение риска у больных:
— пожилого возраста
— с хронической почечной
недостаточностью

26. Противопоказания к применению ПСМ

Коматозные и прекоматозные
состояния
Беременность и лактация
Тяжелое инфекционное заболевание
Операционные вмешательства
Прогрессирующая почечная и
печеночная недостаточность
Аллергические и токсические реакции

27. Тиазолидиндионы Росиглитазон (роглит, авандия)

Повышают чувствительность тканей к
инсулину
Снижают инсулинорезистентность

28. Побочные эффекты

Медленное начало действия
Задержка жидкости
Сердечная недостаточность
Прибавка веса
Склонность к переломам

29. Противопоказания

Заболевания печени
Отеки любого генеза
ХСН любого функционального генеза
ИБС с приемом нитратов
Комбинация с инсулином
Декомпенсация сахарного диабета
При беременности и лактации

30. Ингибиторы α-глюкозидаз АКАРБОЗА (глюкобай)

Основное действие связано с угнетением
активности ферментов, участвующих в
переваривании углеводов
Начальные дозы – 50 мг в сутки
Через 3 дня доза увеличивается до 50 мг — 3
раза в день
Затем до 100 мг – 3 раза в день
Прием препарата одновременно с приемом
пищи

31. Комбинированная сахароснижающая терапия

Сахарный диабет типа 2: два
механизма, два дефекта

32. Комбинированные препараты

33. Глибомет, глюкованс

34. Авандамет

35. Авандамет: росиглитазона малеат/ метформин 1 мг/500 мг, 2 мг/500 мг, 2 мг/1000 мг, 4 мг/1000 мг

Режим дозирования подбирается и
устанавливается индивидуально.
Начальная доза — 4 мг/1000 мг.
Максимальная суточная — 8 мг /2000 мг .
Авандамет можно принимать независимо от
еды. Прием Авандамета во время или после
еды уменьшает нежелательные реакции со
стороны желудочно-кишечного тракта,
обусловленные метформином.

Новости. Новейшие препараты от сахарного диабета

Заведующий клиникой лечения сахарного диабета больницы Вольфсон, доктор Хулио Вайнштейн, сообщает, что в течение последних лет количество заболеваний сахарным диабетом приобрело поражающие масштабы. Опасностью данного заболевания является развитие тяжелых осложнений, приводящих к серьезным поражениям жизненно важных систем организма: почек, органов зрения, кровеносных сосудов и др.

В большинстве случаев на начальных стадиях сахарный диабет никак не проявляется, поэтому обнаруживается случайно по результатам анализов крови – такое незаметное прогрессирование делает данное заболевание особенно опасным. Именно поэтому раннее выявление болезни является залогом эффективного лечения.

По статистическим данным, с диагнозом «сахарный диабет» в Израиле живет более полумиллиона людей, и столько же людей не догадываются о наличии у них данной болезни. Около 90 % случаев заболевания приходится на сахарный диабет II типа.

ОСТОВНЫЕ ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ «САХАРНОГО ДИАБЕТА»

Доктор Вайнштейн отмечает, что минимальная физическая активность, неправильное питание и другие проявления современной жизни являются основными причинами увеличения количеств заболеваний сахарным диабетом. Данное заболевание является не лечащейся хронической болезнью, однако благодаря современным препаратам возможен контроль над сахарным диабетом.

В случае выявления заболевания на ранних стадиях с помощью изменения образа жизни в некоторых случаях можно остановить его развитие. При выявлении сахарного диабета, в том числе сахарного диабета II типа, пациенту будет назначен прием эффективных антидиабетических препаратов. Лечение сахарного диабета в Израиле назначается врачом для каждого пациента в индивидуальном порядке в зависимости от особенностей течения болезни, ее стадии и прочих факторов.

КОНТРОЛЬ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ

Согласно проведенным исследованиям, контроль уровня глюкозы в крови существенно уменьшает риск появления осложнений. Большинству пациентов подходит широко известный препарат Glucophage, позволяющий осуществлять контроль над сахарным диабетом, эффективно нормализуя уровень глюкозы и способствуя снижению веса.

В случае если данный препарат оказывается малоэффективным, то пациентам приходится принимать другие противодиабетические препараты, побочным действием которых может быть прибавка в весе и риск повышения гипогликемии, представляющей собой резкое снижение количества глюкозы. Гипогликемия сопровождается головной болью, ощущением дискомфорта, нервозностью и т.д. В самых тяжелых случаях данное состояние может нести опасность для жизни.

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА

На сегодня существует два медицинских препарата для эффективного лечения сахарного диабета в Израиле без перечисленных выше побочных эффектов. В основе данных препаратов лежит гормон, усиливающий действие инсулина, выделяемого поджелудочной железой. Этими препаратами, применяемыми как инсулин – в виде подкожных инъекций, являются Victoza и Byetta,. Доктор Вайнштейн подчеркивает, что данные препараты особенно эффективны в комплексе с физической активностью и диетой.

Применение современных антидиабетических препаратов обеспечивает пациентам большую продолжительность жизни и улучшение ее качества, а это и является общей целью пациентов и врачей больницы Вольфсон.

Красный ковер — новые противодиабетические средства

Реферат

Быстро растущая распространенность диабета в глобальном масштабе указывает на острую потребность в новых и лучших вариантах лечения. Наше лучшее понимание патофизиологии диабета позволило постоянно выпускать новые противодиабетические средства с различными механизмами действия. Ингибиторы белков транспорта натрия-глюкозы-2, ингибиторы дипептидилпептидазы IV, аналоги глюкагоноподобного пептида, активаторы глюкокиназы, двойные агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, моноклональные антитела и агонисты рецептора дофамина в виде монотерапии или комбинированной терапии с существующими пероральными препаратами. гипогликемические средства усиливают нашу борьбу с диабетом.Представлен обзор новых лекарств, направленных на различные аспекты лечения диабета.

Ключевые слова: Активаторы глюкокиназы, новые противодиабетические средства, ингибиторы белков-транспортеров натрия и глюкозы-2

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет представляет собой серьезную заболеваемость, включающую спектр мультисистемных дисфункций, возникающих из-за комбинации инсулинорезистентности и недостаточности инсулинорезистентности. . Управление диабетом, как и ходьба по канату, требует всестороннего понимания различных факторов, таких как общая клиническая картина, профиль побочных эффектов, комплекс взаимодействия лекарств и т. Д.Более чем двум третям людей с диабетом 2 типа в конечном итоге потребуется более одного перорального препарата с инсулином или без него. Постоянно увеличивается ассортимент новых противодиабетических препаратов, нацеленных на новые аспекты диабета, которые требуют адекватной осведомленности лечащих врачей. Ниже рассматриваются новые противодиабетические препараты различных классов.

Ингибиторы натрий-глюкозных транспортных белков-2 (SGLT2)

Натрийзависимые ко-переносчики глюкозы (SGLT) обнаружены в слизистой оболочке тонкой кишки и проксимальных канальцах нефронов.Два типа SGLT имеют большое значение при диабете — SGLT1 и SGLT2 (члены генов SLC5A1 и A2 соответственно). [1] В кишечнике преобладает SGLT1, тогда как в проксимальных канальцах нефронов обнаруживаются как SGLT2, так и SGLT1. Соотношение совместного транспорта натрия и глюкозы для SGLT1 составляет 2: 1, а для SGLT2 — 1: 1, и хотя первый способствует 2% реабсорбции глюкозы, второй — 98%. [2] Следовательно, ингибирование SGLT2 позволяет нам значительно снизить реабсорбцию глюкозы в трансклеточном эпителии.Ингибирование SGLT2 не зависит от глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Дапаглифлозин, известная молекула в классе ингибиторов SGLT2, снижает уровень глюкозы в крови инсулино-независимым образом путем ингибирования SGLT2-опосредованной реабсорбции глюкозы в почках. Дапаглифлозин имел сопоставимую 52-недельную гликемическую эффективность с глипизидом и, кроме того, в отличие от последнего, приводил к снижению веса и гипогликемии [3]. Однако FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) представило неблагоприятный обзор препарата из-за увеличения случаев рака груди и мочевого пузыря и гепатотоксичности.[4] Ремоглифлозин, другой ингибитор SGLT2, оказался сильнодействующим и высокоселективным. В экспериментальных моделях его пролекарство ремоглифлозин этабонат увеличивало экскрецию глюкозы с мочой дозозависимым образом, что, в свою очередь, ингибировало повышение уровня глюкозы в плазме после нагрузки глюкозой без стимуляции секреции инсулина [5]. Серглифлозина этабонат в исследовании продемонстрировал превосходство над гликлазидом и показал снижение уровня гликозилированного гемоглобина и улучшение гликемического контроля, не приводя к секреции инсулина, гипогликемии и увеличению массы тела.[6] Канаглифлозин и другие аналогичные молекулы оцениваются с обнадеживающими результатами.

Побочные эффекты ингибиторов SGLT2 могут включать усталость, гипогликемию, повышенный диурез, повышенный гематокрит и грибковые инфекции половых органов или мочевыводящих путей.

Ингибиторы DPP IV

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP IV) действуют в основном путем блокирования деградации инкретина [ингибируют расщепление глюкагоноподобного пептида (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP), что приводит к увеличению концентрации в плазме крови. концентрации того же самого].Это приводит к стимуляции секреции инсулина, снижению уровней глюкозы и глюкагона в плазме и ингибированию опорожнения желудка. Инкретины также управляют дифференцировкой, митогенезом и выживанием β-клеток. Таким образом, ингибирование DPP IV может сохранить массу β-клеток и улучшить их секреторную функцию. [7] Показано, что лечение ингибиторами DPP IV снижает риск инфаркта миокарда (эффект зависит от уровня глюкозы в крови), вероятно, опосредованный через путь рецептора GLP-1 и путь передачи сигнала протеинкиназы-A (PKA).[8]

Ситаглиптин, первый ингибитор DPP IV, повышает постпрандиальную концентрацию активного GLP-1, не вызывая гипогликемии у нормогликемических здоровых добровольцев мужского пола. В 24-недельном исследовании с участием 741 пациента монотерапия ситаглиптином один раз в день улучшала гликемический контроль при голодании и после приема пищи, улучшала показатели функции β-клеток и хорошо переносилась [9]. Другое исследование с участием 2719 диабетиков, продолжавшееся от 12 недель до более года, показало, что ситаглиптин улучшает контроль сахара в крови при использовании отдельно или у пациентов с диабетом, которые не получают удовлетворительного лечения метформином или агонистом рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR).[10] Вилдаглиптин, помимо ингибирования DPP IV, также повышает чувствительность α-клеток как к подавляющему эффекту гипергликемии, так и к стимулирующим эффектам гипогликемии. Эти эффекты могут опосредовать его эффективность для улучшения гликемического контроля, а также его низкий гипогликемический потенциал. В промежуточном анализе большого рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования добавление вилдаглиптина к метформину показало эффективность, сравнимую с эффективностью глимепирида, через 52 недели [11]. Саксаглиптин, другой ингибитор DPP IV, показал эффективность как в виде монотерапии, так и в комбинации.Монотерапия саксаглиптином один раз в день в течение 24 недель продемонстрировала клинически значимое снижение HbA1c и FPG по сравнению с плацебо. [12] Даже у больных сахарным диабетом 2 типа, ранее не принимавших лекарств, саксаглиптин проявлял благоприятные гликемические эффекты [13] Линаглиптин, новый ингибитор ДПП на основе ксантина длительного действия, обладающий высокой селективностью к ДПП-4 (по сравнению с родственными ферментами ДПП-8 и ДПП-9), связан с минимальным риском гипогликемии. В исследовании монотерапия линаглиптином вызвала значительное и устойчивое улучшение гликемического контроля (снижение уровня глюкозы натощак и после приема пищи, улучшение соотношения проинсулин / инсулин, оценка модели гомеостаза), сопровождаемое улучшенными параметрами функции β-клеток.[14] Травяная добавка берберин известна своим антигипергликемическим действием с ингибированием DPP IV и ингибированием продиабетической целевой белковой тирозинфосфатазы 1B человека, что является одним из механизмов, которые могут объяснить такой эффект.

Побочные эффекты, включая назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей (вероятно, через иммуномодуляцию), [16] головная боль, тошнота, кожные реакции и редко реакции гиперчувствительности, а также панкреатит (вероятно, через пролиферацию протоков и метаплазию) [17] сообщаются с ингибиторами DPP IV .

Аналоги GLP-1

Аналоги глюкагоноподобного пептида (GLP-1) синтезируются L-клетками тонкого кишечника. Они повышают глюкозозависимую секрецию инсулина, уменьшают секрецию глюкагона, способствуют снижению веса, замедляют опорожнение желудка, снижают аппетит и способствуют регенерации β-клеток. Они не вызывают гипогликемию при отсутствии лечения, которое в противном случае вызывает гипогликемию. Они также, по-видимому, играют роль в остановке прогрессирования более агрессивных поражений, вызванных стеатозом, лежащим в основе неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).[18]

Эксенатид, аналог GLP-1 и усилитель секреции инсулина с глюкорегуляторным действием. Его рекомендуется использовать в качестве дополнительной терапии для улучшения гликемического контроля у пациентов, которые принимают метформин или комбинацию метформина и сульфонилмочевины, но не достигли адекватного гликемического контроля. Эксенатид увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. В одном исследовании эксенатид один раз в неделю приводил к устойчивому улучшению гликемического контроля (HbA1C и FPG) и массы тела в течение 52 недель лечения.[19] Связанное с весом качество жизни, полезность для здоровья, психологическое благополучие и удовлетворенность лечением диабета улучшаются, когда эксенатид используется в сочетании с метформином. [20] Профиль побочных эффектов эксенатида включает гипогликемию (больше при комбинированной терапии сульфонилмочевинами и тиазолидиндионами), тошноту, рвоту, диарею, изжогу, расстройство желудка, головокружение, головную боль и панкреатит. Также может наблюдаться развитие антител против экзенатида.

Ликсисенатид, агонист рецептора GLP-1, вводимый один раз в сутки, демонстрирует эффективность и безопасность при СД2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином.[21] В исследовании GetGoal-1 Phase III, агонист рецептора GLP-1, ликсисенатид значительно снизил уровень HbA1c и снизил вес у пациентов с СД2. [22] Лираглутид, агонист рецептора GLP-1 длительного действия, показал доказательства того, что он может принести пользу пациентам с недостаточным контролем диабета, несмотря на то, что они используют другую противодиабетическую терапию. Известно, что лираглутид у диабетиков 1 типа снижает потребность в инсулине с улучшенным или неизменным гликемическим контролем. В исследовании лираглутид индуцировал аналогичный гликемический контроль, снижал массу тела и снижал частоту гипогликемии по сравнению с глимепиридом, которые применялись в комбинации с метформином.[23] Лираглутид противопоказан тем, у кого в семейном анамнезе имеется медуллярный рак щитовидной железы. [24] Сообщалось о случаях острого панкреатита при применении лираглутида. Альбиглутид представляет собой рекомбинантный гибридный белок человеческого сывороточного альбумина (HSA) -GLP-1 с периодом полужизни около недели и, как обнаружено, проявляет устойчивость к DPP IV. [25] Он показал последовательную эффективность у диабетиков 2 типа. Таспоглутид, другой аналог, оказывает инсулинотропное действие in vitro, и in vivo, , сохраняет глюкоинкретиновые свойства человеческого GLP-1, полностью устойчив к расщеплению DPP IV и имеет увеличенный период полужизни in vitro в плазме.[26]

Активаторы глюкокиназы

Глюкокиназа (также называемая гексокиназой IV или D) из-за своей роли сенсора глюкозы в β-клетках поджелудочной железы и фермента, регулирующего скорость клиренса глюкозы в печени и синтеза гликогена, как известно, имеет исключительно высокий влияние на гомеостаз глюкозы. Активаторы глюкокиназы (GKA) стимулируют биосинтез и секрецию инсулина и увеличивают метаболизм глюкозы и связанные с ним процессы в других клетках, экспрессирующих глюкокиназу, посредством GKA-опосредованного увеличения сродства глюкокиназы к глюкозе и ее максимальной каталитической скорости.[27] GKA опосредуют свои противодиабетические эффекты через общее усиление функции β-клеток и через ограниченные натощак изменения в обмене глюкозы. Пираглиатин, GKA, показал острую глюкозоснижающую способность у пациентов с легким диабетом 2 типа. [28] Экспериментальная молекула GKA ZYGK1 показала многообещающую эффективность в контроле уровня глюкозы в крови как натощак, так и не натощак. [29] Побочные эффекты, хотя и редкие для GKA, включают гипогликемию, ожирение печени и гиперлипидемию.

Двойные агонисты PPAR

Ингибирование α-агонистов PPAR (фибратов) снижает уровень триглицеридов в плазме и частиц VLDL и увеличивает холестерин HDL, в то время как γ-агонисты PPAR (тиазолидиндионы) влияют на поток свободных жирных кислот и снижают резистентность к инсулину и уровень глюкозы в крови.Двойной агонизм PPAR α / γ направлен как на резистентность к инсулину (неспособность тканей эффективно использовать инсулин для поглощения глюкозы), так и на ключевые аспекты дислипидемии, которые способствуют высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у диабетиков. Они документально подтвердили повышенную чувствительность к инсулину и, как известно, улучшают воспаление, сосудистую функцию и ремоделирование сосудов. [30]

Алеглитазар, новый сбалансированный двойной агонист альфа / гамма PPAR, снижает гипергликемию и улучшает уровни HbA1C, HDL-C, LDL и триглицеридов с минимальными побочными эффектами, связанными с PPAR.[31,32] В моделях in vitro алеглитазар сильно уменьшал множественные аспекты воспаленного фенотипа системы совместного культивирования адипоцитов / макрофагов человека по сравнению с пиоглитазоном и фенофибратом, что предполагает его вклад в предотвращение прогрессирования жировой дисфункции и инсулинорезистентности, и повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. [33] Хотя мураглитазар, аналогичная молекула, продемонстрировала эффективность в качестве дополнительной терапии для плохо контролируемых диабетиков, высокая частота смерти, серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт, ТИА) и сердечная недостаточность были отмечены вместе с ним и, следовательно, отозваны.[34]

Моноклональные антитела

Чтобы вызвать иммунную толерантность с помощью моноклональных антител, пытались предотвратить и эффективно лечить диабет. Известно, что отеликсизумаб, моноклональное антитело к CD3, стимулирует уровни С-пептида и снижает потребность в инсулине при диабете 1 типа [35]. Исследования теплизумаба также обнадеживают. [36] Другие моноклональные антитела, такие как анти-CD20, [37] анти-CTGF, [38] анти-IL-1β, [39], показали многообещающие результаты и еще не одобрены.

Агонист рецептора дофамина-2

Считается, что бромокриптин центрального действия (агонист рецептора допамина D2 центрального действия) воздействует на циркадную нейронную активность в гипоталамусе, сбрасывая аномально повышенный гипоталамический драйв для повышения уровня глюкозы, триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме в голодание и постпрандиальные состояния у инсулинорезистентных пациентов. Показано, что его использование в качестве монотерапии и в сочетании с другими OHA снижает концентрацию HbA1c, триглицеридов в плазме и FFA у пациентов с диабетом 2 типа.[40] Побочные эффекты включают тошноту, утомляемость, рвоту, головную боль, головокружение, ортостатическую гипотензию и обморок, последние два — при начале приема или повышении дозы.

Другое

Хром (Cr) может снижать уровень липидов миоклеток и повышать чувствительность к инсулину у субъектов с сахарным диабетом 2 типа независимо от его влияния на вес или выработку глюкозы в печени. [41] Клинический ответ на Cr более вероятен у инсулинорезистентных диабетиков 2 типа с повышенными уровнями глюкозы натощак и A1C.Он также обладает противовоспалительной активностью, по-видимому, опосредованной повышенным содержанием витамина С и адипонектина в крови, а также ингибированием NFκB, Akt и Glut-2 и повышенной активацией гена IRS-1. [42] Известно, что вольфрамат натрия сохраняет функцию β-клеток поджелудочной железы у диабетиков и нормализует активность сахарозы и SGLT1 в мембране щеточной каймы энтероцитов [43]. Предполагается, что комбинация независимых от гипергликемии путей объясняет его антидиабетический эффект [44]. Известно, что ванадий имитирует большинство эффектов инсулина на основные ткани-мишени гормона in vitro , и показано, что он вызывает устойчивое падение уровня глюкозы в крови у крыс с инсулино-дефицитным диабетом и улучшает гомеостаз глюкозы у страдающих ожирением, инсулино- устойчивые диабетические грызуны ( in vivo ).Он показал антидиабетический эффект в исследованиях фазы II [45], хотя другое исследование не показало таких преимуществ [46]. Проксифан, лиганд центрального гистаминового рецептора h4, значительно улучшает экскурсы глюкозы за счет повышения уровня инсулина в плазме через глюкозонезависимый механизм. [47] Аспартам, гуаргум и глюкоманнан продемонстрировали заметные преимущества в контроле гликемии по отдельности или в комбинации.

Экспериментальные исследования

Новая молекула SR 1664, которая является мощным связующим звеном с ядерным рецептором PPARγ, показывает, что блокирование действия циклин-зависимой киназы 5 (Cdk5) на PPARγ является жизнеспособным терапевтическим подходом для разработки противодиабетических средств.Он также продемонстрировал меньше побочных эффектов, таких как увеличение веса или увеличение объема плазмы, по сравнению с розиглитазоном. [48]

Системное введение лигандов толл-подобных рецепторов (TLR) может подавлять аутоиммунные реакции (аутоиммунный диабет), что подтверждает гипотезу о том, что стимуляция TLR может повторять защитный эффект инфекционных агентов на аутоиммунитет. [49] Низкие дозы циклоспорина и метотрексата у пациентов с впервые возникшим диабетом типа 1 могут безопасно вызвать ремиссию заболевания и снизить потребность в инсулине.[50]

Известно, что новое соединение 5,8-диацетилокси-2,3-дихлор-1,4-нафтохинон избирательно провоцирует активацию рецептора инсулина путем прямого связывания с доменом киназы рецептора, чтобы запустить его киназную активность. Он сенсибилизирует действие инсулина, повышает захват глюкозы адипоцитами и оказывает пероральное гипогликемическое действие. [51]

β-Ситостерин продемонстрировал многообещающие антидиабетические, а также антиоксидантные эффекты, вероятно, опосредованные апоптозом, вызванным повышенными уровнями FAS и активностью каспазы 8, фосфорилированием внеклеточной киназы, регулируемой сигналом, и митоген-активируемой протеинкиназы, без цитотоксичности для нормальных клеток.[52] Показано, что S-аллилцистеин (естественный компонент свежего чеснока) обладает значительными антигипергликемическими эффектами наряду со снижением гликопротеиновых компонентов тканей (таких как гексоза, гексозамин, фукоза и сиаловая кислота в плазме, печени и почках). [53] В исследовании кукурмин (натуральный ингредиент куркумы) благодаря своим антиоксидантным и противовоспалительным эффектам увеличивал способность трансплантации костного мозга восстанавливать функциональные островки поджелудочной железы. [54]

Новые разрабатываемые препараты для лечения диабета

Реферат

Вкратце

Разрабатываются различные новые препараты для лечения диабета 1 или 2 типа.В дополнение к новым ингибиторам дипептидилпептидазы-4, аналогам глюкагоноподобного пептида 1, тиазолидиндионам, глинидам и новым составам инсулина, в настоящее время существуют также уникальные агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, селективные ингибиторы котранспортера натрия глюкозы 2 и несколько других уникальных агентов. в развитие.

Количество доступных средств для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом за последние годы значительно увеличилось. Всего 15 лет назад доступные методы лечения включали только сульфонилмочевину и инсулин.Сегодня продукты из множества дополнительных классов, предлагающие множество новых механизмов и расширенные возможности для комбинированной терапии, существенно расширили возможности индивидуальной адаптации терапии для любого конкретного пациента. И разработка новых продуктов для лечения диабета продолжается.

В настоящее время разрабатывается много новых лекарств для лечения диабета, в том числе больше продуктов с новыми механизмами. В этой статье будет представлен краткий обзор некоторых из этих препаратов.В таблице 1 перечислены разрабатываемые препараты для лечения диабета 1 или 2 типа по классам. В таблице 2 перечислены дополнительные препараты с уникальными механизмами действия. ^1-3 Лекарства, заявки на которые были поданы на одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а также лекарства, которые в настоящее время проходят фазу 3 клинических испытаний, приведены ниже.

ИНГИБИТОРЫ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ 4 (ДПП-4)

Ингибиторы ДПП-4 являются усилителями инкретина. Считается, что ингибиторы DPP-4 действуют путем замедления инактивации инкретиновых гормонов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида.Эти агенты высвобождаются желудочно-кишечным трактом в ответ на пищу и участвуют в стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина. Подавляя их инактивацию, эти препараты продлевают действие этих гормонов инкретина.

Ингибиторы DPP-4 оценивались как монотерапия и в сочетании с инсулином, метформином, сульфонилмочевиной и тиазолидиндионами у пациентов с диабетом 2 типа. Хотя было показано, что ингибиторы DPP-4 улучшают гликемический контроль, как и большинство других новых агентов, используемых для лечения диабета, данные о влиянии ингибиторов DPP-4 на ключевые показатели исхода, такие как смертность, диабет, опубликованы не были. осложнения или качество жизни, связанное со здоровьем. ⁴

Большинство ингибиторов ДПП-4 отличаются по своей структуре. Алоглиптин представляет собой соединение на основе хиназолинона, линаглиптин представляет собой производное ксантина, саксаглиптин представляет собой соединение гидроксиадамантила, ситаглиптин представляет собой соединение триазол-пиразина, а вилдаглиптин и саксаглиптин представляют собой соединения пирролидин-карбонитрил. Первым продаваемым ингибитором ДПП-4 был ситаглиптин, который был одобрен FDA в 2006 году. Заявки на одобрение были также поданы для алоглиптина, саксаглиптина и вилдаглиптина.Дутоглиптин и линаглиптин находятся в фазе 3 исследований, а многочисленные дополнительные ингибиторы DPP-4 находятся в фазе 2 исследований (Таблица 1). Вилдаглиптин получил одобрительное письмо от FDA в 2007 году на лечение диабета; однако в одобренном FDA письме запрашивались дополнительные данные о безопасности и эффективности вилдаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью. Вилдаглиптин в настоящее время доступен в 18 странах и утвержден в 51 стране мира; тем не менее, Novartis, его производитель, в настоящее время не планирует повторно направлять его на одобрение FDA. ⁵

Таблица 1.

Лекарства в разработке ^1-3

Таблица 2.

Другие разрабатываемые препараты для лечения диабета ^1-3

Ситаглиптин и другие разрабатываемые ингибиторы DPP-4 вводятся перорально. Большинство из них имеют длительный период полураспада, что позволяет применять их один раз в день. ^6,7

Алоглиптин

Алоглиптин — высокоселективный ингибитор ДПП-4, демонстрирующий в> 10 000 раз большую селективность в отношении ДПП-4, чем в отношении других родственных протеаз.После перорального введения алоглиптина в диапазоне доз от 25 до 800 мг среднее ингибирование DPP-4 находилось в диапазоне от 93 до 99%, при этом среднее ингибирование через 24 часа после введения дозы составляло от 74 до 97%. ^7,8

Было опубликовано очень мало информации о клинической эффективности и безопасности алоглиптина, хотя несколько крупных исследований были представлены в виде рефератов на научных конференциях. Алоглиптин способен снижать средний уровень A1C у пациентов с диабетом 2 типа при использовании отдельно или в сочетании с инсулином, метформином, сульфонилмочевиной или тиазолидиндионом. ^9-13 Информация об общих побочных реакциях, о которых сообщалось в клинических испытаниях с алоглиптином, очень ограничена, но включала сообщения о гипогликемии с частотой, аналогичной таковой для плацебо. ^9-13 Сообщалось о побочных реакциях, включая назофарингит, головную боль и инфекцию верхних дыхательных путей. ⁹ Алоглиптин оказывает нейтральное влияние на вес и липиды. ^9-13

С добавлением алоглиптина к терапии глибуридом в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 500 пациентов с диабетом 2 типа, который адекватно контролировался одним глибуридом, A1C был снижен в большей степени с помощью алоглиптина 12.5 мг (-0,38%) и алоглиптин 25 мг (-0,52%), чем плацебо (+ 0,01%; P <0,001). Снижение уровня A1C на ≥ 1% было достигнуто у 28,6% пациентов, получавших алоглиптин 12,5 мг, и 30% пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, по сравнению с 8,7% пациентов, получавших плацебо ( P <0,001). ¹⁰ При добавлении алоглиптина к инсулиновой терапии в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 390 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым только инсулином или инсулином с метформином, уровень A1C был снижен в большей степени с помощью алоглиптина. 12.5 мг (-0,63%) и алоглиптин 25 мг (-0,71%), чем плацебо (-0,13%; P <0,001). ¹¹ Подобные улучшения A1C также наблюдались при добавлении алоглиптина к пиоглитазону у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым одним тиазолидиндионом или тиазолидиндионом с метформином или сульфонилмочевиной, а также при добавлении алоглиптина к терапии метформином. ^12,13

Дутоглиптин

Дутоглиптин также является пероральным ингибитором ДПП-4, который оценивается для приема один раз в сутки пациентам с диабетом 2 типа.На сегодняшний день в краткосрочном исследовании он продемонстрировал активность при введении один раз в день в сочетании с метформином или метформином плюс тиазолидиндион; Сейчас набираются участники для исследования фазы 3. ^14,15

Линаглиптин

Линаглиптин — еще один пероральный ингибитор ДПП-4, который оценивается для приема один раз в сутки пациентам с диабетом 2 типа. На сегодняшний день он продемонстрировал активность в краткосрочном исследовании при введении один раз в день пациентам с диабетом 2 типа; Набор участников продолжается для ряда исследований фазы 3, оценивающих линаглиптин в качестве монотерапии и в комбинации с пиоглитазоном, метформином или метформином плюс сульфонилмочевина. ^16-23

Саксаглиптин

О клинической эффективности и безопасности саксаглиптина опубликовано очень мало информации. Саксаглиптин способен снижать средний уровень A1C у пациентов с диабетом 2 типа при использовании отдельно или в сочетании с метформином, сульфонилмочевиной или тиазолидиндионом. ^24-27 Лечение одним саксаглиптином было нейтральным по массе тела. ²⁷ Общие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических испытаниях саксаглиптина, включают назофарингит, головную боль, диарею, инфекции верхних дыхательных путей, грипп и инфекции мочевыводящих путей. ^25,27

При назначении в качестве начальной терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа в рандомизированном двойном слепом 24-недельном исследовании с участием 1306 пациентов, A1C снизился на 1,69% при использовании одного саксаглиптина, на 1,99% при приеме одного метформина и на 2,49-2,53% при использовании саксаглиптина плюс метформин ( P <0,0001 для комбинации по сравнению с любой монотерапией). Уровень A1C <7% был достигнут у 60% пациентов, получавших комбинацию, по сравнению с 32% пациентов, получавших только саксаглиптин, и 41% пациентов, получавших только метформин. ²⁴ Снижение A1C на 0,7-0,9% наблюдалось в другом исследовании по оценке монотерапии саксаглиптином у не принимавших лекарственные препараты пациентов с диабетом 2 типа. ²⁷ При добавлении к сульфонилмочевине в двойном слепом исследовании с участием 768 пациентов с диабетом 2 типа снижение A1C находилось в диапазоне 0,54–0,64%. ²⁵ При добавлении к тиазолидиндиону в двойном слепом исследовании с участием 565 пациентов с диабетом 2 типа снижение A1C находилось в диапазоне 0,66–0,94% по сравнению с уменьшением на 0,3% при добавлении плацебо. ²⁶

Дополнительные текущие исследования оценивают саксаглиптин в качестве начальной монотерапии у пациентов с диабетом 2 типа, как дополнение к метформину, инсулину или инсулину плюс метформин, по сравнению с ситаглиптином при добавлении к метформину, а также у пациентов с почечной недостаточностью. ^28-33

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин сам по себе или в комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином способен снижать уровни глюкозы в плазме натощак и улучшать уровни A1C у пациентов с диабетом 2 типа.

Эффективность вилдаглиптина у не принимавших лекарственные препараты пациентов с диабетом 2 типа и «легкой» гипергликемией оценивалась в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами, в котором участвовали 306 пациентов. Исходный уровень A1C для этой популяции варьировал от 6,2 до 7,5% и составлял в среднем 6,7% в группе вилдаглиптина и 6,8% в группе плацебо. Пациенты были рандомизированы для лечения вилдаглиптином в дозе 50 мг или плацебо один раз в день в течение 52 недель. Изменение уровня A1C составило -0.2% в группе вилдаглиптина и 0,1% в группе плацебо; разница между группами составила 0,3% ( P <0,001). Уровни глюкозы в плазме натощак и уровни глюкозы в плазме после приема пищи улучшились при приеме вилдаглиптина по сравнению с плацебо. Средняя масса тела пациентов снизилась на 0,5 кг при терапии вилдаглиптином и увеличилась на 0,2 кг при приеме плацебо. Оба препарата хорошо переносились. При продолжении приема в течение дополнительного года у 131 пациента изменение A1C с поправкой на плацебо по сравнению с исходным уровнем составило -0.5% ( P = 0,008). ^34,35 Дополнительные исследования монотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лекарств, и исходным уровнем A1C 8,3-8,7% продемонстрировали среднее снижение A1C с поправкой на плацебо на 0,7-1,2% после терапии в течение 24 недель при дозах 50 мг два раза в день. или 100 мг один раз в сутки. ^36,37

В нескольких дополнительных исследованиях вилдаглиптин оценивался как монотерапия по сравнению с другими пероральными противодиабетическими средствами, включая акарбозу, метформин, пиоглитазон и розиглитазон.Эффективность вилдаглиптина сравнивалась с акарбозой у пациентов с диабетом 2 типа, ранее не получавших лекарств, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами. Пациенты получали либо вилдаглиптин 50 мг два раза в день ( n = 441), либо акарбозу ( n = 220) в трех поровну разделенных дозах (до 300 мг ежедневно) в течение 24 недель. Средний исходный уровень A1C в обеих группах составил 8,6%. По истечении 24 недель скорректированное среднее отклонение от исходного уровня составило -1,4% в группе вилдаглиптина и -1.3% в группе акарбозы. Снижение уровня глюкозы в плазме составило -1,2 ммоль / л с вилдаглиптином и -1,5 ммоль / л с акарбозой. Масса тела в группе вилдаглиптина осталась неизменной (-0,4 ± 0,1 кг) и снизилась на 1,7 ± 0,2 кг в группе акарбозы. ³⁸

Вилдаглптин сравнивался с метформином в качестве монотерапии в 1-летнем исследовании с участием 780 не принимавших лекарственные препараты пациентов с диабетом 2 типа. Пациенты получали вилдаглиптин по 50 мг два раза в сутки или метформин, титрованный до 1000 мг два раза в сутки.По сравнению со средним исходным уровнем A1C 8,7%, через 1 год A1C снизился на 1% при терапии вилдаглиптином и на 1,4% при терапии метформином (оба значения P <0,001 по сравнению с исходным уровнем). Масса тела не изменилась при приеме вилдаглиптина (0,3 кг; P = 0,17), но снизилась на 1,9 кг ( P <0,001) в группе метформина. ³⁹

Вилдаглиптин сравнивали с пиоглитазоном и комбинацией этих двух агентов в другом 24-недельном двойном слепом исследовании с участием 607 не принимавших лекарственные препараты пациентов с диабетом 2 типа.По сравнению с исходным уровнем (A1C ~ 8,7%), A1C снизился на 1,4% в группе, получавшей пиоглитазон 30 мг один раз в день в качестве монотерапии, 1,7% в группе получали вилдаглиптин 50 мг плюс пиоглитазон 15 мг один раз в день, 1,9% в группе получали вилдаглиптин 100 мг плюс пиоглитазон 30 мг один раз в сутки, 1,1% в группе получали вилдаглиптин 100 мг один раз в сутки в качестве монотерапии. ⁴⁰

Вилдаглиптин сравнивали с розиглитазоном в качестве монотерапии в другом 24-недельном двойном слепом исследовании с участием 786 не принимавших лекарственные препараты пациентов с диабетом 2 типа.Пациенты получали вилдаглиптин 50 мг два раза в сутки или розиглитазон 8 мг один раз в сутки. A1C снизился на 1,1% в группе вилдаглиптина и на 1,3% в группе розиглитазона (оба значения P <0,001 по сравнению с исходным уровнем). Масса тела не изменилась (0,3 кг) в группе вилдаглиптина и увеличилась на 1,6 кг в группе розиглитазона ( P <0,001 по сравнению с вилдаглиптином). ⁴¹

Вилдаглиптин также оценивался при добавлении к метформину у пациентов с диабетом 2 типа с недостаточным гликемическим контролем.Добавление вилдаглиптина 50 мг в день и 100 мг в день в течение 24 недель в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 544 пациентов привело к скорректированному с учетом плацебо снижению A1C на 0,7% при дозе 50 мг ( P <0,001) и 1,1% в дозе 100 мг ( P <0,001). ⁴² Добавление 50 мг вилдаглиптина один раз в день в течение 52 недель в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием 107 пациентов привело к снижению A1C с поправкой на плацебо до 0.7% через 12 недель ( P <0,0001) и 1,1% через 52 недели ( P <0,0001). ⁴³ В другом 24-недельном двойном слепом исследовании сравнивали вилдаглиптин и пиоглитазон при добавлении к метформину у 576 пациентов с диабетом 2 типа. A1C снизился по сравнению со средним исходным значением 8,4% на 0,9% в группе вилдаглиптина и на 1% в группе пиоглитазона. ⁴⁴

Пациенты, у которых диабет неадекватно контролировался с помощью сульфонилмочевины, получали либо вилдаглиптин, либо плацебо в другом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.Все 515 пациентов с диабетом 2 типа, включенных в это испытание, получали глимепирид 4 мг один раз в день плюс назначенное им исследуемое лекарство в течение 24 недель. Вилдаглиптин назначался либо в дозе 50 мг один раз в сутки, либо в дозе 50 мг два раза в сутки. Обе дозы вилдаглиптина были лучше, чем плацебо, в улучшении уровня A1C у пациентов. Разница между группами (вилдаглиптин против плацебо) для A1C составляла -0,6% для вилдаглиптина 50 мг один раз в сутки и -0,7% для вилдаглиптина 50 мг два раза в день ( P <0,001 по сравнению с плацебо). ⁴⁵

Аналогичные улучшения A1C на ~ 0,5-1% наблюдались при добавлении вилдаглиптина к терапии пиоглитазоном и добавлении вилдаглиптина к инсулину. ^46,47

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических испытаниях, в целом были аналогичны тем, о которых сообщалось с плацебо, и включали кашель, назофарингит, головную боль, гипогликемию, головокружение, диспепсию, тошноту, запор и диарею. Вилдаглиптин не влиял на вес пациентов в большинстве исследований.

Согласно требованиям FDA, в настоящее время проводится исследование безопасности вилдаглиптина у пациентов с диабетом 2 типа и тяжелой почечной недостаточностью. ⁴⁸

ГЛЮКАГОН-ПОДОБНЫЙ ПЕПТИД 1 (GLP-1) АНАЛОГИ

Аналоги GLP-1 индуцируют свою активность через глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, замедление опорожнения желудка и снижение аппетита. Первым поступившим в продажу аналогом GLP-1 был эксенатид, одобренный FDA в 2005 году.Эксенатид в настоящее время используется в качестве дополнительной терапии при диабете 2 типа у пациентов, которые в настоящее время принимают метформин, сульфонилмочевину, комбинацию метформина и сульфонилмочевины или комбинацию метформина и тиазолидиндиона; Заявка на использование эксенатида в качестве монотерапии при диабете 2 типа находится на рассмотрении FDA.

На лираглутид подана заявка на одобрение. Несколько других аналогов GLP-1 находятся в фазе 3 исследований, включая AVE0010 / ZP-10, LY2189265, таспоглутид и препарат экзенатида, вводимый один раз в неделю, называемый экзенатидом LAR.

Эксенатид вводится подкожно два раза в день. Большинство других разрабатываемых продуктов вводят подкожно один раз в день (лираглутид, AVE0010 / ZP-10) или один раз в неделю (экзенатид LAR, LY2189265, альбиглутид, NN9535, таспоглутид). ^49,50

AVE0010 / ZP-10

Для AVE0010 доступны ограниченные клинические данные. Результаты исследования диапазона доз с участием 542 пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин, были представлены в абстрактной форме на научном собрании.A1C был снижен на 0,28% до 0,69% по сравнению с плацебо в диапазоне доз от 5 мкм один раз в день до 30 мкм два раза в день, вводимых подкожно. Эффективность была аналогичной при схемах приема один раз в сутки и два раза в сутки. Большая потеря веса с AVE0010, чем с плацебо, наблюдалась при дозах 20 и 30 мкм один раз в день и 30 мкм два раза в день. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и рвота. ⁵⁰ Продолжается набор участников для ряда исследований фазы 3, оценивающих AVE0010 в качестве монотерапии и в дополнение к базальному инсулину, метформину, сульфонилмочевине или пиоглитазону у пациентов с диабетом 2 типа, а также в исследовании, сравнивающем AVE0010 и эксенатид в сочетании с метформин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. ^51-57

Эксенатид LAR

Препарат эксенатида с замедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением (LAR) находится на стадии 3 разработки. Он предназначен для подкожного введения один раз в неделю для лечения диабета 2 типа.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 45 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с субоптимальным контролем метформина или диеты и физических упражнений, эксенатид LAR, вводимый подкожно один раз в неделю в течение 15 недель, снижал A1C на 1,4% (0.8 мг) и 1,7% (доза 2 мг; оба P <0,0001). Уровень A1C ≤ 7% был достигнут у 86% пациентов, получавших дозу 2 мг. Пациенты в этой дозовой группе также испытали потерю веса на 3,8 кг в этом 15-недельном исследовании ( P <0,05). ⁵⁸

В исследовании не меньшей эффективности, в котором сравнивали эксенатид LAR 2 мг один раз в неделю с эксенатидом 10 mµ дважды в день у 295 пациентов с диабетом 2 типа, у пациентов, получавших эксенатид LAR, наблюдалось большее снижение A1C через 30 недель, чем у пациентов, получавших эксенатид дважды в день -1.9% против -1,5%; 95% ДИ от -0,54 до -0,12%; P = 0,0023). Уровень A1C ≤ 7% был достигнут у 77% пациентов, получавших эксенатид LAR, по сравнению с 61% пациентов, получавших эксенатид дважды в день ( P = 0,0039). Потеря веса была одинаковой в двух группах. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и зуд в месте инъекции. ⁵⁹ Через 30 недель 258 пациентов начали открытое лечение экзенатидом LAR. Улучшение A1C было устойчивым у пациентов, продолжающих терапию эксенатидом один раз в неделю в течение 52 недель (-2% от исходного уровня), и было аналогичным у пациентов, перешедших на терапию один раз в неделю (-2% от исходного уровня).Пациенты в обеих группах потеряли ~ 4 кг веса к 52 неделе, а артериальное давление и липидный профиль улучшились в обеих группах. ⁶⁰

Лираглутид

Лираглутид проходит оценку для использования в лечении пациентов с диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям, либо в виде монотерапии, либо в сочетании с обычно используемыми лекарствами от диабета, включая сульфонилмочевины и метформин. В клинических испытаниях лираглутид был связан со снижением уровня A1C и глюкозы в плазме натощак с потерей веса или без изменения массы тела.Значительное снижение A1C наблюдалось при дозах 0,1–2 мг, вводимых подкожно один раз в день.

Рандомизированное двойное исследование сравнивало добавление лираглутида к терапии глимепиридом с монотерапией глимепиридом или добавление розиглитазона к глимепириду у 1041 пациента с диабетом 2 типа и исходным уровнем A1C 8,4%. Пациенты получали лираглутид 0,6, 1,2 или 1,8 мг / день в комбинации с глимепиридом, плацебо плюс глимепирид 2-4 мг в день или розиглитазоном 4 мг в день плюс глимепирид в течение 26 недель.A1C снижается на 1,08% при приеме 1,2 мг лираглутида и на 1,13% при приеме 1,8 мг лираглутида по сравнению со снижением на 0,44% при добавлении розиглитазона и увеличением на 0,23% при монотерапии глимепиридом ( P <0,0001). Уровень A1C <6,5% был достигнут у 22% пациентов, получавших лираглутид 1,2 мг плюс глимепирид, и 21% пациентов, получавших лираглутид 1,8 мг плюс глимепирид, по сравнению с 4% пациентов, получавших монотерапию глимепиридом, и 10% пациентов, получавших розиглитазон плюс глимепирид (P ≤ 0.0003). ⁶¹ В 52-недельном исследовании также сравнивали лираглутид и глимепирид в качестве монотерапии у 746 пациентов с диабетом 2 типа. На 52 неделе A1C снизился на 0,51% при приеме 8 мг глимепирида в сутки, на 0,84% при приеме 1,2 мг лираглутида один раз в сутки ( P = 0,0014) и на 1,14% при приеме 1,8 мг лираглутида один раз в сутки ( P <0,0001). ⁶²

Лираглутид также оценивался в комбинации с терапией метформином в рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 1091 пациента с диабетом 2 типа и исходным уровнем A1C 8.4%. Пациенты получали лираглутид 0,6, 1,2 или 1,8 мг один раз в день с добавлением 1 г метформина дважды в день, плацебо плюс метформин или глимепирид 4 мг один раз в день с добавлением метформина в течение 26 недель. A1C снижался на 0,7% при приеме лираглутида 0,6 мг и 1% при приеме 1,2 мг лираглутида и 1,8 мг плюс метформин, по сравнению с увеличением на 0,1% при монотерапии метформином и снижением на 1% при приеме глимепирида и метформина ( P <0,05 против лираглутид плюс метформин против плацебо плюс метформин). A1C <6.5% было достигнуто у 11,3% пациентов, получавших лираглутид 0,6 мг плюс метформин, 19,8% пациентов, получавших лираглутид 1,2 мг плюс метформин, 24,6% пациентов, получавших лираглутид 1,8 мг плюс метформин, по сравнению с 4,2% пациентов, получавших плацебо. плюс метформин и 22,2% пациентов, получавших глимепирид плюс метформин. Потеря веса была больше во всех трех группах лираглутида плюс метформин, чем в группе глимепирид плюс метформин. ⁶³

В другом 26-недельном исследовании с участием 533 пациентов лираглутид был добавлен к метформину и розиглитазону.A1C снизился на 1,48% в группах, получавших лираглутид 1,2 мг один раз в день и лираглутид 1,8 мг один раз в день в сочетании с метформином и розиглитазоном, по сравнению со снижением на 0,54% у пациентов, получавших плацебо с метформином и розиглитазоном ( P <0,05 для обоих дозы лираглутида по сравнению с плацебо). Уровень A1C <7% был достигнут у 58% пациентов, получавших лираглутид 1,2 мг, и у 54% пациентов, получавших лираглутид 1,8 мг, по сравнению с 28% пациентов, получавших плацебо ( P <0.05 для обеих доз лираглутида по сравнению с плацебо). Потеря веса также была больше в группах лираглутида (-1,02 и -2,02 кг против +0,6 кг). ⁶⁴

Лираглутид также сравнивался с инсулином гларгином в качестве дополнения к терапии метформином и глимепиридом в исследовании, в котором участвовал 581 пациент с диабетом 2 типа и исходным уровнем A1C 8,2%. Пациенты получали лираглутид 1,8 мг один раз в сутки, плацебо или инсулин гларгин в дополнение к метформину 1 г два раза в сутки и глимепириду 2-4 мг один раз в сутки в течение 26 недель.A1C снижается на 1,33% при добавлении лираглутида, на 0,24% при добавлении плацебо и на 1,09% при добавлении инсулина гларгина ( P <0,05 для лираглутида по сравнению с плацебо и инсулином гларгином). Уровень A1C <6,5% был достигнут у 37,1% пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с 10,9% в группе плацебо и 23,6% в группе инсулина гларгина. В группе лираглутида наблюдалась потеря веса на 1,81 кг по сравнению с потерей 0,42 кг в группе плацебо и увеличением веса на 1.62 кг в группе инсулина гларгина. ⁶⁵

Побочные эффекты, связанные с терапией лираглутидом, включают головную боль, головокружение, тошноту и рвоту.

LY2189265

Результаты исследований с LY2189265 не публиковались. В настоящее время продолжается набор участников для фазы 2/3 исследования, сравнивающего LY2189265 с ситаглиптином у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин. ⁶⁶

Таспоглутид

Таспоглутид, вводимый подкожно один раз в неделю, был связан со снижением уровня глюкозы в крови натощак, улучшением A1C и потерей веса при добавлении к терапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа в краткосрочных исследованиях. ^67,68 Продолжается набор для исследований, оценивающих таспоглутид в качестве начальной монотерапии и в сочетании с метформином, метформином плюс пиоглитазоном, метформином плюс сульфонилмочевиной или метформином плюс тиазолидиндионом. В нескольких из этих исследований таспоглутид сравнивается с эксенатидом, инсулином гларгином и ситаглиптином. ^69-73

АГОНИСТЫ, АКТИВИРУЕМЫЕ ПРОЛИФЕРАТОРОМ ПЕРОКСИСОМА (PPAR)

Агонисты PPAR-γ действуют как сенсибилизаторы инсулина, снижая уровень глюкозы натощак и A1C.Тиазолидиндионы были первым классом агонистов PPAR-γ, одобренным для использования при диабете. Балаглитазон и ривоглитазон являются тиазолидиндионами в исследованиях фазы 3 у пациентов с диабетом 2 типа. Балаглитазон — частичный агонист; ривоглитазон — полный агонист. Частичные агонисты PPAR-γ, также известные как селективные модуляторы PPAR, были разработаны в попытке минимизировать побочные эффекты полных агонистов при сохранении терапевтического эффекта. ^74-76 В настоящее время доступно недостаточно данных, чтобы определить, будут ли селективные модуляторы PPAR иметь меньше побочных эффектов.В свете недавнего опыта применения розиглитазона, вероятно, потребуются долгосрочные исследования для утверждения любых новых препаратов этого класса.

Другие агонисты PPAR на ранней стадии развития включают двойные агонисты или глитазары, которые стимулируют рецепторы PPAR-α и -γ, что приводит к влиянию на инсулинорезистентность и дислипидемию, а также пан-агонисты, которые действуют на α, γ и δ. Рецепторы PPAR и могут иметь активность при диабете, дислипидемии и ожирении. ⁷⁴

Балаглитазон

Балаглитазон является селективным частичным агонистом PPAR-γ.Было высказано предположение, что частичные агонисты PPAR-γ могут иметь благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению с полными агонистами PPAR-γ пиоглитазоном и розиглитазоном. Однако результаты клинических исследований, напрямую сравнивающих эти агенты, пока недоступны. ⁷⁵ В настоящее время проводится исследование фазы 3 по оценке эффективности и безопасности балаглитазона по сравнению с пиоглитазоном у пациентов с диабетом 2 типа, получающих стабильную терапию инсулином. ⁷⁷

Ривоглитазон

Ривоглитазон является мощным агонистом PPAR-γ, который в настоящее время оценивается в исследовании фазы 3, сравнивающем его с плацебо и пиоглитазоном у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых диетой и физическими упражнениями, или монотерапией не тиазолидиндионовыми антигипергликемическими препаратами. ⁷⁸ В более раннем открытом сравнительном 6-недельном исследовании дозы ривоглитазона 2 мг и 5 мг один раз в день были связаны с более значительным снижением уровня глюкозы в плазме натощак, чем пиоглитазон 30 мг; однако эти дозы ривоглитазона также были связаны с большей частотой периферических отеков и увеличения веса. ⁷⁹ В двойном слепом 26-недельном исследовании, сравнивающем ривоглитазон и пиоглитазон у пациентов с диабетом 2 типа, дозы ривоглитазона 2 мг и 3 мг были связаны с большим снижением A1C, чем пиоглитазон 45 мг; однако ривоглитазон снова был связан с более высокой частотой периферических отеков и увеличением веса. ⁸⁰ Текущее исследование сравнивает дозы ривоглитазона 1 мг и 1,5 мг с пиоглитазоном 45 мг. ⁷⁸

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ СОТРАНСПОРТЕРА 2 ГЛЮКОЗЫ НАТРИЯ

Селективные ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 — это новый класс агентов. Котранспортер глюкозы натрия типа 2 (SGLT2), расположенный в плазматической мембране клеток, выстилающих проксимальные канальцы, опосредует большую часть реабсорбции почечной глюкозы из канальцевой жидкости. Глюкоза крови непрерывно фильтруется почечными клубочками, а затем реабсорбируется в проксимальных канальцах почек с помощью SGLT2 и, в меньшей степени, SGLT1, предотвращая потерю глюкозы с мочой.Конкурентные ингибиторы SGLT2 вызывают выведение глюкозы почками, потенциально снижая повышенный уровень глюкозы в крови у пациентов с диабетом. ⁸⁰ Ожидается, что эти агенты улучшат уровень глюкозы в плазме и уменьшат массу тела у пациентов с диабетом 2 типа, не вызывая гипогликемии. ⁸¹ Дапаглифлозин — единственный препарат этого класса в исследованиях фазы 3.

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин находится на ранней стадии разработки фазы 3 для использования в качестве монотерапевтического средства или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами.В ранних клинических исследованиях препарат хорошо переносился, наиболее частыми побочными реакциями были инфекция мочевыводящих путей, головокружение, головная боль, усталость, боль в спине и ринофарингит. ⁸²

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании с варьированием доз, в котором участвовали 389 не леченных ранее пациентов с диабетом 2 типа, дозы дапаглифлозина от 2,5 до 50 мг один раз в день были связаны с большим снижением A1C, чем плацебо ( От -0,55% до -0,9% против -0,18%; P <0.01). Уровень глюкозы в плазме натощак снижался при дозах от 5 до 50 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо (от -19,3 до -30,5 против -5,8 мг / дл; P <0,01). Экскреция глюкозы с мочой колебалась от 51,8 до 85 г / день на 12 неделе в группе дапаглифлозина по сравнению с 5,8-10,9 г / день на исходном уровне и 5,7 г / день на 12 неделе в группе плацебо. Средняя потеря веса на 12 неделе варьировала от 2,5 до 3,2% в группах дапаглифлозина по сравнению с 1,2% в группе плацебо. ^82,83

Дапаглифлозин в настоящее время проходит оценку в ряде исследований фазы 3, оценивающих препарат в качестве монотерапии у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых диетой и физическими упражнениями, а также исследованиях, оценивающих дапаглифлозин в сочетании с метформином, сульфонилмочевиной, тиазолидиндионом или инсулин. ^84-91

ГЛИНИДЫ

Глиниды, включая натеглинид, репаглинид и митиглинид, являются агентами, которые усиливают секрецию инсулина во время еды и уменьшают постпрандиальную гипергликемию. Натеглинид и репаглинид доступны в США с 2000 и 1997 годов соответственно.

Митиглинид

Митиглинид доступен в Японии с 2004 г. и в настоящее время проходит 3-ю фазу исследований в США. Сообщалось, что он оказывает более избирательное влияние на β-клетки на зависимые от аденсинтрифосфата калиевые каналы, чем натеглинид и репаглинид, и не имеет активных метаболитов или взаимодействий с лекарственными средствами цитохрома P450. ^92,93

В нескольких недавно опубликованных исследованиях, проведенных в Японии, оценивали митиглинид перед приемом пищи в сочетании с инсулином гларгином, принимаемым один раз в сутки, и предварительно приготовленным инсулином два раза в день. ^94-96 В исследовании, сравнивающем митиглинид с акарбозой у пожилых пациентов, гликемический контроль лучше сохранялся в группе митиглинида через 6 месяцев (A1C 7,43% в группе митиглинида и 7,75% в группе акарбозы; P <0,001) . ⁹² В исследовании оценки митиглинида в комбинации с метформином по сравнению с одним метформином или одним митиглинидом, гликемический контроль был лучше в группе, получавшей комбинацию через 7 месяцев (A1C 7.13% по сравнению с 7,7% на одном метформине, P <0,001). ^92,93 Еще одно текущее исследование оценивает митиглинид в сочетании с метформином по сравнению с одним метформином. ⁹⁷

ИНСУЛИНЫ

В настоящее время разрабатываются различные составы инсулина, включая составы для ингаляций, составы для интраназального введения, пероральные составы и аналоги для инъекций.

Инсулин техносферы для ингаляции

Инсулин Техносфера для вдыхания — это разрабатываемый инсулин для вдыхания для введения с помощью портативного ингалятора, активируемого дыханием, размером с ладонь.Частицы техносферы состоят из обычного человеческого инсулина, загруженного в молекулу дикетопиперазина. Частицы быстро растворяются при физиологическом pH, обеспечивая быстрое всасывание инсулина из легких. ⁹⁸ Инсулин Техносфера всасывается в течение 15 минут, его начало действия составляет ~ 25-30 минут, а продолжительность действия ~ 2-3 часа. ⁹⁸

В исследовании, сравнивающем инсулин Technosphere и инсулин лизпро в качестве прандиального инсулина в сочетании с базальным инсулином гларгином в 12-недельном исследовании с участием 111 пациентов с диабетом 1 типа, ингаляционный инсулин был связан с меньшим количеством скачков глюкозы после приема пищи, меньшей поздней постпрандиальной гипогликемией и большая потеря веса.Уровень A1C улучшился в обеих группах, но не отличался между группами. ⁹⁹ В 12-недельном исследовании по оценке инсулина Technosphere у 126 пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемого пероральными препаратами, вдыхаемый инсулин снизил среднее значение A1C на 0,72% по сравнению со снижением на 0,3% в группе плацебо ( P = 0,003). Экскурсии по глюкозе после приема пищи снизились на 56%. Масса тела не изменилась. ⁹⁸ В других небольших исследованиях инсулин Техносфера был связан с улучшением постпрандиального гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа и гликемического контроля без увеличения веса при диабете как 1, так и 2 типа. ^100,101

В других исследованиях оценивается сравнение инсулина Technosphere с инсулином аспарт при диабете 1 типа, с базальным инсулином гларгином по сравнению с режимом инсулина лизпро и инсулином гларгином при диабете 1 типа, с базальным инсулином по сравнению с подкожной инсулиновой терапией при диабете 2 типа и в комбинации с метформином или по сравнению с пероральными противодиабетическими средствами у пациентов с диабетом 2 типа. ^102-105

Вдыхаемый инсулин Technosphere не повлиял на функцию легких в 6-месячном исследовании с участием 306 пациентов с диабетом 2 типа. ¹⁰⁶ Дополнительное двухлетнее исследование в настоящее время оценивает легочные исходы у пациентов с диабетом 1 или 2 типа, получавших инсулин Technosphere. ¹⁰⁷

Спрей для перорального инсулина

Оральный инсулиновый спрей, разрабатываемый Generex Biotechnology, проходит 3 фазу исследований в США, но уже одобрен в Эквадоре и Индии. Инсулин всасывается через щечку после введения с помощью запатентованного устройства RapidMist, которое напоминает дозированные ингаляторы, используемые при лечении астмы.Состав без вкуса и запаха. ¹⁰⁸

По сравнению с препрандиальной подкожной инъекцией обычного инсулина, препрандиальный пероральный инсулиновый спрей ассоциировался с аналогичными концентрациями глюкозы до и после еды. ¹⁰⁹ По сравнению с режимом подкожного обычного инсулина перед приемом пищи и инсулина NPH два раза в день, режим приема пищи (половина дозы перед едой и половина дозы после еды) спрей инсулина для перорального приема плюс инсулин NPH два раза в день ассоциировался с большим сокращением в A1C. ¹¹⁰ По сравнению с режимом подкожного введения инсулина гларгина один раз в день и инсулина лизпро перед приемом пищи, режим приема инсулина НПХ два раза в день плюс пероральный инсулиновый спрей во время еды также был связан с более низким уровнем глюкозы перед приемом пищи, A1C и фруктозы во время 372-дневного лечения. период. ¹¹¹ Дополнительные небольшие предварительные исследования оценивали пероральный инсулиновый спрей во время еды у подростков с диабетом 1 типа, у взрослых с диабетом 2 типа, требующих инъекций инсулина, в сочетании с метформином у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых пероральными агентами, и в качестве первоначального терапия у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемая диетой и физическими упражнениями. ^108,112

В настоящее время проводится 26-недельное исследование фазы 3 по сравнению перорального инсулинового спрея с подкожным обычным человеческим инсулином у пациентов с диабетом 1 типа, получающих инсулин НПХ два раза в день. Пероральный инсулин вводят в виде половины дозы непосредственно перед едой и половины дозы сразу после еды. Обычный человеческий инсулин подкожно вводят за 30 минут до еды. Все пациенты получают инсулин НПХ дважды в день. ¹¹³

Инсулин быстрого действия для инъекций (ВИАжект)

VIAject — это новый сверхбыстрый состав инсулина, состоящий из растворимого инсулина человека и ингредиентов, предназначенных для увеличения скорости абсорбции (ЭДТА и лимонная кислота).Эти ингредиенты оттягивают ионы цинка от гексамеров человеческого инсулина и маскируют заряды на поверхности молекулы инсулина, вызывая диссоциацию гексамеров инсулина и предотвращая повторную ассоциацию в гексамерное состояние при подкожном введении. ¹¹⁴ VIAject проявил более быстрое начало действия, чем инсулин лизпро и растворимый инсулин человека (время до ранней половины максимальной активности 33 минуты с VIAject против 51 минуты с инсулином лизпро и 66 минут с растворимым инсулином человека; P <0 .05). ¹¹⁴ При введении непосредственно перед едой, VIAject был связан с улучшенным постпрандиальным контролем уровня глюкозы в крови, уменьшением гипергликемии в первые 3 часа после еды и уменьшением гипогликемии через 8 часов по сравнению с обычным человеческим инсулином. ¹¹⁵

Фаза 3 исследований по сравнению инсулина VIAject и обычного человеческого инсулина у пациентов с диабетом 1 и 2 типа была недавно завершена. ^116,117

Прочие АГЕНТЫ

Большое количество других агентов также находится в разработке для лечения диабета типа 1 или типа 2.

Бромокриптин

Бромокриптин — агонист дофаминовых рецепторов D2, одобренный для лечения дисфункций, связанных с гиперпролактинемией, акромегалией и болезнью Паркинсона, и разрабатывается для лечения диабета 2 типа в течение нескольких лет. В 2006 году FDA предоставило новой заявке на лекарственный препарат для препарата с быстрым высвобождением статус одобренного. Однако, прежде чем лекарство могло быть одобрено, необходимо было провести по крайней мере одно дополнительное исследование безопасности. ¹¹⁸

Результаты исследований, представленных в поддержку утверждения, не были опубликованы.В одном небольшом исследовании у пациентов с диабетом 2 типа бромокриптин был связан со снижением уровня глюкозы в плазме натощак и снижением A1C. ¹¹⁹ В необходимое однолетнее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности было включено 3070 пациентов с диабетом 2 типа. Уровень A1C был снижен на 0,6% больше у субъектов, получавших бромокриптин, чем у субъектов, получавших плацебо, по сравнению с исходным уровнем. Целевой уровень A1C ≤ 7% был достигнут в 32% в группе бромокриптина по сравнению с 10% в группе плацебо ( P = 0.0001). Снижение было стабильно больше в группе бромокриптина, чем в группе плацебо, в сочетании с несколькими пероральными гипогликемическими средствами, включая метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и комбинации этих пероральных гипогликемических средств. ¹²⁰

Отеликсизумаб

Отеликсизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против CD3, которое в настоящее время проходит клинические испытания у пациентов с впервые возникшим диабетом 1 типа. Отеликсизумаб связывается с комплексом CD3 / TCR и блокирует полную активацию, пролиферацию и высвобождение цитокинов Т-клеток.Была выдвинута гипотеза, что подавление отеликсизумабом эффекторных Т-клеток посредством связывания Т-клеточных рецепторов приведет к ингибированию аутоиммунной атаки на β-клетки в островках поджелудочной железы и установлению длительной операционной толерантности за счет генерации и распространения регуляторных Т-клеток. клетки, предотвращающие дальнейшее аутоиммунное разрушение. ¹²¹

В настоящее время проводится фаза 3 исследования, целью которого является оценка того, приведет ли 8-дневная серия инфузий отеликсизумаба к большему улучшению секреции инсулина, чем плацебо, у взрослых в возрасте 18–35 лет с впервые возникшим диабетом 1 типа. ¹²²

Рекомбинантная декарбоксилаза-65 глутаминовой кислоты человека (rhGAD65)

RhGAD65 представляет собой вакцину, которая индуцирует иммунотолеризацию и тем самым может замедлять или предотвращать аутоиммунное разрушение клеток островков поджелудочной железы. ¹²³ Антитела против GAD присутствуют на момент постановки диагноза у 80-90% пациентов с сахарным диабетом 1 типа. ¹²⁴ У пациентов с начавшимся аутоиммунным диабетом у взрослых и наличием антител против GAD введение rhGAD65 было связано со снижением A1C и повышением натощак и стимулировало уровни C-пептида в течение 2 лет. ^124,125

Недавно были начаты два исследования фазы 3, чтобы оценить, сохраняет ли rhGAD65, содержащийся в квасцах, способность организма к выработке инсулина у пациентов, недавно диагностированных с диабетом 1 типа. В одно исследование будут включены субъекты в возрасте 10-20 лет; другой будет набирать субъектов в возрасте 8-45 лет. Результаты будут недоступны в течение нескольких лет. ^123,126

Сукцинобукол

Сукцинобукол — пероральный антиоксидантный ингибитор перекисного окисления липидов и антагонист молекул адгезии сосудистых клеток, который находится в стадии 3 разработки для лечения атеросклероза и диабета 2 типа.Это моносукцинатный эфир пробукола, ранее одобренного гиполипидемического средства. ¹²⁷

Первое из этих исследований не привело к достижению основной конечной точки при лечении пациентов с острым коронарным синдромом. Двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование было разработано для оценки эффективности сукцинобукола в лечении острого коронарного синдрома у 6 144 пациентов. Пациенты были рандомизированы для получения сукцинобукола 300 мг / день или плацебо. Первичной конечной точкой исследования была комбинация сердечно-сосудистой смерти, реанимационной остановки сердца, инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии или коронарной реваскуляризации.Вторичными конечными точками были первичная комбинированная конечная точка со смертью от всех причин, первичная комбинированная конечная точка без коронарной реваскуляризации и первичная комбинированная конечная точка без коронарной реваскуляризации или нестабильной стенокардии. После 24 месяцев лечения первичная конечная точка исследования была одинаковой в группах сукцинобукола и плацебо (17,2% против 17,3% соответственно; P = 0,99). Однако вторичная конечная точка смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, остановки сердца, инфаркта миокарда или инсульта была ниже у пациентов, рандомизированных для приема сукцинобукола (6.7% против 8,2%, P = 0,028). Впервые возникшая фибрилляция предсердий чаще возникала в группе сукцинобукола (отношение рисков [ОР] 1,87, 95% ДИ 1,67–2,09; P = 0,0002). В группе сукцинобукола впервые возникший диабет встречался реже (ОР 0,37, 95% ДИ 0,24–0,56; P <0,0001). ¹²⁸ Это исследование включало 2271 пациента с диабетом 2 типа на момент включения в исследование со средним значением A1C 7,2%, за которыми наблюдали в среднем 2 года. A1C был снижен в группе лечения сукцинобуколом.Уровень A1C <7% был достигнут в 68,9% в группе сукцинобукола по сравнению с 57,8% в группе плацебо ( P <0,001). ¹²⁹

Производитель сообщил о предварительных результатах недавно завершенного исследования фазы 3 с участием 999 пациентов с диабетом 2 типа, получавших сукцинобукол или плацебо. Первичной конечной точкой исследования было изменение A1C в конце 6 месяцев терапии. А1С был снижен на 0,6% в группе сукцинобукола 150 мг ( P <0.001) и 0,4% в группе сукцинобукола 75 мг ( P = 0,016) по сравнению с исходным уровнем, тогда как A1C снизился на 0,2% в группе плацебо. Сукцинобукол не был связан с увеличением веса или гипогликемией. Повышение уровня ферментов печени наблюдалось у небольшого числа пациентов, получавших сукцинобукол. ^130,131

Тагатозе

Тагатоза представляет собой природную низкокалорийную моносахаридную гексокетозу со сладким вкусом, содержащуюся в молочных продуктах. Это эпимер D-фруктозы.Изначально тагатоза была разработана как заменитель сахара для контроля калорийности и веса. В 2001 году FDA присвоило ему статус «В целом признано безопасным» для использования в качестве подсластителя в пищевых продуктах и ​​напитках. ¹³²

Продукт, разрабатываемый Spherix для лечения диабета, производится путем изомеризации галактозы, которая образуется при гидролизе лактозы, полученной из сыворотки. ¹³² Пероральный прием этого продукта снижает пики глюкозы после приема пищи, наблюдаемые у пациентов с диабетом 2 типа, когда он вводится перед едой. ¹³³ Администрация три раза в день во время еды у пациентов с диабетом 2 типа была связана с потерей веса, снижением A1C и повышением уровня холестерина ЛПВП. ¹³⁴ Считается, что он оказывает свое влияние на постпрандиальную глюкозу, ослабляя всасывание глюкозы в кишечнике, а также увеличивая синтез гликогена и снижая утилизацию гликогена. ^132,133 Побочные эффекты в основном включали диарею, тошноту и метеоризм. ^{133 134} Текущее годичное клиническое испытание, демонстрирующее эффективность тагатозы в качестве монотерапии при лечении диабета 2 типа, планируется завершить в 2009 году. ^132,135

Теплизумаб

Теплизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против CD3. Предполагается, что, как и отеликсизумаб, теплизумаб сводит к минимуму высвобождение цитокинов и предотвращает прогрессирующее разрушение β-клеток. ¹³⁶

Теплизумаб вводили 12 пациентам с впервые развившимся диабетом типа 1 в рамках плацебо-контролируемого исследования 1/2 фазы. Теплизумаб вводили в виде ежедневной внутривенной инъекции в течение 14 дней подряд в течение 6 недель после постановки диагноза.Через 1 год выработка инсулина сохранялась или улучшалась у 9 из 12 пациентов, получавших теплизумаб, по сравнению с 2 из 12 получателей плацебо ( P = 0,01). Уровни A1C и дозы инсулина были снижены, а ответы на С-пептид сохранялись в группе теплизумаба по сравнению с группой плацебо через 1 год и 2 года после лечения. Побочные эффекты включали жар, сыпь и анемию. ^{137 138}

В исследовании фазы 3 в настоящее время оценивается влияние 14-дневного внутривенного введения теплизумаба у пациентов в возрасте 8-35 лет с впервые возникшим диабетом типа 1 с последующим повторным лечением через 6 месяцев.Первичной конечной точкой исследования является успешный клинический ответ, оцениваемый по общему суточному использованию инсулина субъектами и A1C через 1 год. ^136,139

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разрабатывается широкий спектр агентов для лечения диабета 1 или 2 типа. Все эти агенты, по-видимому, эффективны в улучшении гликемического контроля, но неизвестно, будут ли они влиять на течение заболевания или изменять микро- и макрососудистые последствия неконтролируемого диабета.Один из ингибиторов ДПП-4, скорее всего, выйдет на рынок следующим, а также, возможно, лираглутид или митиглинид. Агонисты PPAR-γ и ингибиторы SGLT2 все еще находятся на ранней стадии разработки фазы 3.

Сноски

• Терри Л. Левиен, PharmD, клинический адъюнкт-профессор фармакотерапии, а Даниал Э. Бейкер, PharmD, FASHP, FASCP, профессор фармакологии и директор Центра информации о лекарствах в Фармацевтическом колледже Университета штата Вашингтон. в Спокане.

• Американская диабетическая ассоциация (R) Inc., 2009

Лираглутид — противодиабетический препарат нового поколения

Повышенное кровяное давление и ожирение — общие черты людей, у которых развивается диабет 2 типа. NovoMix 30 от Ново Нордиск — это уникальный аналог инсулина, который сочетает в себе инсулин аспарт быстрого и промежуточного действия, обеспечивая потребность в инсулине за одну инъекцию.Репаглинид Ново Нордиск (НовоНорм) — пероральное противодиабетическое средство для лечения диабета 2 типа у пациентов, которые не контролируются диетой и физическими упражнениями.

Лираглутид — противодиабетический препарат, производимый Ново Нордиск. Он является членом нового класса противодиабетических препаратов, называемых аналогами GLP-1. Они отражают эффекты природного глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), которые включают глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, подавление секреции глюкагона, снижение аппетита и задержку всасывания пищи.

Основываясь главным образом на данных испытаний фазы III LEAD, в мае 2008 года компания подала заявку на новый лекарственный препарат (NDA) в регулирующие органы США и Европы. Несколько раньше, чем ожидалось, в июле 2008 года последовала розливка в Японии.

В апреле 2009 года консультативный комитет Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рассмотрел данные исследований на животных и выразил опасения, что препарат может вызывать опухоли щитовидной железы у мышей и крыс.

Хотя не было доказательств того, что лираглутид вызывает рак у людей, комитет придерживался мнения, что Ново Нордиск не исключает такой возможности.Сроки запуска лираглутида в США зависели от завершения проверки FDA NDA Ново Нордиск.

«В январе 2010 года FDA одобрило Victoza для лечения диабета 2 типа у взрослых».

Однако в июле 2009 года Европейская комиссия выдала разрешение на продажу Виктозы (лираглутид) в 27 странах-членах ЕС. Victoza — это одобренная торговая марка лираглутида в Европе. Разрешение регулирует лечение в комбинации с метформином или сульфонилмочевиной у пациентов с неадекватным гликемическим контролем, несмотря на максимальную переносимую дозу монотерапии этими агентами.Разрешение также распространяется на комбинированное лечение метформином и сульфонилмочевиной или метформином и тиазолидиндионом у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на терапию.

После получения разрешения Ново Нордиск запустила Victoza на рынки Великобритании, Германии и Дании. Компания запустила Victoza на других европейских рынках в 2009 и 2010 годах.

В январе 2010 года FDA одобрило Victoza для лечения диабета 2 типа у взрослых. Препарат был одобрен в качестве вспомогательного средства к диете и упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых, страдающих диабетом 2 типа.Получение разрешения позволяет использовать препарат в качестве монотерапии, в качестве лечения второй линии, а также в комбинации с другими пероральными препаратами, назначаемыми при диабете. Victoza стала коммерчески доступной на рынке США в течение трех недель после утверждения в феврале 2010 года.

Victoza также была одобрена в Японии Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии в январе 2010 года. После одобрения Victoza стала первым GLP-1, одобренным в Японии. Разрешение на использование Victoza в качестве монотерапии или в комбинации с сульфонилмочевиной у взрослых, страдающих диабетом 2 типа.Ново Нордиск запустила препарат в Японии в июне 2010 года после завершения переговоров по ценам и включения препарата в прейскурант национального медицинского страхования Японии.

Растущее бремя диабета 2 типа

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, во всем мире более 170 миллионов человек страдают диабетом, из которых на диабет 2 типа приходится около 90% всех случаев. Прогнозируется, что распространенность будет продолжать расти, в частности, за счет роста показателей ожирения, которое является основным фактором риска нарушения толерантности к глюкозе, ведущего к диабету 2 типа.

«Аналоги GLP-1 должны нести гораздо меньший риск гипогликемии, чем многие известные противодиабетические препараты».

Несмотря на значительные успехи в разработке новых методов лечения диабета 2 типа, сохраняется потребность в безопасных и эффективных противодиабетических препаратах. Доступные в настоящее время противодиабетические средства, которые повышают секрецию инсулина или повышают чувствительность к инсулину, могут привести к развитию у пациентов чрезвычайно низкого уровня глюкозы в крови или гипогликемии.

Поскольку аналоги GLP-1 снижают уровень глюкозы в крови только при повышении уровня, а не в периоды нормальной или низкой концентрации глюкозы в крови, они должны нести гораздо меньший риск гипогликемии, чем многие известные противодиабетические препараты.

Клинические испытания «ЛИД» демонстрируют эффективность

Клиническая эффективность лираглутида Ново Нордиск оценивалась в серии клинических испытаний в рамках программы «Эффект и действие лираглутида при диабете» или программы LEAD, которая состояла из серии рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований. В этих испытаниях оценивалась клиническая эффективность лираглутида у примерно 3800 пациентов с диабетом 2 типа, у которых уровень глюкозы в крови неадекватно контролируется стандартными пероральными препаратами.

Опубликованные данные трех из этих крупных исследований фазы III показали, что добавление лираглутида к текущим пероральным противодиабетическим препаратам может значительно улучшить гликемический контроль у ранее неконтролируемых диабетиков 2 типа.

В исследовании LEAD 1, в котором 1026 пациентов, получавших максимальную дозу глимепирида, были впоследствии рандомизированы для лечения лираглутидом, розиглитазоном или плацебо, лираглутид достиг статистически значимо лучшего контроля глюкозы (HbA1c <7%), чем розиглитазон.

В исследовании LEAD 2, в котором 1026 пациентов, получавших максимальную дозу метформина, впоследствии были рандомизированы для лечения лираглутидом, глимепиридом или плацебо, улучшение HbA1c было аналогичным в группах лечения лираглутидом и глимепиридом.

В LEAD 5, исследовании с участием 581 пациента, добавление лираглутида к метформину и глимепириду показало, что более 50% пациентов достигли хорошего гликемического контроля (HbA1c <7%) с более чем 35% HbA1c <6,5%. Снижение HbA1c, достигаемое с помощью лираглутида, было> 0.На 2% лучше, чем в группе активного компаратора (инсулин гларгин), статистически значимая разница.

Данные исследования LEAD 6 показали, что лираглутид был значительно более эффективным в улучшении гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа, чем эксенатид, миметик GLP-1, вводимый дважды в день. В этом исследовании с участием 376 пациентов пациентам было назначено 26-недельное лечение экзенатидом или лираглутидом. В конце этого периода пациенты, получавшие эксенатид, были переведены на лираглутид.Статистически значимые улучшения наблюдались в отношении снижения HbA1c, уровня глюкозы в плазме натощак и артериального давления.

Эти данные свидетельствуют о том, что лечение лираглутидом, по крайней мере, так же хорошо, если не лучше, чем стандартные противодиабетические методы лечения. Лираглутид был хорошо переносимым препаратом, при этом тошнота была наиболее частым побочным эффектом, возникающим при лечении, в исследованиях, проведенных на сегодняшний день.

Аналоги GLP-1 могут способствовать снижению веса у пациентов с ожирением

Данные программы клинических испытаний LEAD показали, что у пациентов с диабетом 2 типа лечение лираглутидом приводит к значительной потере веса.

«Лираглутид был хорошо переносимым препаратом, при этом тошнота была наиболее частым побочным эффектом, возникающим при лечении, в испытаниях, проведенных на сегодняшний день».

По окончании исследований LEAD разница в массе тела между лираглутидом и инсулином гларгином составляла в среднем 3,5 кг и 2 кг и 4 кг по сравнению с розиглитазоном и глимепиридом соответственно. Эти результаты обнадеживают, учитывая, что увеличение веса является общепризнанным недостатком многих известных противодиабетических препаратов.

Потенциал использования лираглутида не только для лечения диабета, но и для лечения ожирения представляет очевидный интерес и подтверждается доклиническими данными. В исследованиях на животных было обнаружено, что введение лираглутида оказывает сильное и стойкое аноректическое действие, приводящее к потере веса.

Если эти результаты впоследствии будут подтверждены в клинических испытаниях при ожирении, то анорексическое действие лираглутида может оказаться важным в содействии снижению веса не только у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа, но и у пациентов с ожирением без диабета.

Маркетинговый комментарий

В настоящее время пациенты с диабетом 2 типа, плохо контролируемые диетой плюс метформин и / или сульфонилмочевины, обычно получают дополнительные пероральные препараты, к которым иногда добавляют инсулин, или только инсулиновую терапию. Аналоги GLP-1 предлагают альтернативный подход для этой популяции пациентов.

Аналитики считают, что лираглутид Ново Нордиск поможет расширить рынок аналогов GLP-1 и увеличить выбор лечения для пациентов с диабетом 2 типа.Бьетта (эксенатид), препарат с механизмом действия, подобным лираглутиду, уже присутствует на рынке в качестве средства для лечения диабета 2 типа, недостаточно контролируемого стандартными методами лечения.

новых лекарств от диабета, технологии, которые вы должны знать

Согласно Национальному статистическому отчету о диабете, 34,2 миллиона американцев живут с диабетом. Благодаря доступным новым лекарствам и технологиям фармацевты находятся в авангарде усилий по обучению пациентов и медицинских работников методам лечения диабета, возможностям мониторинга и лекарственным препаратам (см. Таблицу).Фармацевты могут помочь с индивидуальной технологией в зависимости от потребностей пациентов.

Новые лекарства от диабета

Семаглутид

Семаглутид (Rybelsus) был одобрен 20 сентября 2019 года в качестве первого перорального препарата в группе препаратов агониста глюкагоноподобных пептидных рецепторов (GLP-1 RA), который является уникальный по своему формату — остальные препараты этого класса являются инъекционными. ^2,3 Показан для лечения диабета 2 типа в сочетании с диетой и физическими упражнениями. ⁴ Семаглутид для инъекций (Ozempic) был одобрен в 2017 году для пациентов с диабетом 2 типа. ² Rybelsus не рекомендуется в качестве терапии первой линии для пациентов с диабетом 2 типа; скорее, метформин считается предпочтительным препаратом для начального лечения. ² Novo Nordisk, производитель Rybelsus, предоставляет карту поддержки сбережений пациентам, имеющим право на частную или коммерческую страховку; люди могут использовать карту для оплаты 10 долларов за 30-дневный рецепт лекарства. ⁵ Руководящие принципы Американской диабетической ассоциации (ADA) рекомендуют использование АР GLP-1, такого как семаглутид, для достижения большего снижения уровня глюкозы в крови по сравнению с введением инсулина для пациентов, чье пероральное лечение не помогло. ⁶

«Фармацевты должны посоветовать пациентам принимать Rybelsus по крайней мере за 30 минут до первой еды, напитков или других пероральных лекарств в течение дня, запивая не более 4 унций простой воды. Этот пункт консультирования необходим для того, чтобы пациенты получили максимальную пользу от этого лекарства », — сказала Андреа Левин, специалист по фармацевтике, BCACP, доцент кафедры фармацевтической практики фармацевтического колледжа Нова Юго-Восточного университета.Наиболее частые побочные эффекты (НЯ) включают тошноту, диарею, рвоту, снижение аппетита, расстройство желудка и запор. ⁴ Rybelsus несет предупреждение о повышенном риске С-клеточных опухолей щитовидной железы, и пациенты с медуллярной карциномой щитовидной железы (MTC) или семейным анамнезом MTC не должны принимать это лекарство. ⁴

Начальная доза Рыбельсуса составляет 3 мг перорально один раз в день в течение 30 дней. Через 30 дней дозу следует увеличить до 7 мг один раз в день, которая может быть увеличена до максимум 14 мг один раз в день, если требуется дополнительное снижение уровня глюкозы в крови, по крайней мере, через 30 дней после приема дозы 7 мг. ⁴ В рандомизированном клиническом исследовании PIONEER 3 оценивалась безопасность и эффективность перорального семаглутида в дозе 7 мг / день и 14 мг / день по сравнению с ситаглиптином, добавленным к метформину с сульфонилмочевиной или без нее, у пациентов с диабетом 2 типа. . ⁷ В исследование, проведенное в 206 центрах в 14 странах, было включено 1864 пациента. Исследование показало, что обе дозы семаглутида по сравнению с ситаглиптином привели к статистически значимому снижению уровня A1C в течение 26 недель (P <0.001). ⁷

Глюкагон

Назальный порошок глюкагон (Баксими) был одобрен 24 июля 2019 года в качестве первой терапии глюкагоном для неотложной терапии тяжелой гипогликемии, которую можно вводить без инъекции. ⁸ Инъекция глюкагона должна быть смешана в несколько этапов. Порошок для носа глюкагон одобрен для пациентов от 4 лет и старше, и продукт поставляется готовым к использованию в точно отмеренной дозе. Eli Lilly также предоставляет купон для пациентов с коммерческим покрытием лекарств, позволяющий заплатить 25 долларов за 2 устройства.Рекомендуемая доза составляет 3 мг при однократном введении интраназального устройства в 1 ноздрю. Если по прошествии 15 минут реакции нет, можно ввести дополнительную дозу 3 мг с нового устройства в ожидании экстренной помощи. Наиболее частыми НЯ, связанными с назальным порошком глюкагона, являются тошнота, рвота, головная боль, раздражение верхних дыхательных путей, слезотечение, покраснение глаз и зуд в горле. ⁸

Фармацевты могут сыграть важную роль в консультировании пациентов по поводу правильного использования назального порошка глюкагона.Пациенты должны быть обучены, чтобы лица, осуществляющие уход, члены семьи и друзья знали, где хранится продукт и как его использовать. Термоусадочную пленку или тюбик не следует открывать до тех пор, пока они не будут готовы к использованию, иначе продукт может быть не полностью эффективным. ⁸ Для приготовления дозы следует снять термоусадочную пленку, потянув за красную полоску, после чего можно открыть крышку и вынуть устройство из тюбика. На поршень не следует нажимать, пока доза не будет готова к введению. Устройство следует держать между пальцами и большим пальцем, а кончик осторожно вводить в одну ноздрю, пока палец (и) не коснется внешней стороны носа.Затем нужно полностью вдавить поршень. Доза будет завершена, когда зеленая линия исчезнет. После введения дозы следует немедленно позвонить в службу экстренной помощи 911 и выбросить устройство и трубку. Пациенту следует посоветовать как можно скорее съесть быстродействующий источник сахара (например, сок) и перекусить. Если пациент без сознания, его следует повернуть на бок. Назальный порошок глюкагон следует хранить в термоусадочной трубке при температуре до 86 ° F. ⁸ Пациентам следует немедленно заменить использованный продукт, чтобы он был легко доступен.

Лираглутид

Виктоза (лираглутид) был одобрен 17 июня 2019 года для детей в возрасте 10 лет и старше для лечения диабета 2 типа. ⁹ Это первый неинсулиновый препарат, одобренный для лечения диабета 2 типа у детей с тех пор, как метформин был одобрен для педиатрических пациентов в 2000 году. ⁹ Начальная доза лираглутида для педиатрических пациентов составляет 0.6 мг в день, и, по крайней мере, через 1 неделю ее можно увеличить до 1,2 мг в день, если необходимо дополнительное снижение уровня глюкозы в крови. ¹⁰ Максимальная доза составляет 1,8 мг в день после не менее 1 недели лечения 1,2 мг в день. Лираглутид содержит предупреждение о повышенном риске опухолей С-клеток щитовидной железы. Пациентам, у которых есть медицинский или семейный анамнез MTC или состояние эндокринной системы, называемое синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2, не следует использовать лираглутид. Наиболее частыми НЯ являются тошнота, диарея, рвота, снижение аппетита, несварение желудка и запор. ¹⁰

Innovative Technologies

Диабетическая технология включает оборудование, устройства и программное обеспечение, которые пациенты могут использовать для управления своим состоянием.11 Левин обсудил некоторые достижения в диабетической технологии, такие как непрерывный мониторинг глюкозы (CGM) и подчеркнули, что страховое покрытие зависит от плана. В рекомендациях ADA 2020 года содержится больше доказательной информации о доступных технологиях и делается упор на индивидуальный подход к выбору наилучшей из них в зависимости от потребностей пациента.11

«Одно из больших преимуществ CGM состоит в том, что пациентов предупреждают о низком или высоком уровне глюкозы в крови», — сказал Левин. Кроме того, CGM — полезный инструмент для понижения уровня A1C. Большинство пациентов, использующих интенсивные режимы инсулина (несколько ежедневных инъекций или инсулиновая помповая терапия), должны оценивать уровень глюкозы в крови с помощью самоконтроля глюкозы в крови или CGM перед едой и закусками, перед сном, перед тренировкой, когда ожидается низкий уровень глюкозы в крови , после лечения низкого уровня глюкозы в крови до нормального уровня, а также до и во время выполнения критических задач, таких как вождение. ¹¹ DiabetesWise. org — это некоммерческий ресурс, который фармацевты и пациенты могут использовать, чтобы выбрать лучшее устройство. ¹² Опции CGM включают Dexcom G6, Medtronic Guardian, Abbott Freestyle Libre и Eversense. ¹²

Ссылки:

1. CDC. Национальный статистический отчет по диабету, 2020. Веб-сайт CDC. https://www.cdc.gov/diabetes/library/features/diabetes-stat-report.html. По состоянию на 25 февраля 2020 г.

2. FDA. Разрешения на новую лекарственную терапию 2019.Веб-сайт FDA. https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapy-biological-products/new-drug-therapy-approvals-2019. Опубликовано 6 января 2020 г. По состоянию на 27 февраля 2020 г.

3. FDA одобрило первое пероральное лечение диабета 2 типа с использованием GLP-1 [пресс-релиз]. Сильвер Спринг, Мэриленд; 20 сентября 2019 г .: сайт FDA. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-glp-1-treatment-type-2-diabetes. По состоянию на 28 февраля 2020 г.

4.Rybelsus [информация о назначении]. Плейнсборо, Нью-Джерси: Ново Нордиск Инк; 2020 г. https://www.novo-pi.com/rybelsus.pdf. По состоянию на 28 февраля 2020 г.

5. NovoCare. Rybelsus. Сайт NovoCare. https://www.novocare.com/rybelsus/savings-card.html. По состоянию на 28 февраля 2020 г.

6. Американская диабетическая ассоциация. 9. Фармакологические подходы к лечению гликемии: Стандарты медицинской помощи при диабете-2020 . Уход за диабетом . 2020; 43 (Приложение 1): S98-S110. DOI: 10.2337 / dc20-S009.

7. Розенсток Дж., Эллисон Д., Биркенфельд А.Л. и др. Влияние дополнительного перорального семаглутида по сравнению с ситаглиптином на гликированный гемоглобин у взрослых с диабетом 2 типа, не контролируемым одним метформином или сульфонилмочевиной: рандомизированное клиническое исследование PIONEER 3. ЯМА . 2019; ; 321 (15): 1466-1480. DOI: 10.1001 / jama.2019.2942.

8. Баксими [информация о назначении]. Индианаполис, Индиана: «Эли Лилли и компания»; 2019. http://uspl.lilly.com/baqsimi/baqsimi.html#pi. Доступ 29 февраля 2020 г.

9. FDA одобрило новое лечение педиатрических пациентов с диабетом 2 типа [пресс-релиз]. Сильвер Спринг, Мэриленд; 17 июня 2019 г .: веб-сайт FDA. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-pediatric-patients-type-2-diabetes. По состоянию на 29 февраля 2020 г.

10. Victoza [информация о назначении]. Плейнсборо, Нью-Джерси: Ново Нордиск Инк; 2019. https://www.novo-pi.com/victoza.pdf. По состоянию на 29 февраля 2020 г.

11. Американская диабетическая ассоциация. 7.Технология диабета: Стандарты медицинской помощи при диабете-2020 . Уход за диабетом . 2020; 43 (Приложение 1): S77-S88. DOI: 10.2337 / DC20-S007.

12. DiabetesWise.org. Как достать сенсор. Сайт DiabetesWise.org. https://diabeteswise.org/how-to-get-a-sensor. Проверено 29 февраля 2020 г.

13. Poxel. Имеглимин. Сайт Poxel. https://www.poxelpharma.com/en_us/product-pipeline/imeglimin-us-eu. По состоянию на 29 февраля 2020 г.

14. Зеландия Фарма. Дазиглюкагон в готовой к использованию спасательной ручке.Веб-сайт Зеландии Фарма. https://www.zealandpharma.com/dasiglucagon-rescue. По состоянию на 29 февраля 2020 г.

15. Eli Lilly and Company. Исследование Lilly’s AWARD-11, в котором изучались более высокие исследуемые дозы Trulicity (дулаглутида), продемонстрировало превосходство в снижении A1C у людей с диабетом 2 типа. Сайт Eli Lilly. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-award-11-trial-studying-higher-investigational-doses. По состоянию на 29 февраля 2020 г.

16. ClinicalTrials.губ. Исследование сравнения тирзепатида (LY3298176) с дулаглутидом в отношении основных сердечно-сосудистых событий у участников с диабетом 2 типа (SURPASS-CVOT). Сайт ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04255433. По состоянию на 29 февраля 2020 г.

10 лучших методов лечения диабета, которые вы, возможно, пропустили

Медицинский осмотр Leigh Ann Anderson, PharmD. Последнее обновление: 19 апреля 2021 г.

Вы рискуете заболеть диабетом 2 типа?

Диабет и преддиабет — две из самых серьезных проблем со здоровьем в стране.По последним оценкам Американской диабетической ассоциации (ADA), ежегодно около 1,5 миллиона американцев заболевают диабетом.

Предиабет возникает, когда уровень сахара в крови выше нормы, но еще недостаточно высок, чтобы его можно было классифицировать как диабет 2 типа. Снижение веса и повышенные физические нагрузки могут помочь предотвратить диагноз диабета 2 типа.

Еще большее беспокойство вызывает количество американцев, которые находятся в группе риска по этим заболеваниям: по данным ADA, это число из 34.2 миллиона взрослых с диабетом, 26,8 миллиона были диагностированы, а 7,3 миллиона не диагностированы.

Диабет остается на 7-м месте среди причин смерти в США

Лечение диабета 2 типа

Нет лекарства от диабета 2 типа, но пациенты могут управлять своим состоянием, питаясь здоровой пищей, оставаясь активными с помощью регулярных упражнений и поддерживая нормальный вес. Но иногда этого просто недостаточно.

Медикаментозное лечение диабета 2 типа часто начинается с перорального приема метформина, препарата, который является основой схем перорального лечения диабета.Отсюда к метформину могут быть добавлены препараты различных классов, а для некоторых пациентов может потребоваться инъекционный инсулин.

• Инсулин — это гормон, который необходим организму для использования глюкозы (сахара) из пищи для обеспечения организма энергией.
• При диабете 1 типа поджелудочная железа не производит инсулин, и ее необходимо восполнять. При диабете 2 типа либо поджелудочная железа не вырабатывает достаточно инсулина, либо возникает устойчивость к действию инсулина, либо и то, и другое.

Уровни A1C

Лечение диабета контролируется с помощью целевого уровня сахара в крови, называемого гемоглобином A1C (HbA1c или просто A1C), который дает средние уровни глюкозы в крови за последние 3 месяца.

Для взрослых Американская диабетическая ассоциация (ADA) рекомендует целевой уровень HbA1C ниже 7%; однако в марте 2018 года Американский колледж врачей (ACP) выпустил новое руководство, предлагающее целевые показатели от 7% до 8%. Частично аргументация ACP состоит в том, чтобы придерживаться более индивидуального подхода к лечению диабета 2 типа. Например, у пожилых людей очень низкий уровень сахара в крови может быть связан с серьезными проблемами со здоровьем, включая спутанность сознания и обмороки.

Высокий уровень сахара в крови может увеличить риск серьезных осложнений из-за диабета, таких как:

• потеря зрения
• Повреждение периферических нервов
• почечная недостаточность
• трудноизлечимых инфекций
• импотенция
• порок сердца

Однако последние новости о диабете обнадеживают.Новые лекарства с положительным эффектом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и смерти, улучшенные устройства для мониторинга и понимание того, как диета и упражнения влияют на диабет, способствуют улучшению результатов для пациентов.

Подавляющее большинство людей с диабетом 2 типа живут дольше благодаря более качественным лекарствам и лучшему пониманию болезни и многочисленных осложнений, возникающих в результате этого хронического заболевания.

В ответ на эпидемию диабета 2 типа Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) продолжает утверждать, что и улучшают лекарства от диабета 2 типа и упрощают режимы дозирования для пациентов.

Вот несколько лучших методов лечения диабета 2 типа и последних достижений:

1. Bydureon BCise (экзенатид)

Bydureon BCise от AstraZeneca (эксенатид с пролонгированным высвобождением) — это средство для лечения диабета 2 типа, одобренное для приема раз в неделю. Bydureon BCise — это форма эксенатида длительного действия, тот же активный ингредиент, что и Byetta, но Byetta назначается дважды в день, а не один раз в неделю.

Инъекция Bydureon BCise используется с диетой и физическими упражнениями у людей, принимающих одно или несколько лекарств от диабета 2 типа, для улучшения контроля уровня сахара в крови.Он не используется в качестве агента первой линии. Bydureon является агонистом глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) или миметиком инкретина, который связывается с рецепторами GLP-1, помогая поджелудочной железе производить больше инсулина в ответ на повышение уровня сахара в крови. Он принадлежит к тому же классу препаратов, что и Trulicity, Victoza, Rybelsus и Ozempic, среди прочих.

Bydureon BCise состоит из новой системы доставки микросфер с непрерывным высвобождением, которая разработана для обеспечения постоянных терапевтических уровней экзенатида. Bydureon BCise представляет собой автоинъекторную ручку для однократного введения.Бренды Bydureon и Bydureon Pen больше не выпускаются в США

.

В апреле 2018 года FDA одобрило эксенатид в качестве дополнения к базальному инсулину у взрослых, которым необходим дополнительный контроль уровня сахара в крови. В 28-недельном исследовании Bydureon или плацебо оценивались как дополнительная терапия к инсулину гларгину, с метформином или без него, у взрослых с диабетом 2 типа. Контроль уровня сахара в крови, измеренный с помощью HbA1c, был снижен на 0,9% в группе Bydureon по сравнению с 0,2% в группе плацебо. Более 32% пациентов в группе Bydureon достигли HbA1c <7.0% по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо, значительный эффект.

Низкий уровень сахара в крови (гипогликемия) может быть проблемным побочным эффектом, когда Bydureon BCise используется с инсулином или стимуляторами секреции инсулина, такими как глибурид, глипизид или глимепирид. Дозу этих агентов, возможно, потребуется уменьшить при сочетании с Bydureon BCise.

Симптомы низкого уровня сахара в крови включают головную боль, потоотделение, дрожь, беспокойство, учащенное сердцебиение, раздражительность, учащенное дыхание или спутанное состояние. Пациентам следует научиться распознавать эти эффекты, чтобы они могли лечить низкий уровень сахара в крови с помощью источника углеводов.

Среди других распространенных побочных эффектов эксенатида:

• тошнота
• рвота
• понос
• зуд в месте инъекции
• узелков в месте инъекции

Как и другие агонисты GLP-1, маркировка Bydureon BCise содержит предупреждение в штучной упаковке , наиболее строгую маркировку безопасности FDA, о повышенном риске рака щитовидной железы, как показали исследования на животных; однако риск для людей неизвестен.

Не используйте Bydureon BCise, если у вас или у кого-либо из членов вашей семьи когда-либо был тип рака щитовидной железы, называемый медуллярной карциномой щитовидной железы (MTC), или если у вас есть состояние эндокринной системы, называемое синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN 2). Сообщите своему врачу, если у вас появятся шишка или припухлость на шее, охриплость голоса, проблемы с глотанием или одышка. Это могут быть симптомы рака щитовидной железы.

Это не полный список предупреждений или побочных эффектов, поэтому поговорите со своим врачом, прежде чем начинать лечение.

2. Хумалог (инсулин лизпро)

Инсулин — это гормон, который снижает уровень глюкозы в крови (сахара в крови) и содержится в организме либо естественным путем, либо искусственно созданным и вводится путем инъекции или ингаляции. Разработка жизненно необходимого инсулина для людей с диабетом — один из главных медицинских достижений в истории медицины.

Хумалог (инсулин лиспро) от Eli Lilly — один из нескольких искусственных инсулинов для пациентов с диабетом. Хумалог известен как «быстродействующий» инсулин, который начинает действовать примерно через 15 минут после инъекции, достигает пика через час и продолжает действовать от 2 до 4 часов.Обычно его вводят за пятнадцать минут до еды или сразу после еды, и его можно использовать в схемах с инсулином промежуточного или длительного действия для покрытия инсулином в течение дня.

Хумалог используется для улучшения контроля уровня сахара в крови как у пациентов с диабетом 1 типа, которые не вырабатывают инсулин из поджелудочной железы, так и у пациентов с диабетом 2 типа, которые все еще производят инсулин (но не используются эффективно). Поскольку уровень сахара в крови повышается во время еды, людям с диабетом могут потребоваться инъекции инсулина во время еды, если их уровень сахара в крови не контролируется другими лекарствами от диабета.

Гипогликемия (низкий уровень сахара в крови) является наиболее частым побочным эффектом при приеме инсулинов, включая гумалог. Всегда имейте в наличии быстрый источник какого-либо сахара при эпизодах гипогликемии, например:

• мармелад
• таблеток глюкозы
• фруктовый сок.

Humalog Junior KwikPen (100 единиц на мл) также доступен для детей в виде предварительно заполненной одноразовой ручки объемом 3 мл с половинной дозировкой. Это более точное дозирование является преимуществом для детей с диабетом, которым требуются меньшие дозы.Каждый поворот ручки дозирования набирает 0,5 (½) единицы инсулина. Вы можете ввести от 0,5 (½) до 30 единиц за одну инъекцию. Максимальная доза на инъекцию — 30 единиц. Еще одно преимущество — после начала использования не требуется охлаждение.

Адмелог (инсулин лизпро) — это первый инсулин быстрого действия, одобренный в качестве «продолжающего» (или продукта типа биоподобного препарата) Хумалога. Стоимость Admelog может быть ниже, чем у других продуктов insulin lispro. В июне 2020 года Люмжев (инъекция инсулина лизпро-aabc) от Eli Lilly был вторым одобренным продолжением Humalog.

3. Джардианс (эмпаглифлозин)

Смертность от болезней сердца у диабетиков на 70% выше, чем у людей без диабета. Так что контроль сердечных (сердечно-сосудистых) заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа является важной целью.

Джардианс (эмпаглифлозин) от Boehringer Ingelheim и Eli Lilly классифицируется как ингибитор ко-транспортера глюкозы-2 натрия (SGLT2) и был первоначально одобрен в 2014 году для улучшения контроля уровня сахара в крови (HbA1c) у взрослых с диабетом 2 типа наряду с диета и упражнения.Jardiance также одобрен для снижения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов с диабетом 2 типа и сердечными заболеваниями.

Другие ингибиторы SGLT-2 на рынке США включают: Фарксига (дапаглифлозин), Инвокана (канаглифлозин) и Стеглатро (эртуглофлозин).

Побочные эффекты Jardiance могут включать:

• обезвоживание и низкое кровяное давление, которое может привести к головокружению и обмороку
• дрожжевые инфекции
• низкий уровень сахара в крови с инсулином или стимуляторами секреции инсулина
• Повышение уровня холестерина ЛПНП
• повышенный риск инфекций мочевыводящих путей
• нарушение функции почек.

Другими комбинированными продуктами, содержащими эмпаглифлозин, являются: Glyxambi (эмпаглифлозин и линаглиптин), Synjardy (эмпаглифлозин и метформин) и Synjardy XR и Trijardy XR (эмпаглифлозин, линаглиптин и метформин).

4. Лантус (инсулин гларгин)

В то время как инсулины короткого действия, такие как Хумалог, используются во время еды, базальные инсулины длительного действия поддерживают уровень сахара в крови даже в течение дня. Лантус (инсулин гларгин) от Санофи используется для лечения взрослых с диабетом 2 типа, а также взрослых и детей от 6 лет и старше с диабетом 1 типа.

Lantus обеспечивает медленное и устойчивое высвобождение инсулина и помогает контролировать уровень сахара в крови между приемами пищи и в ночное время.

• Начало Лантуса обычно в пределах от 1 до 3 часов с продолжительностью 24 часа.
• Благодаря длительному действию вводится подкожно (под кожу) только один раз в день в одно и то же время каждый день.

Некоторые пациенты принимают человеческий инсулин быстрого действия или пероральные лекарства от диабета в сочетании с Лантусом.

• Lantus поставляется в виде 100 единиц / мл либо во флаконах по 10 мл, либо в виде предварительно заполненной ручки SoloStar объемом 3 мл.
• Используя ручку SoloStar, вы набираете необходимую дозу на ручке и используете кнопку для инъекции.

В июне 2020 года Semglee (инсулин гларгин) от Mylan и Biocom был одобрен FDA в качестве более доступного дополнения к Lantus и одобрен для тех же целей. Semglee имеет идентичную аминокислотную последовательность с Lantus (инсулин гларгин). Инъекция Semglee 100 единиц / мл (U-100) доступна в двух формах: многодозовый флакон на 10 мл и предварительно заполненная ручка на 3 мл.

5. Soliqua 100/33 (инсулин гларгин и ликсисенатид)

Санофи для инъекций Soliqua 100/33 (инсулин гларгин и ликсисенатид) представляет собой комбинацию инсулина гларгина 100 единиц / мл и ликсисенатида 33 мкг / мл, агониста глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Комбинация двух препаратов теперь означает одну инъекцию для пациента с диабетом 2 типа вместо двух. Это большое улучшение.

Soliqua 100/33 сочетает в себе базальный инсулин длительного действия с агонистом рецептора GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), чтобы помочь контролировать уровень сахара в крови и снизить HbA1c.Он используется вместе с диетой и физическими упражнениями для контроля уровня сахара в крови у взрослых с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемого базальным инсулином (менее 60 единиц в день) или ликсисенатидом. Он поставляется в виде разовой дозы, предварительно заполненной ручки и вводится в виде инъекции один раз в день.

• Лантус — это базальный инсулин длительного действия, который обеспечивает стабильное высвобождение инсулина для регулирования уровня сахара в крови между приемами пищи и перед сном.
• Адликсин является агонистом GLP-1, который помогает поджелудочной железе вырабатывать больше инсулина в ответ на повышение уровня сахара в крови и контролирует выработку глюкозы печенью.

В исследованиях Soliqua 100/33 показала лучшее снижение HbA1c (средний уровень сахара в крови с течением времени) по сравнению с Lantus: 55% пациентов достигли цели менее 7% через 30 недель, по сравнению с 30% при использовании только Lantus. Частота гипогликемии была одинаковой в обеих группах.

Наиболее частые побочные эффекты Soliqua включают низкий уровень сахара в крови, тошноту, диарею, инфекции дыхательных путей и головную боль.

В 2019 году FDA расширило сферу применения Soliqua 100/33, включив в него пациентов с диабетом 2 типа, которые не контролируются пероральными противодиабетическими средствами, такими как метформин, и / или второй пероральной противодиабетической терапией.

6. Toujeo (инсулин гларгин)

Инъекции инсулина пролонгированного действия помогают пациентам с диабетом контролировать уровень сахара в крови в течение 24 часов. Тоджео Санофи (инсулин гларгин) — это тот же активный ингредиент, что и Лантус. Toujeo — это базальный инсулин длительного действия для приема один раз в день для взрослых с диабетом 1 или 2 типа.

В клинических испытаниях, оценивающих Toujeo, все основные конечные точки исследования были достигнуты путем демонстрации аналогичного контроля уровня сахара в крови с Toujeo по сравнению с Lantus.Начало туджео наступает в течение 6 часов и длится до 36 часов, при этом стабильный уровень в крови достигается примерно к пятому дню.

Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось для Toujeo (за исключением низкого уровня сахара в крови), включали простуду и инфекции верхних дыхательных путей.

Ручка Toujeo SoloStar может облегчить жизнь пациентам с диабетом 2 типа, возможно, уменьшив количество инъекций в день, а также количество используемых ручек для тех, кому требуются более высокие дозы инсулина.

Toujeo доступен в 2-х одноразовых предварительно заполненных ручках:

• Toujeo SoloStar содержит 450 единиц Toujeo U-300.Он доставляет дозы с шагом в 1 единицу и может доставить до 80 единиц за одну инъекцию.
• Toujeo Max SoloStar, одобренный в марте 2018 года, содержит 900 единиц Toujeo U-300 — больше инсулина, чем любая другая инсулиновая ручка длительного действия. Он доставляет дозы с шагом 2 единицы и может доставить до 160 единиц за одну инъекцию. Рекомендуется для пациентов, которым требуется не менее 20 единиц в день.

7. Trulicity (дулаглутид)

Трулицити (дулаглутид) представляет собой агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) для лечения диабета 2 типа.Он принадлежит к тому же классу препаратов, что и Bydureon BCise, Victoza, Rybelsus и Ozempic, среди других.

Trulicity от Eli Lilly одобрен в качестве подкожной (подкожной) инъекции один раз в неделю, используемой для повышения уровня сахара в крови, наряду с диетой и физическими упражнениями, у взрослых с диабетом 2 типа. Trulicity не рекомендуется в качестве лекарства первого выбора для лечения диабета 2 типа, но может быть добавлен к другим пероральным средствам. Его использование также было расширено, чтобы помочь снизить риск серьезных проблем с сердцем, таких как сердечный приступ или инсульт, у взрослых с диабетом 2 типа и сердечными заболеваниями.

Trulicity поставляется в виде ручки с автоматическим инжектором. Дозировка один раз в неделю может быть большим преимуществом для многих пациентов. Еще одним преимуществом агонистов рецептора GLP-1 является низкий риск низкого уровня сахара в крови (гипогликемия), особенно по сравнению с инсулином или сульфонилмочевиной.

Агонисты рецептора

GLP-1 не должны использоваться лицами, имеющими личный или семейный анамнез определенных типов рака щитовидной железы. Предупреждение в рамке существует для всех агонистов рецепторов GLP-1 при возможных опухолях щитовидной железы, включая рак.

Общие побочные эффекты Trulicity включают:

• тошнота
• рвота
• понос
• боль в животе
• снизился аппетит.

8. Виктоза (лираглутид)

Victoza (лираглутид) от Novo Nordisk также является агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) (миметик инкретина), показанным для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Он принадлежит к тому же классу препаратов, что и Trulicity, Ozempic, Rybelsus и Bydureon BCise.

Пациенты с диабетом 2 типа имеют в четыре раза больший риск развития сердечных заболеваний, которые являются основной причиной болезней и смерти пациентов с диабетом 2 типа.

Хотя препарат Виктоза был первоначально одобрен в январе 2010 года, в 2017 году он получил новое маркированное показание для снижения риска сердечного приступа, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых с диабетом 2 типа и установленным сердечным (сердечно-сосудистым) заболеванием. Victoza продемонстрировала положительный эффект в плане спасения жизни, в том числе снижение сердечно-сосудистой смертности на 22% и снижение смертности от всех причин на 15%.

Наиболее частыми побочными эффектами, которые привели к прекращению исследования Виктозы, были желудочно-кишечные (желудочные) события, которые являются обычными для агонистов рецепторов GLP-1. Наиболее частыми побочными эффектами Виктозы являются головная боль, тошнота и диарея.

Victoza выпускается в виде инъекций 0,6 мг (для начального титрования), 1,2 мг или 1,8 мг в предварительно заполненных многодозовых шприцах. Каждая ручка объемом 3 мл содержит 6 мг / мл лираглутида. Victoza используется один раз в день каждый день, и ее можно использовать в любое время дня.

9. Оземпик и Рыбельс

Ozempic (семаглутид) представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) от Novo Nordisk. Он используется у пациентов с диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля сахара в крови, а также для снижения риска таких событий, как сердечный приступ, инсульт или смерть, у взрослых с установленным заболеванием сердца.

• Ozempic — это подкожная (подкожная) инъекция, которую вводят один раз в неделю в виде предварительно заполненной одноразовой ручки для инъекций.
• Как и другие аналоги GLP-1, вы не должны использовать Ozempic, если у вас множественная эндокринная неоплазия 2 типа (опухоли в железах), в личном или семейном анамнезе медуллярный рак щитовидной железы, инсулинозависимый диабет (1 типа) или диабет. кетоацидоз.
• В исследованиях наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось у 5% или более пациентов, получавших Ozempic, были: тошнота, рвота, диарея, боль в животе и запор.

Rybelsus (семаглутид), также от Ново Нордиск, был одобрен в сентябре.2019 в качестве первого перорального агониста GLP-1 в США.Это новый пероральный препарат семаглутида для инъекций (Ozempic).

Rybelsus назначают в таблетках для приема внутрь один раз в день. Принимайте дозу Rybelsus по крайней мере за 30 минут до первого приема пищи, напитка или других пероральных лекарств в день, запивая не более 4 унций простой воды.

Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось по крайней мере у 5% пациентов, принимающих Rybelsus, являются тошнота, боль в области желудка, диарея, снижение аппетита, рвота и запор.

10. Стеглатро, Сеглуромет и Стеглужан (эртуглифлозин)

Как мы видели, пациентам с диабетом 2 типа часто требуется комбинация лекарств для контроля уровня сахара в крови.

Новый ингибитор SGLT2 компании Pfizer и Merck Стеглатро (эртуглифлозин), а также два новых комбинированных препарата, содержащие эртуглифлозин: Сеглуромет (эртуглифлозин и метформин) и Стеглужан (эртуглифлозин и ситаглиптин) были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами. Все эти пероральные агенты используются вместе с диетой и упражнениями для улучшения контроля сахара в крови у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

В исследованиях фазы 3 для утверждения Steglatro, Steglatro изучался отдельно и в комбинации с метформином и / или ситаглиптином, а также с инсулином и сульфонилмочевиной. Стеглатро в сочетании с метформином и ситаглиптином привело к значительному снижению A1C на 0,7% и 0,8% по сравнению с 0,2% для плацебо и потере веса примерно на 6,2–6,6 фунтов.

См. Также

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы информация, отображаемая на этой странице, соответствовала вашим личным обстоятельствам.

Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

Ингибиторы SGLT2: новое поколение противодиабетических препаратов

Абдул Гани М.А. и ДеФронцо Р.А. Ингибирование реабсорбции глюкозы в почках: новая стратегия достижения контроля уровня глюкозы при сахарном диабете 2 типа. Endocrpract. 14: 782-790.

Анджана Р.М., Али М.К., Прадипа Р., Датта М., Унникришнан Р., Рема М. и Мохан В. (2011).Необходимость получения точных общенациональных оценок распространенности диабета в Индии — обоснование национального исследования диабета. Индийский журнал J Med Res 133 (4): 369-380.

Бакрис Г.Л., Фонсека В.А., Шарма К. и Райт Э.М. (2009). Почечный транспорт натрия и глюкозы: роль в сахарном диабете и возможные клинические последствия. Kidney Int. 75: 1272-1277.

Бхартия М., Тахрани А.А. и Барнетт А.Х. (2011). Ингибиторы SGLT2 в разработке для лечения диабета 2 типа.Rev Diabet Stud. 8 (3): 348-354.

Болдыс А и Окопиери Б (2009). Ингибиторы ко-транспортера глюкозы натрия 2 типа — новая стратегия лечения диабета. Фармакологический отчет. 61: 778-784.

Bowles P, Brenek SJ, Caron S, DoNM, Drexler MT, Duan S, Dube P, Hansen EC, Jones BP, Jones KN, Ljubicic TA, Makowski TW, Mustakis J, Nelson JD, Olivier M, Peng Z, Perfect HH , Place DW, Ragan JA, Salisbury JJ, Stanchina CL, Vanderplas BC, Webster ME и Matt Weekly R (2014).Коммерческий путь исследования и разработки кандидата в ингибиторы SGL2 Ertugliflozin.Org Process Res Dev. 18 (1): 66-81.

Чао Е.С. и Генри Р.Р. (2010). Ингибирование SGLT2 — новая стратегия лечения диабета. Природа. Обзоры Drug Discovery. 9 (7): 551-559.

Кларк Т (2013). FDA одобрило лекарство от диабета Johnson and Johnson, канаглифлозин. Reuters www.reuters.com/article/2013/03/29/us-usa-johnsonandjohnson-diabetes-idUSBRE92S0EY20130329

Control G, Turnbull FM, Abraura C, Anderson RJ, Byington RP, Chalmers JP, Duckworth WC, Evans GW, Gerstein HC, Holman RR, Moritz TE, Neal BC, Ninomiya T, Patel AA, Paul SK, Travert F и Woodward М (2009).Интенсивный контроль уровня глюкозы и макрососудистые исходы при диабете 2 типа. Диабетология 52 (11): 2288-2298.

Дипа М., Бхансали А., Анджана Р.М., Прадипа Р., Джоши С.Р., Джоши П.П., Дхандхания В.К., Рао П.В., Субашини Р., Унникришнан Р., Шукла Д.К., Мадху С.В., Дас А.К., Мохан В. и Каур Т. (2014). Знание и осведомленность о диабете в городских и сельских районах Индии: Индийский совет медицинских исследований Исследование диабета в Индии (Фаза I): Индийский совет по медицинским исследованиям в Индии, диабет 4.Индийский J Endocrinol Metab. 18 (3): 379-385.

Лекция ДеФронзо Рэнда Бантинга (2009 г.). От триумвирата к зловещему октету: новая парадигма лечения сахарного диабета 2 типа. Диабет 58: 773-795.

ДеФронцо Р.А., Дэвидсон Дж. А. и Дель Прато С. (2012). Роль почек в гомеостазе глюкозы: новый путь к нормализации гликемии. Диабет ожирения Metab. 14 (1): 5-14.

Девинени Д., Морроу Л., Хомпеш М., Ски Д., Вандебош А., Мерфи Дж. Уэйс К. и Шварц С. (2012).Канаглифлозин улучшает гликемический контроль в течение 28 дней у субъектов с диабетом 2 типа, не контролируемым оптимально инсулином. Диабет, ожирение, метаболизм. 14: 539-545.

Доббинс Р.Л., О’Коннор-Семмес Р., Капур А., Капица С., Голор Г., Микошиба И. Тао В. и Хасси Е.К. (2012). Ремоглифлозинетабонат, селективный ингибитор натрий-зависимого транспортера 2, снижает уровень глюкозы в сыворотке крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Диабет ожирения Metab. 14 (1): 15-22.

Элизабет Мешати для клинической эндокринологии Новости Цифровая сеть 1 августа 2014 г. FDA одобрило эмпаглифлозин для взрослых с диабетом 2 типа

Фарбер SJ, Бергер EY и Эрл Д.П. (1951).Влияние диабета и инсулина на максимальную способность почечных канальцев реабсорбировать глюкозу. Дж. Клин Инвест 30: 125-129.

Ферраннини Э., Рамос С.Дж., Салсали А., Тан В. и Лист Дж.Ф. (2010). Монотерапия дапаглифлозином у пациентов с диабетом 2 типа с неадекватным гликемическим контролем с помощью диеты и физических упражнений: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы III. Уход за диабетом. 33 (10): 2217-2224.

Fonseca VA, Ferrannini E, Wilding JP, Whilpshar W, Dhanjal P, Ball G и Klasen S (2013).Исследование по подбору активных и плацебо-контролируемых доз для оценки эффективности, безопасности и переносимости множественных доз ипраглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. J Осложнения диабета. 27, 268-273.

Fujimori Y, Katsuno K, Nakashima I, Ishikawa-Takemura Y, Fujikura H and Isaji M (2008). Ремоглифлозинабонат, входящий в новую категорию селективных низкоаффинных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2), демонстрирует антидиабетическую эффективность на моделях грызунов.J Pharmacol Exp Ther. 327 (1): 268-276.

Fujimori Y, Katsuno K, Ojima K, Nakashima I, Nakano S, Ishikawa-Takemura Y, Kusama H and Isaji M (2009). Серглифлозинабонат, селективный ингибитор SGLT2, улучшает гликемический контроль у крыс с диабетом, индуцированным стептозотоцином, и крыс с ожирением Цукера. Eur J Pharmacol. 609: 148-154.

Grempler R, Thomas L, Eckhardt M, Himmelsbach F, Sauer A, Sharp DE, Bakker RA, Mark M, Klein T and Eickelmann P (2012).Эмпаглифлозин, новый селективный ингибитор котранспортера глюкозы натрия-2 (SGLT-2): характеристика и сравнение с другими ингибиторами SGLT-2. Диабет, ожирение, метаболизм. 14 (1): 83-90.

Хан С., Хаган С., Хаган Д.Л. и Тейлор Дж. Р. (2008). Дапаглифлозин, селективный ингибитор SGLT2, улучшает гомеостаз глюкозы у нормальных и диабетических крыс. Сахарный диабет. 57: 1723-1729.

Heise T, Seman L, Macha S, Jones P, Marquart A, Pinnetti S, Woerle HJ и Dugi K (2013a).Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика многократного повышения доз эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Диабет Ther Epub. 4 (2): 331-345.

Heise T, Seewaldt-Becker E, Macha S, Hantel S, Pinnetti S, Seman L и Woerle HJ (2013b). Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика после 4 недель лечения эмпаглифлозином один раз в день у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Диабет ожирения Metab.15 (7): 613-621.

Хасси, Е.К., Кларк Р.В., Амин Д.М., Кипнес М.С., О’Коннор-Семмс Р.Л., О’Дрисколл Е.С., Леонг Дж., Мюррей С.К., Доббинс Р.Л., Лайко Д. и Нуньес Д.Р. Фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы серглифлозинабоната, нового ингибитора реабсорбции глюкозы, у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. J ClinPharmacol. 50 (6): 623-635.

Хасси Е.К., Доббинс Р.Л., Штольц Р.Р., Стокман Н.Л., О’Коннор-Семмес Р.Л., Капур А., Мюррей С.К., Лайко Д. и Нуньес Д.Д.Р. (2010b).Фармакокинетика и фармакодинамика многократного введения серглифлозинабоната, нового ингибитора реабсорбции глюкозы, у здоровых субъектов с избыточным весом и ожирением: рандомизированное двойное слепое исследование. J ClinPharmacol. 50 (6): 636-646.

Хасси Э., Кларк Р.В. и Амин Д.М. (2007). Ранние клинические исследования для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики единичных доз серглифлозина, нового ингибитора реабсорбции почечной глюкозы у здоровых добровольцев и субъектов с сахарным диабетом 2 типа.Сахарный диабет. 56: A49.

Имамура М., Касаи М., Коменой К., Накамура А., Наканиши К. и Шираки Р. (2009). Способ получения производного C-гликозида и его синтетического промежуточного продукта. EP 2105442 A1.

Имамура М., Наканиси К., Сузуки Т., Икегай К., Шираки Р. и Огияма Т. (2012). Открытие ипраглифлозина (ASP 1941): нового С-глюкозида со структурой бензотиофена в качестве мощного и селективного ингибитора натрий-глюкозного ко-транспортера 2 (SGLT2) для лечения сахарного диабета 2 типа.Bioorg Med Chem. 20 (10): 3263-3279.

Международная федерация диабета: Диабетический атлас IDF, 6-е издание, Брюссель, Бельгия, 2013 г.

Иобе А., Тераниши Х., Татани К., Йоникубо С. и Исаджи М. (2004). Кристаллы производного глюкопиранозилоксибенилбензола. Европейский патент. 1489 089A1

Janssen Pharmaceuticals, Inc. (2013 г.). Заседание Консультативного комитета FDA. Информационный документ FDA.NDA 204042. (канаглифлозин)

Джон Р. и Уайт-младший, штат Пенсильвания (2010). Яблони к ингибиторам ко-транспортера глюкозы натрия: обзор ингибирования SGLT2. Клинический диабет. 28 (1): 5-10.

Kadokura T, Zhang W, Krauwinkel W. Leeflang S, Keirns J, Taniuchi Y, Nakajo I и Smulders R (2014). Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика нового ингибитора SGLT2 ипраглифлозина. Клин Фармакокинет. 53 (11): 975-988.

Kaku K, Watada H, Iwamoto Y, Utsunomiya K, Terauchi Y, Tobe K, Tanizawa Y, Araki E, Ueda M, Suganami H, Watanabe D and Tofogliflozin 003 Study Group (2014). Эффективность и безопасность монотерапии новым ингибитором котранспортера-2 натрия / глюкозы тофоглифлозином у японских пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: комбинированное рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое двойное слепое сравнительное исследование в параллельных группах комбинированных фаз 2 и 3. Кардиоваск Диабетол. 13: 65.

Калгуткар А.С., Тугнаит М., Чжу Т., Кимото Э., Мяо З., Маскитти В., Ян Х, Тан Б., Уолски Р.Л., Чупка Дж., Фэн Б. и Робинсон Р.П. (2011).Доклинические виды и предрасположенность человека к Pf-04971729, селективному ингибитору натрийзависимого глюкозного котранспортера 2 и клиническому кандидату для лечения сахарного диабета 2 типа. Утилизация наркотиков. 39 (9): 1609-1619.

Капур А., О’Коннор-Семмес Р., Хасси Е.К., Доббин Р.Л., Тао В. и Хомпеш М. (2013). Первое исследование повышения дозы на людях с ремоглифлозинетабонатом, селективным ингибитором транспортера натрия-глюкозы 2 (SGLT2), у здоровых субъектов и субъектов с сахарным диабетом 2 типа.BMC Pharmacol Toxicol. 14: 26.

Касиваги А., Казута К., Такинами Ю., Ёсида С., Уцуно А. и Нагасе I. (2014). Ипраглифлозин улучшает гликемический контроль у японских пациентов с сахарным диабетом 2 типа: исследование Brighten. Диабетол Инт. 6 (1): 8-18.

Кацуно К., Фудзимори Ю., Такемура Ю., Хираточи М., Ито Ф., Комацу Ю., Фудзикура Н. и Исаджи М. (2007). Серглифлозин, новый селективный ингибитор низкоаффинного натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2), подтверждает критическую роль SGLT2 в реабсорбции почечной глюкозы и модулирует уровень глюкозы в плазме.J Pharmacol Exp Ther. 320: 323-330.

Кацуно К., Фудзимори Ю., Исикава-Такемура Ю. и Исадзи М. (2009). Длительное лечение серглифлозинабонатом улучшает нарушенный метаболизм глюкозы у мышей Kk-A (Y). Eur J Pharmacol. 618: 98-104.

Кавешвар С.А. и Корнуолл Дж. Текущее состояние сахарного диабета в Индии. Австралас Мед Журнал 7 (1): 45-48.

Komoroski B, Vachharajani N, Feng Y и Pfister M (2009).Дапаглифлозин, новый селективный ингибитор SGLT2, улучшил гликемический контроль в течение 2 недель у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Clin Pharmacol Ther. 85: 513-519.

Ли В.С., Уэллс Р.Г. и Хедигер М.А. (1994). Котранспортер Na / глюкозы с высоким сродством: переоценка и распределение экспрессии. J Biol Chem. 269: 12032-12039.

List JF, Woo V, Morales E, Tang W и Fiedorek FT (2009). Ингибирование натрий-глюкозного котранспорта дапаглифлозином при диабете 2 типа.Уход за диабетом. 32: 650-657.

Mascitti V и Collman BM (2010). Получение производных диокса-бицикло [3.2.1] октан-2,3,4-триола в качестве антидиабетических агентов. PTC Int Appli WO 2010023594; chemabstr. 152: 311862.

Маскитти В, Маурер Т.С., Робинсон Р.П., Биан Дж., Бустани-Кари К.М., Брандт Т., Коллман Б.М., Калгуткар А.С., Кленотик М.К., Лейнингер М.Т., Лоу А., Магере Р.Дж., Мастерсон В.М., Миао З., Мукайяма Э., Пател Д.Д. , Петтерсен Дж. К., Превиль С., Самас Б., Ше Л., Соболь З., Степпан С. М., Стивенс Б. Д., Тума Б. А., Тугнаит М., Зенг Д. и Чжу Т. (2011).Открытие клинического кандидата из структурно уникального диокса-бицикло [3.2.1] октанового класса натрий-зависимых ингибиторов глюкозного котранспортера 2. J Med Chem 54 (8): 2952-2960.

Менг В., Элсворт Б.А. и Ниршль А.А. (2008). Открытие дапаглифлозина: мощного селективного почечного натрийзависимого ингибитора котранспортера глюкозы 2 (SGLT2) для лечения диабета 2 типа. J. Med Chem. 51: 1145-1149.

Miao Z, Nucci G, Amin N, Sharma R, Mascitti V, Tugnait M, Vaz AD, Callegari E and Kalgutkar AS (2013).Фармакокинетика, метаболизм и выведение антидиабетического агента Эртуглифлозина (Pf-04971729) у здоровых мужчин. Drug MetabDispos. 41 (2): 445-456.

Мириам, Э. Такер для Medscape Medical News. 7 мая 2013 г. Первые подробные сведения об испытаниях эмпаглифлозина следуют за документами США и ЕС

Мохан В., Сандип С., Дипа Р., Шах Б. и Варгезе С. (2007). Эпидемиология диабета 2 типа: индийский сценарий. Индийский J Med Res.125: 217-230.

Натан Д.М., Бус Дж. Б., Дэвидсон МБ, Ферраннини Э., Хоман Р. Р., Шервин Р. и Зинман Б. (2006). Управление гипергликемией при диабете 2 типа: согласованный алгоритм для начала и корректировки терапии. Заявление о консенсусе Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета. Диабетология. 49: 1711-1721.

Номура С., Сакамаки С., Хонгу М., Каваниси Э., Кога Й, Сакамото Т., Ямамото Ю. Уэта К., Кимата Х., Накаяма К. и Цуда-Цукимото М. (2010).Открытие канаглифлозина, нового C-гликозида с тиофеновым кольцом, в качестве натрийзависимого ингибитора котранспортера 2 для лечения сахарного диабета 2 типа. J Med Chem. 53 (17): 6355-6360.

Nyirjesy P, Zhao Y, Ways K и Usiskin K (2012). Оценка вульвовагинальных симптомов и колонизации Candida у женщин с сахарным диабетом 2 типа, леченных канаглифлозином, ингибитором ко-транспортера 2 натрия и глюкозы. Curr Med Res Opin. 28 (7): 1173-1178.

Ohtake Y, Sato T, Kobayashi T, Nishimoto M, Taka N, Takano K, Yamamoto K, Ohmori M, Yamaguchi M, Takami K, YeuS Y, Ahn KH, Matsuoka H, ​​Morikawa K, Suzuki M, Hagita H, Ozawa К., Ямагути К., Като М. и Икеда С. (2012).Открытие тофоглифлозина, нового C-арилглюкозида с системой O-спирокетальных колец, в качестве высокоселективного ингибитора натрия-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) для лечения диабета 2 типа. J Med Chem. 55 (17): 7828-7840.

Оку А., Уэта К., Аракава К., Исихара Т., Навано М., Куронума Ю., Мацумото М., Сайто А., Цуджихара К., Анадж М., Асано Т. Канаи И. и Энду Х (1999). T-1095, ингибитор почечных котранспортеров Na + -глюкозы, может предоставить новый подход к лечению диабета.Сахарный диабет. 48: 1794-1800.

Оливерос Р.А., Сон В., Бейли С.Р. и Чилтон Р.Дж. (2014). Контроль уровня глюкозы и сердечно-сосудистые исходы в клинических испытаниях лечения ингибиторами ко-транспортера глюкозы 2 натрия при диабете 2 типа. Эндокринология США. 10 (1): 8-15.

Poole RM и Dungo RT (2014a). Ипраглифлозин: первое мировое одобрение. Наркотики. 74 (5): 611-617.

Пул Р.М. и Прослер Дж. Э. (2014b).Тофоглифлозин: первая мировая апробация. Наркотики. 74 (8): 939-944.

Пудель Р.Р. (2013). Обработка почечной глюкозы при диабете и ингибирование котранспортера 2 натрия глюкозы. Индийский J Endocrinol Metab. 17 (4): 588-593.

Рахмун Х., Томпсон П. У., Уорд Дж. М., Смит С. Д., Хонг Дж. И Браун Дж. (2005). Транспортеры глюкозы в клетках проксимальных канальцев почек человека, выделенных из мочи пациентов с инсулинозависимым диабетом.Сахарный диабет. 54: 3427-3434.

Roden M, Weng J, Eilbracht J, Delafont B, Kim G, Woerle JH, Broedl CU и EMPA-REG Mono Trial Investigators (2013). Монотерапия эмпаглифлозином с ситаглиптином в качестве активного средства сравнения у пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет Диабет Эндокринол. 1 (3): 208-219.

Райзер Т.С. и Харрис КБ (2013). Клиническая эффективность и безопасность ингибиторов натрия глюкозы котранспортера-2 у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.Фармакотерапия, 33 (9): 984-999.

Розеншток Дж., Аггарвал Н., Полидори, Д. Чжао Й, Арбит Д., Усискин К., Капуано Дж., Кановачель В.; Канаглифлозин DIA 2001 Study Group (2012a). Дозозависимые эффекты канаглифлозина, ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2, в качестве дополнения к метформину у субъектов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом. 35: 1232-1238.

Rosenstock J, Vico M, Wei L, Salsali A, List FJ (2012b). Влияние дапаглифлозина, ингибитора SGLT2, на Hba1c, массу тела и риск гипогликемии у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых при монотерапии пиоглитазоном.Уход за диабетом. 35 (7): 1473-1478.

Россетти Л., Смит Д., Шульман Г. И., Папахристоу Д. и ДеФронцо Р. А. (1987). Коррекция гипергликемии флоризином нормализует чувствительность тканей к инсулину у диабетических крыс. J Clin Invest. 79 (5): 1510-1515.

Schwab D, Portron A, Backholer Z, Lausecker B и Kawashima K (2013). Новый метод двойного индикатора для характеристики абсорбции, распределения, метаболизма и выведения (Adme) [14c] тофоглифлозина после перорального приема и одновременного внутривенного введения микродоз [13c] тофоглифлозина у людей.Клин Фармакокинет. 52 (6): 463-473.

Шиохара Х., Фудзикура Х., Фусими Н., Ито Ф. и Исаджи М. (2007). Производное глюкопиранозилоксипиразола, лекарственная композиция, содержащая его, его медицинское применение и промежуточное соединение для него. Европейский патент. 1400529A4.

Стенлоф К., Чефалу В.Т., Ким К.А., Альба М., Усискин К., Тонг С., Кановатчел В. и Мейнингер Г. (2013). Эффективность и безопасность монотерапии канаглифлозином у субъектов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых диетой и физическими упражнениями.Диабет ожирения Metab. 15: 372-382.

Suzuki M, Honda K, Fukazawa M, Ozawa K, Hagita H, Kawai T, Takeda M, Yata T, Kawai M, Fukuzawa T., Kobayashi T, Sato T, Kawabe Y и Ikeda S (2012). Тофоглифлозин, мощный и высокоспецифический ингибитор котранспортера 2 натрия / глюкозы, улучшает гликемический контроль у диабетических крыс и мышей. J Pharmacol Exp Ther. 341: 692-701.

Тан С и Чжу Х (2012). Специфическая фармакофорная модель натрийзависимых ингибиторов ко-транспортера глюкозы 2 (SGLT2).Модель J Mol. 18: 2795-2804.18.

Tatoń J, Piatkiewicz P и Czech A (2010). Молекулярная физиология клеточного транспорта глюкозы — потенциальная область клинических исследований при сахарном диабете. Эндокринол Pol. 61 (3): 303-310.

Таркар С., Девараджан А., Кумпатла С. и Вишванатан В. (2010). Социоэкономика диабета в развивающейся стране: исследование стоимости болезни на уровне населения. Диабет Res Clin Pract. 89 (3): 334-340.

Василаку Д., Карагианнис Т., Атанасиаду Е., Майноу М., Лиакос А., Бекиари Е., Сариджанни М., Мэтьюз Д. Р. и Цапас А. (2013). Ингибиторы натрий-глюкозного котранспотера 2 для диабета 2 типа: систематический обзор и метаанализ. Ann Intern Med. 159 (4): 262-274.

Венкатараман К., Каннан А.Т. и Мохан В. (2009). Проблемы управления диабетом с особым вниманием к Индии. Int J Diabetes Dev Ctries. 29 (3): 103-109.

Вик Х., Дидрих Д.Ф. и Баумман К. (1973). Переоценка ингибирования почечного канальцевого транспорта глюкозы аналогами флоризина. Am J Physiol. 224: 552-557.

Ван X, Чжан Л., Бирн Д., Нумми Л., Вебер Д., Кришнамурти Д., Натан И. и Сенанаяке СН (2014). Эффективный синтез эмпаглифлозина, ингибитора SGLT2, с использованием силанового восстановления A Β-гликопиранозида, стимулированного Alcl3. Org Lett. 16 (16): 4090-4093.

Well RG, Мохандас Т.К. и Хедигер М.А. (1993). Локализация гена котранспотера Na + / глюкозы SGLT2 на хромосоме 16 человека вблизи центромеры. Геномика. 17 (3): 787-789.

Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R и King H. Глобальная распространенность диабета — оценки на 2000 год и прогнозы на 2030 год. Диабетическая помощь. 27: 1047-1053.

Уилсон Миннесота и Уайт-младший (2013).Ингибиторы SGLT2: обзор канаглифлозина. US Pharm. 38 (10): HS13-HS20.

Райт Э.М., Хираяма Б.А. и Лу Д.Ф. (2007). Активный транспорт сахара при здоровье и болезнях. J Inern Med. 261: 32-43.

Йель, Дж. Ф., Бакрис, Г., Кариу, Б., Юэ Д., Давид-Нето, Э., Си Л., Фигероа К., Вайс Э, Усискин и Мейнингер, Г. (2013). Эффективность и безопасность канаглифлозина у лиц с диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек. Диабет ОжирениеМетаб.15 (5): 463-473.

Zell M, Husser C, Kuhlmann O, Schwab D, Uchimura T., Kemei T. Kawashima K, Yamane M and Pahler A (2014). Метаболизм и массовый баланс ингибитора SGLT2 тофоглифлозина после перорального введения людям. Xenobiotica. 44 (4): 369-378.

Долгосрочные тенденции в назначении противодиабетических препаратов: реальные данные из Регистра диабета Тироля, 2012–2018 гг.

Введение

Распространенность сахарного диабета почти удвоилась с 1980 г., затронув 8 человек.5% взрослого населения, при этом половина случаев, по оценкам, не диагностирована, 1, что составляет почти 463 миллиона во всем мире.2 По данным Международной федерации диабета (IDF), более четырех миллионов умерли от диабета и сопутствующих ему заболеваний в 2019 , что привело к глобальным расходам на здравоохранение в размере 760 миллиардов долларов США2. К 2045 году почти 700 миллионов человек будут страдать от диабета на сумму 845 миллиардов долларов США.2

Европа занимает второе место по количеству взрослых пациентов с диабетом среди регионов IDF ( 6.8%). 2 В пределах от 2,1% в Гренландии до 11,1% в Турции, внутриконтинентальные различия значительны2. Более 600 000 (6,6%) австрийцев страдают сахарным диабетом, из них 85–90% — сахарным диабетом 2 типа2. 3 Эпидемия диабета привела к постоянному развитию лекарств для борьбы с заболеванием и стратегий лечения, 4 5 вызвав быстрые изменения в национальных и международных рекомендациях. 6–9 В 2015 году Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) обновил существующее заявление о позиции с 2012 года.10 11 В 2018 г. заявление о позиции было обновлено снова, а в 2019 г. было добавлено новое обновление Европейским обществом кардиологов (ESC) и EASD.6 9 Австрийская диабетическая ассоциация также регулярно публикует документы с изложением позиции, которые соответствуют международным рекомендациям и адаптированы к австрийской системе населения и страхования, тем самым обеспечивая своевременные, основанные на фактах, высококачественные и сопоставимые на международном уровне рекомендации8

Период между обновлениями был отмечен быстрыми изменениями в лечении диабета 2 типа.В 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) изменило свои требования к безопасности сердечно-сосудистой системы (CV) при одобрении новых противодиабетических препаратов.12 Требования FDA привели к публикации многочисленных крупных исследований результатов CVOT (CVOT) с момента появления на рынке новых препаратов , ингибиторы котранспортера 2 натрия / глюкозы (SGLT-2i), глиптины и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1a). SGLT-2i, впервые одобренный в 2011 году, продемонстрировал безопасность для сердечно-сосудистых заболеваний и потенциальную пользу для почек, снижение сердечно-сосудистых событий, снижение общей смертности и ухудшение сердечной недостаточности и риска смерти от сердечной недостаточности.4 5 13 14 В тот же период GLP-1a, впервые одобренный в 2005 г., оказался безопасным для сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшил сердечно-сосудистые события и продемонстрировал потенциальную пользу для почек. 15–22 Глиптины уже продемонстрировали безопасность сердечно-сосудистых заболеваний в 2013 г., и доказательства были усилены с 2015 г. до 2019 г. и продемонстрировали безопасность для почек23–26. Эти новые данные привели к значительным изменениям в рекомендациях. Рекомендации 2018/2019 направлены на обеспечение алгоритмического подхода к принятию решений в отношении противодиабетического лечения.7 9–11 Если целевые показатели гемоглобина A1c (HbA1c) не могут быть достигнуты, рекомендации по интенсификации терапии, содержащиеся в рекомендациях 2015 года, были расплывчатыми.Растущее количество данных из крупных CVOT помогло разработать рекомендации по диабету. Рекомендации ADA и EASD 2018/2019 содержат схему из пяти столбцов, персонализированную в соответствии с потребностями пациентов, сопутствующими сопутствующими заболеваниями, целями лечения и даже затратами7. 9–11

Предоставление рекомендаций — это лишь небольшой шаг в изменении схем лечения. Соблюдение рекомендаций варьируется, и знания о соблюдении и применении имеют решающее значение для улучшения терапии независимо от дисциплины27. Регистры предоставляют мощный инструмент для оценки изменений в лечении.Наблюдение за большим количеством пациентов с подробными демографическими данными в течение многих лет позволяет получить большое количество долгосрочных повторных измерений. Это позволяет наблюдать за изменениями с течением времени и контролировать выполнение и влияние лечения и руководств, основанных на фактических данных.

Несмотря на важность, общенациональные и региональные эпидемиологические данные о лечении диабета в Австрии и Европе скудны. Регистр диабета Тироля (DRT) — единственный австрийский регистр диабета для взрослых, представляющий один из девяти штатов.Цель состояла в том, чтобы проанализировать методы лечения и параметры качества в сравнении с недавними изменениями в лечении диабета 2 типа с 2012 по 2018 год в связи с обширным ростом знаний в этот период. Эти данные сравнивались с руководящими принципами, опубликованными исследованиями сильного воздействия и аналогичными общенациональными данными из разных стран, полученными за тот же период времени.

Дизайн и методы исследования

Данные взяты из DRT, регионального регистра диабета, содержащего прибывающих и выбывающих пациентов из десяти тирольских больниц и девяти частных внутренних специалистов.28 Включено около 21 000 пациентов с диагнозом сахарный диабет, из которых 15 980 больных диабетом 2 типа. Настоящий набор данных включает данные 10 875 пациентов с диабетом 2 типа, которые посетили по крайней мере одно стационарное или амбулаторное посещение по поводу диабета 2 типа в период с 1 января 2012 г. по 31 декабря 2018 г. В реестре регистрируются демографические данные, история болезни и клинические данные пациентов с эпизодическим и хроническим диабетом 2 типа. Данные содержат информацию о возрасте, поле, индексе массы тела (ИМТ), HbA1c, долгосрочных осложнениях (например, диабетической нефропатии, нейропатии, ретинопатии и макрососудистых событиях) и продолжительности заболевания.С 2012 года проводится оценка лекарств от диабета, включая класс веществ, а также дату начала и окончания. Для генерации необработанных данных было создано проектно-ориентированное программное обеспечение. Чтобы гарантировать правовые и этические стандарты конфиденциальности данных, наборы данных псевдонимизируются. Центры-участники измеряют массу тела в целых килограммах при каждом посещении пациента. Рост измеряется в сантиметрах с помощью ленточной ленты при первом посещении пациента. Нефропатия определяется как наличие двукратной или более альбуминурии и / или скорости клубочковой фильтрации <60 мл / мин / л.73 м². Ретинопатию диагностирует офтальмолог. Невропатия диагностируется с помощью теста микрофиламентов, а диабетическая стопа диагностируется по наличию хронической язвы и инфекций. Ампутация вследствие диабета определяется как нетравматическая ампутация при синдроме диабетической стопы. Инфаркт миокарда, инсульт, шунтирование и чрескожная транслюминальная ангиопластика регистрируются в соответствии с медицинской документацией указанных событий. Заболевание периферических артерий (ЗПА) определяется как наличие симптоматического ЗПА с лодыжечно-плечевым индексом менее 0.80 или снижение пульса на стопе. Значения HbA1c измеряются в участвующей больнице или у частных терапевтов во время визита в процентах или ммоль / моль. Информация о лекарствах собирается в цифровой форме со следующими доступными вариантами: отсутствие лекарств, GLP-1a, инсулин, аналоги инсулина, инсулиновая помпа и бариатрическая хирургия или пероральные препараты. Для пероральных препаратов доступно отдельное поле с вариантами метформина, глиптина, глитазона, ингибитора глюкозидазы, SGLT-2i, сульфонилмочевины или других пероральных препаратов.Наши результаты обсуждались и сравнивались с последними опубликованными рекомендациями национальных и международных диабетических ассоциаций.6 8 9 Чтобы оценить, применимы ли результаты к международному контексту, они были обсуждены с использованием сопоставимых публикаций с аналогичными ключевыми результатами, которые были проведены в аналогичный период время.

Статистика

Относительное количество прописанных лекарств в год было рассчитано на основе количества ежегодных посещений пациентов. Для расчета относительного количества рецептов за основу было положено общее количество посещений пациента.Для анализа использовалось только самое последнее ежегодное обследование каждого пациента. Демография пациентов была обобщена по полу, возрастной группе и длительности диабета. Они были разделены на четыре возрастные группы (0–39, 40–59, 60–79, 80–99). Продолжительность диабета рассчитывается от года постановки диагноза до последнего посещения. Продолжительность представлена ​​в четырех группах продолжительности и представлена ​​как среднее значение ± стандартное отклонение. Осложнения, связанные с диабетом, определяются, как указано, и их относительная доля рассчитывается от общей популяции (таблица 1).Антидиабетические препараты и комбинированная терапия на основе метформина, использованные в лечении, сведены в таблицу 2. Приведено абсолютное и относительное количество пациентов, которым назначена конкретная терапия, и был проведен анализ временных рядов с использованием линейной регрессии (таблица 2). В таблице 3 показано абсолютное и относительное количество назначенных противодиабетических препаратов в четырех возрастных группах. Распределение параметров оценивали с помощью гистограммы, прямоугольной диаграммы, асимметрии и эксцесса. Переменные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Значения P <0.05 считались значительными. Статистический анализ проводился с помощью R V.3.5.3 (R Core Team, 2019).

Таблица 1

Число, возраст, продолжительность диабета и связанных с диабетом осложнений у участников Регистра диабета Тироля

Таблица 2

Абсолютные и относительные значения лекарств одного класса и комбинированной терапии на основе метформина в лечении сахарного диабета 2 типа в Регистр диабета Тироля и изменения во времени с 2012 по 2018 год

Таблица 3

Абсолютные и относительные значения пероральных препаратов, инъекционных препаратов и комбинированной терапии на основе метформина в лечении сахарного диабета 2 типа в Регистре диабета Тироля по возрастным группам

Результаты

Демография

Мы проанализировали 10 875 пациентов из DRT с 2012 по 2018 год.Среди пациентов 41,3% составляли женщины и 58,7% — мужчины, средний возраст 69 ± 12 лет. Среди пациентов с DRT 55,9% были в возрасте от 60 до 79 лет, 21,8% — старше 80, 20,5% — в возрасте от 40 до 59 лет и 1,7% — в возрасте от 18 до 39 лет. Средний возраст участников представлен в таблице 1. Среднее значение HbA1c в нашей когорте составляло 7,6% ± 1,88 (60 ммоль / моль ± 20,6), а средний ИМТ составлял 30,2 кг / м² ± 5,83. 37,7% пациентов имели диабет длительностью 11–20 лет, 25,1% — 6–10 лет, 19.1% в возрасте 0–5 лет и 18,1% в возрасте от 21 года. Средняя продолжительность диабета составила 13,4 ± 9,2 года. Диабетическая нефропатия (11,9%) была наиболее частым сопутствующим поздним осложнением, за ней следовали реваскуляризация (8,6%) и инфаркт миокарда (8,1%). Реже встречались нейропатия (6,8%), апоплексические инсульты (4,6%), ЗПА (3,9%) и ретинопатия (1,9%) (таблица 1).

Классы прописанных препаратов

Из всех проанализированных пациентов в DRT 68,1% лечились хотя бы одним пероральным противодиабетическим препаратом с 2012 по 2018 год.В этот период наиболее частым был метформин (51,3%), за ним следовали глиптины (28,2%), SGLT-2i (11,7%), сульфонилмочевина (9,1%) и глитазоны (3,7%). Менее всего назначались пероральные противодиабетические препараты ингибиторы глюкозидазы (0,4%). Среди инъекционных методов лечения наиболее частым было использование инсулина или аналогов (34,6%), за которым следовал GLP-1a (2,8%) (таблица 2).

С 2012 г. увеличилось количество рецептов на метформин (2012 г., 45,4%; 2018 г., 59%; p = 0,002) (рисунок 1), а также глиптины (2012 г., 23.3%; 2018 г. — 34,1%; p = 0,013) и SGLT-2i (2012 г., 0,06%; 2018 г., 23,4%; p <0,001). В этот же период наблюдалось сильное снижение (2012 г., 17,3%; 2018 г., 4,6%; p <0,001) количества рецептов на сульфонилмочевину. Глитазоны оставались стабильными на низком уровне (2012 г., 3,72%; 2018 г., 5,34%; p = 0,098), а количество ингибиторов глюкозидазы снизилось (2012 г., 0,74%; 2018 г., 0,27%; p <0,05). Среди инъекционных препаратов инсулин и его аналоги не изменились (2012 г., 50,8%; 2018 г., 47,5%; p = 0,073), но количество рецептов на GLP-1a (2012 г., 1%; 2018 г., 6,1%; p = 0,017) увеличилось (рисунок 1, Таблица 2).

Рисунок 1

Доля противодиабетических препаратов, выписываемых за год с 2012 по 2018 год в Регистре диабета Тироля, и изменения во времени с 2012 по 2018 год. Анализ временных рядов с линейной регрессией использовался для оценки того, изменилось ли назначение лекарств с 2012 к 2018 г. *** P <0,001, ** P <0,01, * P <0,05. Всего n = 10 875; метформин n = 5583; инсулин или аналоги n = 3765; глиптин n = 3067; СГЛТ-2и n = 1270; сульфонилмочевина n = 994; глитазоны n = 399; GLP-1a n = 301. GLP-1a, агонист глюкагоноподобного пептида-1; SGLT-2i, ингибитор котранспортера натрия / глюкозы.

Метформин чаще всего встречался у пациентов моложе 80 лет (18–39 лет — 54,1%; 40–59 лет — 65,0%; 60–79 лет — 55,0%). Пациенты старше 80 лет получали меньше метформина (29,1%). Глиптины часто встречались у пациентов старше 40 лет (40-59 лет, 26,5%; 60-79 лет, 30,5%; ≥80 лет, 25,4%), но реже у пациентов в возрасте 18-39 лет (11,4%). Пациенты в возрасте 40–59 лет получали наибольшее количество SGLT-2i (19,6%), а пациенты старше 80 лет — наименьшее (2,4%). Инсулин или его аналоги чаще всего встречались у пациентов старше 80 лет (53.4%), а пациенты 18–79 лет получали меньше (18–39 лет, 30,3%; 40–59 лет, 33,9%; 60–79 лет, 43,1%) (таблица 3).

Комбинированная терапия

Более половины (55,6%) пациентов получали комбинированную терапию на основе метформина, по крайней мере, с одним другим противодиабетическим препаратом. Наиболее распространенной комбинацией был метформин с глиптином (19,5%), за которым следовала комбинация метформина с инсулином или аналогом (17,1%). Третьей наиболее распространенной противодиабетической комбинацией был метформин с SGLT-2i (9.7%), затем метформин с сульфонилмочевиной (4,6%). Повышение эффективности тройной терапии, состоящей из метформина, SGLT-2i и глиптинов, наблюдалось чаще (4,2%), чем двойной комбинированной терапии метформином и глитазонами (2,6%) и метформином и GLP-1a (1,9%). Менее всего назначали комбинированную терапию метформином, SGLT-2i и GLP-1a (0,7%) (таблица 2).

Метформин в комбинации с глиптином (2012, 7,8%; 2018, 17,5%; p = 0,024) и метформин в комбинации с инсулином или аналогами (2012, 18.6%; 2018 г. — 23,9%; р = 0,003) значительно увеличился. Метформин в сочетании с SGLT-2i показал самый резкий рост (2012 г., 0,3%; 2018 г., 15,8%; p <0,001). Комбинация метформина, SGLT-2i и глиптина значительно увеличилась (2012 г., 0%; 2018 г., 6,7%; p = 0,002). Метформин вместе с сульфонилмочевиной значительно снизился (2012 г., 8,6%; 2018 г., 2,9%; p = 0,001), а метформин в сочетании с глитазоном остался прежним (2012 г., 1,7%; 2018 г., 2,3%; p = 0,329) (таблица 2).

Комбинация метформина и глиптинов чаще всего встречалась у пациентов в возрасте 40–79 лет (40–59 лет, 22%; 60–79 лет, 22.1%) и почти одинаковы для самых молодых и старших групп пациентов (18–39 лет, 10,9%; 80–99 лет, 11%). Метформин в комбинации с инсулином чаще всего встречался у пациентов в возрасте 40–79 лет (40–59 лет, 19,1%; 60–79 лет, 19%), тогда как самые молодые и старшие группы получали меньше (18–39 лет, 14,6%); > 80 лет, 10,6%). Метформин в сочетании с SGLT-2i чаще всего встречался у пациентов 40-59 лет (16,7%), почти одинаково у пациентов 18-39 и 60-79 лет (10,3% и 10,2%) и меньше всего у пациентов старше 80 лет ( 1.6%). Метформин и сульфонилмочевина чаще всего встречались у пациентов 60–79 лет (5,3%), за ними следовали пациенты 40–59 лет и старше 80 лет (3,9% и 3,8%) и меньше всего — у самых молодых (18–39 лет, 2,7%). ) (таблица 3).

Обсуждение

Более 7 лет метформин в чистом виде или в комбинации был наиболее частым противодиабетическим препаратом, за ним следовали инсулин или аналоги инсулина, глиптины, SGLT-2i, сульфонилмочевина, глитазоны, GLP-1a и ингибиторы глюкозидазы. За 7-летний период назначения метформина, глиптина, SGLT-2i и GLP-1a увеличились, сульфонилмочевины уменьшились, а инсулин и его аналоги не изменились так же, как глитазоны.Разнообразие доступных методов лечения и постоянно развивающиеся знания позволяют применять сложные и целенаправленные методы лечения пациентов с диабетом 2 типа, а также применять более сложные схемы лечения. Диабетические общества сталкиваются с этой проблемой, регулярно публикуя руководящие принципы для обеспечения основанных на фактических данных, стандартизированных и экономически эффективных схем лечения. Однако знания постоянно растут, и рекомендации не могут меняться ежегодно. Наши данные (рисунок 1) показали, что изменения происходят после публикации крупномасштабных исследований, доказывающих их преимущества, даже до того, как эти новые результаты будут применены к руководствам.13 15–17 23 24 29–31 Это указывает на то, что диабетологи быстро реагируют на опубликованную литературу и тем самым обеспечивают возможность лечения своих пациентов на основе фактических данных.

Метформин

Руководящие принципы 2015 г. укрепили позицию метформина в терапии первой линии.10 11 В 2016 г. европейские и американские органы, занимающиеся утверждением лекарств, расширили его одобрение для пациентов с легкой и умеренной хронической болезнью почек (ХБП), что впоследствии привело к дополнительным показателям. увеличение количества рецептов на метформин.32 33 Последние рекомендации ADA, EASD и ESC показали тенденцию к использованию новых противодиабетических препаратов в качестве начального лечения.Метформин оставался рекомендацией первой линии, за исключением не принимавших лекарства пациентов с артериосклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ASCVD) и высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.6, 7, 11 Эти разработки привели к нынешнему положению метформина в лечении диабета 2 типа. С 2012 года метформин значительно увеличился, он является наиболее распространенным препаратом и чаще используется у более молодых пациентов.34–38 Данные последней публикации DRT показали, что метформин в настоящее время является наиболее распространенным противодиабетическим препаратом во всех возрастных группах.28 Одобрение при ХБП, снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний при монотерапии и комбинированной терапии, такие же гликемические результаты, как у глитазонов и сульфонилмочевины, более высокая эффективность, чем у глиптинов, увеличение долгосрочных данных и опыта врачей сделали метформин применимым ко всем возрастным группам и подтвердили увеличение использования метформина в лечении диабета 2 типа.32 33 39

Ингибиторы SGLT-2

Первый SGLT-2i был одобрен в 2012 году. Из-за противоречивых данных и отсутствия доказательств авторы руководств 2015 и 2016 гг. придерживались нейтральной позиции в отношении SGLT. -2и рекомендации.10 11 40 В 2015 году Zinman и др. 4 опубликовали первую крупную CVOT, доказавшую значительную пользу от сердечно-сосудистых заболеваний и более низкий уровень смертности от всех причин для одного из SGLT-2is.4 На основе CVOT в рекомендациях 2019 г. рекомендовалось SGLT-2i. , особенно при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) и сердечной недостаточности. 4–9 13 14 Первое увеличение количества рецептов началось в период с 2013 по 2014 год. В то время было известно, что SGLT-2i способствует снижению HbA1c, потере веса и небольшому увеличению количества рецептов. снижение артериального давления (рисунок 1).41 После публикации первого CVOT начался заметный и резкий рост (рисунок 1). Реестры Великобритании и США показали одинаковую динамику.36 42 43 По сравнению с последней оценкой DRT, SGLT-2i сильно вырос с 3,7% до 11,7%. Это увеличение было очень выражено у пациентов 18–79 лет и меньше всего у пациентов старше 80 лет, 28 хотя эти пациенты, вероятно, больше всего выиграют от преимуществ сердечно-сосудистых заболеваний, таких как более низкая частота сердечной недостаточности, смерти от всех причин и гипогликемии. Тем не менее, побочные эффекты представляют больший риск для этой группы населения.У пожилых пациентов, не страдающих ожирением, потеря веса нежелательна, так же как снижение артериального давления и риск обезвоживания из-за повышенного мочеотделения. Молодые пациенты менее склонны к развитию этих побочных эффектов.43

Сульфонилмочевины

ADA и EASD рекомендовали сульфонилмочевину в качестве варианта усиления второй линии при лечении диабета 2 типа в 2015 и 2016 годах. сульфонилмочевины как последний вариант для интенсификации лечения.Сульфонилмочевины по-прежнему считаются препаратами второго ряда, если их стоимость является серьезной проблемой6 7 10 11 Соответственно, число пациентов, получающих сульфонилмочевину, постоянно сокращалось, не только в нашей когорте, но и во всем мире (диаграмма 1) .28 34 36–38 Назначения сульфонилмочевины были снижается в США, но они также являются наиболее распространенной терапией второй линии34 42 43 Из-за другой системы страхования противодиабетические препараты значительно дороже в США, что делает доступные антидиабетические препараты более важными для пациентов.Сульфонилмочевины снижают HbA1c, подобно метформину и глитазонам, но монотерапия метформином показывает лучший долгосрочный результат сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, сульфонилмочевины увеличивают массу тела и связаны с повышенным риском гипогликемии39. Эти факты привели к стойкому снижению значимости сульфонилмочевины в последних рекомендациях.7 8 Однако, когда стоимость является серьезной проблемой, сульфонилмочевина все еще рассматривается как вариант для интенсификации. .7

Инсулин и его аналоги

Новые противодиабетические препараты демонстрируют повышенную эффективность в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, легче поддаются лечению и проявляют менее серьезные побочные эффекты, чем инсулин.39 В рекомендациях 2016 г. инсулин рассматривался ранее при интенсификации терапии, а с момента публикации рекомендаций 2019 г. теперь это один из последних шагов 6 7 10 11 Несмотря на то, что инсулин учитывается позже при лечении, инсулин по-прежнему широко используется при лечении диабета 2 типа. во всем мире — от 30% до 40% .37 42 Инсулин не показал значительных изменений с 2012 по 2018 год (рисунок 1), и инсулин по-прежнему является вторым наиболее распространенным противодиабетическим препаратом (таблица 2) в DRT.28 Хотя доля инсулина и сульфонилмочевины из-за повышенного риска гипогликемии количество рецептов на сульфонилмочевину снижалось, а уровень инсулина оставался стабильным (рисунок 1).34 36 42 Инсулин — важный краеугольный камень в лечении запущенного и длительного диабета 2 типа. Из-за снижения бета-клеток и функции почек у пожилых пациентов с диабетом 2 типа многие противодиабетические препараты не достигают целевого уровня гликемии или противопоказаны.44 Таким образом, инсулин назначают чаще пожилым пациентам (таблица 3) .42 Риск тяжелого заболевания. гипогликемия выше у пациентов, принимающих инсулин, но современные аналоги инсулина снижают риск гипогликемии и ночной гипогликемии.38 45 Характеристики инсулина в лечении хронического диабета 2 типа и необходимость лечения диабета 1 типа привели к постоянной разработке новых инсулинов, обосновали их положение в руководствах и в противодиабетической терапии, что прямо отражено в рецептах диабетологов.

Глиптины

В рекомендациях по диабету 2015/2016 гг. Глиптины указаны в качестве дополнительной терапии к метформину, не отмечая особых предпочтений.10 40 В рекомендациях 2019 г. глиптины рекомендуются в качестве дополнения к метформину при двойной терапии или в качестве тройной терапии.Комбинация глиптинов и сульфонилмочевины не рекомендуется. Пациентам без ХБП или ССЗ, которые не могут достичь HbA1c с помощью монотерапии, рекомендуются глиптины, если нет необходимости терять вес.7 С момента его утверждения количество рецептов на глиптин увеличивалось, особенно в качестве первой дополнительной терапии выбора34–36 42 В DRT назначение глиптина значительно увеличилось с 2012 г .; однако в последние годы кривая выровнялась (рис. 1) 28. В то время как увеличение количества рецептов было международной тенденцией, доля прописываемых глиптинов сильно различалась.35–37 42 Глиптины дороги, демонстрируют промежуточную эффективность, и некоторые из них требуют корректировки дозы у пациентов с ХБП, но незначительный риск гипогликемии, простое и удобное ведение, нейтральный вес и общее хорошее восприятие сделали их полезной дополнительной терапией. .7 23 24 Различия в количестве рецептов были в значительной степени обусловлены экономическими факторами, особенно в США, где цена на глиптины заметно выше, чем в Европе. Это также отражено в текущих рекомендациях, где глиптины считаются последними, если стоимость является серьезной проблемой.7 9

Глитазоны

В руководствах 2015/2016 гг. Глитазоны рекомендовались, когда целевые показатели HbA1c не были достигнуты после монотерапии. В руководящих принципах указано, что выбор лекарств основан на предпочтениях пациента, а также на характеристиках заболевания и лекарственного средства.10 11 Текущие руководящие принципы рекомендуют глитазоны в качестве препарата первой линии в двух четко определенных ситуациях. Они рекомендуются, если цели не могут быть достигнуты с помощью монотерапии метформином у пациента без ASCVD или CKD и без необходимости минимизировать прибавку в весе или способствовать снижению веса.Кроме того, они рекомендуются в качестве интенсификатора первой линии, если стоимость является серьезной проблемой.7 9 Глитазоны не рекомендуются пациентам с застойной сердечной недостаточностью, раком мочевого пузыря, ожирением или остеопорозом.7 11 39 46 В DRT назначения глитазонов оставались стабильными на прежнем уровне. низкий уровень, и то же самое можно увидеть в США и Европе34. 36 37 Хороший гликемический контроль и низкий риск гипогликемии привели к тому, что в конце 1990-х и начале 2000-х годов глитазон выписывался в большом количестве. Троглитазон и розиглитазон потеряли одобрение, потому что они были связаны с серьезными побочными эффектами, такими как гепатотоксичность, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, развитие переломов костей и рак мочевого пузыря 46, 47, что привело к резкому сокращению назначений с тех пор.36 38 48 49 Тем не менее, пиоглитазон, оставшийся одобренный глитазон, показал положительные эффекты при сердечно-сосудистых заболеваниях и является недорогим препаратом, но благодаря предыдущим результатам и альтернативам числа оставались низкими.7 9

Агонисты GLP-1

Доказательства с 2015 г. о безопасности и преимуществах GLP-1a усилено.15–22 В рекомендациях 2016 г. не было рекомендовано использовать GLP-1a у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.10 11 В текущих рекомендациях GLP-1a и SGLT-2i считаются препаратами первой линии. интенсификация терапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ожирением.7 Кроме того, GLP-1a является первой рекомендованной инъекционной терапией, поскольку с ним легко справиться, он не несет риска гипогликемии и снижает вес. Число международных рецептов на GLP-1a растет, но в целом их число невелико (рисунок 1) .28 34 36 37 Лечение GLP-1a стоит дорого.7 9 Некоторые страны даже рекомендуют прекратить прием GLP-1a, если не было снижения HbA1c до по крайней мере 1 процентный пункт и 3% массы тела через 6 месяцев, и, кроме того, из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта частота прекращения приема высока.17 34 50

Ингибиторы глюкозидазы

Уже в руководящих принципах Европы и США 2015 года ингибиторы глюкозидазы были второстепенным вопросом, который следовало бы пробовать только в определенных ситуациях, но, как правило, не приветствовались из-за умеренной эффективности и побочных эффектов.11 Текущие рекомендации заявляют то же самое.7 В целом использование ингибиторов глюкозидазы в западных странах невелико34, 36 37 В Японии, например, ингибиторы глюкозидазы назначались чаще35. У японцев явно больше углеводов, чем у жителей Запада.35 Ингибиторы глюкозидазы и метформин обладают схожими побочными эффектами, такими как метеоризм, тошнота, диарея и метеоризм, но метформин показывает лучший гликемический контроль, дополнительные эффекты снижения веса, доказанные преимущества при сердечно-сосудистых заболеваниях и является терапией первой линии в Европе и в других странах. США для лечения диабета 2 типа.7 11 Следовательно, метформин, вероятно, предпочтительнее ингибиторов глюкозидазы.

Наше исследование имеет некоторые ограничения. Участвующие центры являются специализированными амбулаторными отделениями больниц или частными внутренними специалистами, поэтому исследование не является популяционным.Это несет в себе возможность потенциальной предвзятости, поскольку специалисты по диабету могут интенсифицировать терапию быстрее, чем врачи общей практики. Кроме того, из-за своей специализации диабетологи с большей вероятностью ознакомятся с новыми результатами исследований, а из-за своего опыта в лечении сахарного диабета они могут быть более смелыми в применении новых подходов. Возможная систематическая ошибка может заключаться в оценке HbA1c. Чтобы гарантировать, что в год каждый пациент оценивается только один раз, в регистре учитываются только данные последнего ежегодного посещения.Пациенты с повышенными гликемическими показателями чаще посещают своего лечащего врача, пока не будет достигнуто оптимальное лечение и контроль диабета. В этот момент HbA1c, скорее всего, будет ниже, чем в начале лечения. Положительные результаты исследований лекарств приводят к обширным маркетинговым усилиям. Это также может привести — сознательно или бессознательно — к большему количеству рецептов на рекламируемые лекарства. Сильные стороны нашего исследования — это реальная обстановка и размер когорты. Исследование содержит данные о 10 875 пациентах, что составляет 20–25% пациентов с диабетом 2 типа в Тироле.Он включает в себя повторяющиеся меры в течение 7 лет, интересный период времени, когда было введено несколько новых противодиабетических препаратов, были опубликованы два руководства и опубликованы многочисленные результаты крупномасштабных исследований и CVOT, требуемых Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

В заключение, мы увидели значительные изменения в схемах назначения антидиабетических препаратов в DRT, а также в других национальных регистрах. Интересно, что изменения действительно происходили в соответствии с руководящими принципами, часто до их публикации, доказывая, что диабетологи адаптируют свои схемы назначения к крупномасштабным испытаниям еще до того, как рекомендации могут быть адаптированы, подчеркивая важность современной, основанной на доказательствах медицины для обеспечить своевременное, современное и качественное лечение пациентов и их успешное выполнение.