Глюкометр гамма мини: Глюкометр Gamma Mini | Отзывы покупателей

Глюкометр Gamma Mini: цена в аптеках

Описание

Глюкометр TM GAMMA MINI рекомендован для людей с диабетом II типа (инсулиннезависимым) и с фактором риска диабета (беременные, спортсмены, наследственность, излишний вес)

• Компактный размер глюкометра
• Простое управление глюкометром с помощью одной кнопки
• Быстрое и точное измерение сахара в крови всего за 5 секунд
• Система измеряет содержание глюкозы в цельной капиллярной крови
• Размер пробы крови: 0.5 мкл
• Автокодировка. Для проведения теста не нужно вводить код
• Предусмотрена возможность забора крови из альтернативных мест (из пальца, ладони, предплечья, плеча, голени и бедра)
• Глюкометр TM GAMMA MINI оснащен памятью на 20 измерений уровня сахара в крови, с сохранением даты и времени
• Гарантия на глюкометр TM GAMMA MINI : 2 года
• Использовать с тест-полосками TM GAMMA MS

Технические характеристики

• Масса: 19г
• Размеры глюкометра: длина 86. 9мм, ширина 27мм, высота 11.3мм
• Дисплей: жидкокристаллический
• Источник питания: литиевая батарея CR 2032 3V– 1шт
• Условия эксплуатации: от 10°C до 40°C, при относительной влажности до 85%
• Условия хранения: от -20°C до 60°C, при относительной влажности до 95%
• Единицы измерения: ммоль/л
• Диапазон измерений: от 1,1 до 33,3 ммоль/л
• Диапазон гематокрита: 20-60%%

Комплектация

(Комплектация может быть разной в зависимости от прибора)

• Глюкометр модель TM GAMMA MINI – 1шт
• Тест-полоски TM GAMMA MS — 10шт
• Ланцеты одноразовые стерильные — 10шт
• Ланцетное устройство – 1шт
• Насадка для забора крови из альтернативных мест – 1шт
• Литиевая батарея CR 2032 3V – 1шт
• Руководство пользователя – 1шт
• Инструкция по использованию тест-полосок – 1шт
• Инструкция по использованию ланцетного устройства – 1шт
• Гарантийный талон – 1шт
• Компактный пластиковый футляр для хранения и транспортировки – 1шт

Глюкометр Gamma Mini: описание + цена в аптеках

Описание

Глюкометр TM GAMMA MINI рекомендован для людей с диабетом II типа (инсулиннезависимым) и с фактором риска диабета (беременные, спортсмены, наследственность, излишний вес)

• Компактный размер глюкометра
• Простое управление глюкометром с помощью одной кнопки
• Быстрое и точное измерение сахара в крови всего за 5 секунд
• Система измеряет содержание глюкозы в цельной капиллярной крови
• Размер пробы крови: 0. 5 мкл
• Автокодировка. Для проведения теста не нужно вводить код
• Предусмотрена возможность забора крови из альтернативных мест (из пальца, ладони, предплечья, плеча, голени и бедра)
• Глюкометр TM GAMMA MINI оснащен памятью на 20 измерений уровня сахара в крови, с сохранением даты и времени
• Гарантия на глюкометр TM GAMMA MINI : 2 года
• Использовать с тест-полосками TM GAMMA MS

Технические характеристики

• Масса: 19г
• Размеры глюкометра: длина 86.9мм, ширина 27мм, высота 11.3мм
• Дисплей: жидкокристаллический
• Источник питания: литиевая батарея CR 2032 3V– 1шт
• Условия эксплуатации: от 10°C до 40°C, при относительной влажности до 85%
• Условия хранения: от -20°C до 60°C, при относительной влажности до 95%
• Единицы измерения: ммоль/л
• Диапазон измерений: от 1,1 до 33,3 ммоль/л
• Диапазон гематокрита: 20-60%%

Комплектация

(Комплектация может быть разной в зависимости от прибора)

• Глюкометр модель TM GAMMA MINI – 1шт
• Тест-полоски TM GAMMA MS — 10шт
• Ланцеты одноразовые стерильные — 10шт
• Ланцетное устройство – 1шт
• Насадка для забора крови из альтернативных мест – 1шт
• Литиевая батарея CR 2032 3V – 1шт
• Руководство пользователя – 1шт
• Инструкция по использованию тест-полосок – 1шт
• Инструкция по использованию ланцетного устройства – 1шт
• Гарантийный талон – 1шт
• Компактный пластиковый футляр для хранения и транспортировки – 1шт

Описание продукта Глюкометр Gamma Mini представлено исключительно с ознакомительной целью и не является поводом для самолечения.

Глюкометр GAMMA MINI

Тип	система контроля уровня глюкозы в крови
Кодирование ТП	без кодирования
Функция проговаривания	нет
Время измерения	5 сек
Размер пробы крови	0.5 мкм
Забор из альтернативных мест	да
Память глюкометра, с сохранением даты и времени	20
Среднее значение	нет
Звуковое напоминание	нет
Регистрация данных до и послеприема пищи	нет
Предупреждение о повышенииКэтона	нет
Автоматический выброс ТП	нет
Подсветка екрана глюкометра	нет
Вес и размер глюкометра Гамма мини	86. 9 x 27 x 11.3 мм, 19 г
Передача данных на компьютер	нет
Тест-полоски Gamma MS	10 шт.
Одноразовые ланцеты	10 шт.
Ланцетное устройство	в комплекте
Насадка для альтернативного забора крови	в комплекте
Защитный чехол для хранения глюкометра Гамма мини	в комплекте
Литиева батарейка CR2032 3V	в комплекте
Гарантия на глюкометр Gamma MINI	2 года

Глюкометр Гамма Мини (Gamma Mini) + тест-полоски №50 Акция! в Москве (Глюкометры)

Ключевое преимущество: самая компактная и экономичная система контроля уровня глюкозы в крови.

Самый компактный глюкометр.

Удобен в офисе и в дороге.

Соответствует требованиям Европейского стандарта точности DIN ISO 19157

Не требует кодирования.

Использует минимальную пробу крови. Результат за 5 секунд.

Используется с тест-полосками Gаmma MS.

Метод измерения

Оксидазный электрохимический сенсор

Диапазон измерения

1,1 -33,3 ммоль/л

Проба крови (количество)

0,5 мкл (цельная кап.)

Время анализа

5 сек.

Операционная температура

10^оС-40 ^оС

Условия хранения прибора

-10^оС ~ 40 ^оС

Условия хранения тест-полосок

4^оС-30 ^оС

Операционная относительная влажность

< 90%

Диапазон гематокрита

от 20 до 60%

Объем памяти

20 измерений

Забор крови в альтернативных местах

Возможен

Калибровка

Не требует

Прибор откалиброван

По плазме крови

Источник энергии

1 батарейка типа CR 2032

Ресурс батареек

500 анализов

Экономия энергии

Автоматическое отключение через 2мин бездействия

Вес глюкометра

19 г без батареи

Размер глюкометра

86 x 22 x 11 мм

Автоматическое определение контакта с электродами

Есть

Автоматический отсчет времени реакции

Есть

Предупреждение о некомфортном температурном режиме

Есть

Гарантия

2 года; 10 лет бесплатного обслуживания

Прибор прошел все испытания на соответствие требованиям ISO 15197 и требованиям электробезопасности и безопасности эксплуатации в соответствии с IEC/EN 61010-1, IEC/EN 61010-2-101, EN 61326-1, EN 61326-2-6.

В комплект системы контроля уровня глюкозы в крови Gamma Mini входят:

Глюкометр Gamma Mini

Тест-полоски Gamma MS 10 шт.

Руководство для пользователя Gamma Mini

Инструкция по использованию тест-полоскок Gamma MS

Ланцетное устройство

Одноразовые стерильные ланцеты (10 шт.)

Инструкция по использованию ланцетного устройства

Гарантийный талон

Элемент питания (батарейка) CR2032 (установлена в глюкометр)

Футляр

Глюкометр и 50 тест полосок Гамма Мини

Глюкометр Гамма Мини (Gamma mini) спроектирован учеными из Великобритании и производится на территории острова Тайвань. Само устройство производит измерение электрохимическим способом, и результаты калибруются по плазме. Управление устройство осуществляется при помощи одной кнопки. Основным преимуществом данного «девайса» является его компактность, точность, небольшая стоимость и отсутствие необходимости в кодировке. К глюкометру Гамма Мини (Gamma mini) подходят тест-полоски Гамма МС (Gamma MS).
Устройство может полноценно работать и храниться при температуре 10-40 градусов и влажности до 90 процентов. Тестовые полоски должны находиться при температуре от 4 до 30 градусов. Кроме пальца, пациент может делать забор крови из других удобных мест на теле.

Характеристики глюкометра Гамма Мини / Gamma Mini:

— область измерения от 1.1 до 33.3 ммоль/л
— необходимое количество крови – 0,5 мл
— время измерения – 5 секунд
— выключение после 2 минут отсутствия управления
— время действия батареи достаточен для 500 раз использования
— источник питания батарея типа CR 2032
— размер устройства 86*22*11
— ячеек памяти — 20

Вместе с глюкометром  Гамма Мини в упаковке находятся:

— ланцетное устройство (ручка-прокалыватель)
— ланцеты в количестве 10 шт.
— удобный пластиковый футляр для хранения устройства

— инструкция
— гарантийный талон
— батарейка
— упаковка тест полосок Gamma MS — 50 штук.

**Товары медицинского назначения — не подлежат возврату или обмену, согласно Кабинета Министров Украины от 19 марта 1994г. N 172 «О реализации отдельных положений Закона Украины» О защите прав потребителей «

Если у Вас возникли вопросы – свяжитесь с нами, удобным для Вас способом. Менеджеры интернет — магазина «Диабет Техника» профессионально помогут выбрать товар, который подойдет именно Вам.

Глюкометр Гамма Мини — Gamma mini

Глюкометр Gamma MINI для контроля уровня сахара в крови

• Компактный размер глюкометра.
• Простое управление глюкометром с помощью одной кнопки.
• Тестирование с альтернативных мест (AST).
• Функция автокодирования. Для проведения теста не нужно вводить код.
• Время измерения уровня сахара в крови: 5 секунд.
• Минимальный объем крови. Для анализа уровня сахара в крови необходимо всего: 0.5 мкм
• Забор из альтернативных мест.
• Память на 20 измерений, с сохранением даты и времени.
• Гарантия на глюкометр Gamma MINI: 10 лет.

Глюкометр Gamma (Гамма) MINI предназначен для определения количества глюкозы в крови и является одним из самых компактных приборов, позволяющим получать максимально точные результаты. Его габариты составляют всего 86х22х11 мм, а вес – 19 граммов (без элемента питания). Глюкометр будет особенно удобен для тех, кто много времени проводит в дороге. В данной модели не нужно вводить код при установке новых тестовых полосок, процесс измерения занимает не более 5 секунд, а для анализа понадобится всего 0,5 мкл крови.

Особенности глюкометра Gamma MINI

Для проведения анализа используется электрохимический метод, а диапазон измерений варьируется от 1,1 до 33,3 моль/литр. Для работы не требуется калибровка прибора, а для теста применяются специальные тест-полоски для Gamma mini. При установке полоски аппарат включается автоматически, а после 2 минут бездействия – отключается.
Глюкометр способен сохранять до 20 измерений во внутренней памяти и может рассчитывать усреднённые результаты за неделю, две, три и четыре недели, за два и три месяца. Одной батарейки достаточно для проведения 500 исследований. Для хранения и перевозки прибора в комплект поставки включён удобный чехол.

Комплектация Gamma MINI:

1. Глюкометр
2. Ланцеты (10шт.)
3. Тест-полоски (10шт.)
4. Руководство пользователя
5. Защитный чехол
6. Гарантийный талон
7. Ланцетное устройство с насадкой для альтернативного забора крови
8. Литиева батарейка CR2032 3V

Масса

19г (без батареи)

Размеры глюкометра

длина: 86,9мм; ширина: 27мм; высота: 11,3мм

Дисплей

жидкокристаллический

Источник питания

одна литиева батарея CR2032 3В.

Рассчитана не менее, чем на 500 измерений

Условия эксплуатации

от 10°C до 40°C, при относительной влажности до 85% для глюкометра

Условия хранения

от -20°C до 60°C, при относительной влажности до 95% для глюкометра

Единицы измерения

милимоль на литр

Диапазон измерений

1,1/33,3 ммоль/л.

Глюкометр Gamma Mini + тест полоски Gamma MS №50 – 2 уп. (100 шт.)

Глюкометр Гамма мини и тест полоски Гамма Мс №50 — 100 штук

Если Вам нужен простой в обращении, удобный, точный и современный компактный глюкометр, то мы рекомендуем Вам купить глюкометр Gamma MS.

Если Вы живете в Киеве, то мы готовы доставить Вам его прямо в квартиру или офис уже сегодня!

Если Вы живете в других населенных пунктах Украины, то Ваш заказ сегодня же будет отправлен Новой почтой, и Вы сможете получить его в своем отделении транспортной компании буквально через пару дней.

Специалисты английской компании Gamma — производителя высококачественной техники медицинского направления разработали один из самых компактных глюкометров — Gamma Mini, который пользуется большой популярностью не только из- за небольших размеров и невысокой цены, а благодаря простоте и скорости проведения анализа, точный результат готов уже через 5 секунд.
Прибор соответствует требованиям Европейского стандарта точности DIN ISO 19157 и не требует кодирования и калибровки, то есть подготовки его к измерению, а управление одной кнопкой позволит быстро освоить процесс измерения и просмотра результатов пользователю любого возраста.

Крупные широкие тест-полоски Gamma MC удобны в использовании, есть возможность брать кровь для анализа из многих частей тела человека: ладони, плеча, предплечья, бедра, голени, для чего в комплекте поставляется специальная насадка для ланцетного устройства.
Таким образом, глюкометр Gamma Mini отлично подходит как молодым людям, ведущим активный образ жизни и ценящим надежность и компактность прибора, так и пожилым пользователям, которым нужна простота и удобство.

Комплектация набора gamma ms:

• Глюкометр Гамма мини
• Руководство по эксплуатации
• Ланцетное устройство с насадкой для забора крови из альтернативных мест
• 10 стерильных одноразовых ланцетов
• 100 тестовых полосок Gamma MS
• Пластиковый защитный чехол для хранения глюкометра
• Инструкция по применению тест-полосок и ланцетов
• Литиевая батарея CR2032
• Гарантийный талон.

Команда интернет магазина МедХол всегда готова помочь Вам максимально быстро, дешево и удобно купить с доставкой глюкометр Гамма мини и желает долгих счастливых лет здоровой и активной жизни Вам и Вашим близким!

Глюкометр Гамма мини

— отзывы, инструкция, тест-полоски, где купить и цена

Гамма мини

Сегодня такое заболевание, как диабет не тяжелый и не влияет на человека, его жизненные цели и привычки, если, конечно, пациент все время следит и наблюдает за своим уровнем сахара в крови. Статистика говорит, что количество людей, страдающих диабетом, составляет около 5% населения всех стран; современная медицина достигла многих хороших результатов в области лечения диабета и профилактики повышенного сахара в крови.В наши дни, если пациент умеет правильно использовать специальное медицинское оборудование для контроля собственного состояния, ему не нужно регулярно посещать больницу и проходить многочисленные анализы в лабораториях.

Специально для тех, кому необходимо постоянно контролировать уровень сахара в крови, очень популярны новые глюкометры, созданные специалистами-медиками, например, глюкометр Gamma Mini . Устройство для измерения сахара в крови, также «глюкометр», помогает контролировать уровень концентрации глюкозы в крови, а также может помочь пациенту внести изменения, которые помогут нормализовать состояние организма диабетика.

Почему вы должны выбрать Gamma Mini?

Среди разных моделей и разных производителей глюкометр Gamma Mini по-прежнему очень популярен и известен. Тому есть три причины. Во-первых, это самый компактный глюкометр, о чем свидетельствует вторая часть названия этого оборудования. В результате Gamma Mini не доставляет никаких удобств пожилым людям или людям, отправляющимся в путешествие или дальнее путешествие из-за компактных размеров устройства.

Этот глюкометр одобрен и соответствует требованиям европейского стандарта точности, а также не требует кодирования, что очень важно, когда речь идет о жизни и здоровье человека.Кроме того, он обеспечивает очень быстрый результат (вам нужно подождать всего 5 секунд) путем нажатия всего одной кнопки управления и использует минимальный образец крови.

Принцип работы глюкометра прост: на тест-полоску наносится капля крови, затем прибор начинает обратный отсчет и показывает точные результаты анализа всего за 5 секунд.

Тест-полоски для глюкометров Gamma Mini

Глюкометр Gamma Mini

работает с тест-полосками, которые разработаны специально для самостоятельного измерения уровня глюкозы в крови. Полоски GAMMA MS разработаны специально для работы с указанным выше измерителем уровня глюкозы. Они удобны тем, что имеют широкую поверхность, поэтому проба крови втягивается в полоску автоматически, а для контроля количества крови, необходимого для анализа, есть специальное «окно».

Тест-полоски позволяют отбирать кровь из многих частей тела: кистей, рук, плеч, бедер, голеней.

Характеристики
Метод измерения	Электрохимический датчик оксидазы
Диапазон	1,1-33,3 ммоль / л
Объем пробы крови (микролитры | количество)	0,5 мл (целая кап.)
Время анализа	5 секунд.
Рабочая температура	10 ° С-40 ° С
Накопитель	-10 ° С ~ 40 ° С
Хранение тест-полосок	4 ° С-30 ° С
Относительная влажность при эксплуатации
диапазон гематокрита	с 20 до 60%
Память	20 измерений
Забор крови в альтернативных местах	возможно
Калибровка	Требуется
после калибровки	По плазме крови
Источник питания	одна батарея типа CR 2032
Срок службы батареи	500 тест
Экономия энергии	Автоматическое отключение через 2 мин бездействия
Масса глюкометра	19г без батареек
Измеритель уровня глюкозы, размер	86 x 22 x 11 мм
Автоматический контакт с электродами	там
Автоматическая временная реакция	там
предупреждение о неудобном температурном диапазоне	там
Гарантия	2 года, 10 лет бесплатного обслуживания

Где купить и цена глюкометра Gamma Mini

Уровень глюкозы

Gamma Mini можно приобрести у официальных дилеров бренда в аптеках, интернет-магазинах и специализированных магазинах медицинской техники. Цена устройства начинается от 35 долларов.

тестов на глюкозу | Лабораторные тесты онлайн

Источники, использованные в текущем обзоре

Сводка изменений: Стандарты медицинской помощи при диабете — 2020. Уход за диабетом 2020 Янв; 43 (Приложение 1): S4-S6. Доступно на сайте https://doi.org/10.2337/dc20-Srev. По состоянию на март 2020 г.

(октябрь 2015 г.). Аномальный уровень глюкозы в крови и сахарный диабет 2 типа: скрининг. Целевая группа по профилактическим услугам США.Доступно онлайн по адресу https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/UpdateSummaryFinal/screening-for-abnormal-blood-gluosis-and-type-2-diabetes?ds=1&s=diabetes. По состоянию на март 2020 г.

(декабрь 2016 г.). Тесты и диагностика диабета. Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек. Доступно в Интернете по адресу https://www.niddk.nih.gov/health-information/diabetes/overview/tests-diagnosis. По состоянию на март 2020 г.

(2015). Скрининг и мониторинг преддиабета.Американская ассоциация клинических эндокринологов. Доступно в Интернете по адресу http://outpatient.aace.com/prediabetes/screening-and-monitoring-prediabetes. По состоянию на март 2020 г.

© 2020 Эндокринное общество. Диабет: чего ожидать от анализов. Доступно в Интернете по адресу https://www.hormone.org/diseases-and-conditions/diabetes/tests-and-diagnosis. По состоянию на март 2020 г.

Источники, использованные в предыдущих обзорах

Фонд исследований ювенильного диабета. Непрерывные мониторы уровня глюкозы (информация в Интернете) Доступны в Интернете по адресу http: // www.jdrf.org. По состоянию на март 2008 г.

Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек. Национальный центр обмена информацией по диабету, Диагностика диабета (онлайн-информация). PDF-файл доступен для загрузки на http://diabetes.niddk.nih.gov. По состоянию на март 2008 г.

Рекомендации экспертной комиссии по диагностике и классификации сахарного диабета. Diabetes Care , Vol 20 (7), Pp 1183-97 (1997).

Дэвид Э. Голдштейн, Сяо-Мэй Видмейер, Рэнди Р.Литтл, Виктор Варгас, Сатиш Снаир, Джон Рид. Взаимосвязь между гликогемоглобином (GHB) и средним уровнем глюкозы в крови (MBG) в борьбе с диабетом и осложнениями Tiral (DCCT). Диабет 46 (Sup 1), 8A (1997).

Томас, Клейтон Л., редактор (1997). Циклопедический медицинский словарь Табера. Компания F.A. Davis, Филадельфия, Пенсильвания [18-е издание].

Пагана, Кэтлин Д. и Пагана, Тимоти Дж. (2001). Справочник Мосби по диагностическим и лабораторным исследованиям, 5-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури.

Сноу, К. (6 июня 2001 г., обновлено). Гипогликемия. EMedicine.com [Электронный журнал]. Доступно на сайте http://www.emedicine.com.

Фейт, С. (30 августа 2001 г.). Лекарственная гипогликемия. Информация о здоровье MedlinePlus [онлайн-информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000310. htm.

Бернал-Мизрахи, К., обновлено (6 июня 2001 г., обновлено). Тест на глюкозу. Информация о здоровье MedlinePlus [онлайн-информация].Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003482.htm.

Шпенглер, Р. (18 сентября 2001 г., обновлено). Глюкоза крови. WebMD Health [Он-лайн информация]. Доступно на сайте http://my.webmd.com.

MERCK. Гипогликемия. Руководство по медицинской информации Merck — Домашняя версия [Он-лайн информация]. Доступно на сайте http://www.merck.com.

Национальный центр обмена информацией по диабету, NIDDK и NIH. Диагностика диабета. Доступно в Интернете по адресу http: // diab.niddk.nih.gov.

Ага И., Обновлено (26 января 2004 г., обновлено). Глюкоза-моча. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003581.htm.

(1 мая 2002 г., обновлено). Другие тесты для контроля диабета, уровень глюкозы в моче. Информация о диабете, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США [он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.fda.gov.

(1995-2004). Сахарный диабет. Руководство по медицинской информации Merck — Second Home Edition [Электронная информация].Доступно на сайте http://www.merck.com.

Рекомендации по клинической практике ADA. Diabetes Care 28: S37-S42, 2005. Доступно на сайте http://care.diabetesjournals.org.

Тиц Учебник клинической химии и молекулярной диагностики. Burtis CA, Ashwood ER и Bruns DE, ред. 4-е изд. Сент-Луис, Миссури: Эльзевьер Сондерс; 2006, С. 860-862.

(пересмотрена в феврале 2011 г.). Знайте свои числа сахара в крови. Национальная программа диабетического просвещения [Он-лайн информация].PDF-файл доступен для загрузки по адресу http://ndep.nih.gov/media/knownumbers_eng.pdf. По состоянию на май 2011 г.

Olatunbosun, S. (Обновлено 19 апреля 2011 г.). Непереносимость глюкозы. Справочник по Medscape [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/119020-overview. По состоянию на май 2011 г.

Dugdale, D. (Обновлено 23 мая 2010 г.). Тест на глюкозу — кровь. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003482.htm. По состоянию на май 2011 г.

Экман А. (Обновлено 19 апреля 2010 г.). Мониторинг уровня глюкозы в крови. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003438.htm. По состоянию на май 2011 г.

Экман, А. (Обновлено 11 апреля 2010 г.). Контроль уровня сахара в крови. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/patientinstructions/000086.htm. По состоянию на май 2011 г.

Хардори, Р.(Обновлено 19 мая 2011 г.). Сахарный диабет 2 типа. Справочник по Medscape [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/117853-overview. По состоянию на май 2011 г.

Пагана, К. Д. и Пагана, Т. Дж. (© 2011). Справочник по диагностическим и лабораторным испытаниям Мосби, 10-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури. Стр. 497–499.

(октябрь 2008 г.) Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек. Мониторинг глюкозы. Доступно в Интернете по адресу http: // diab.niddk.nih.gov/dm/pubs/gluosismonitor/index.htm. По состоянию на сентябрь 2011 г.

Американская диабетическая ассоциация. Стандарты медицинской помощи при диабете — 2011. Уход за диабетом Январь 2011 34: S11-S61. Доступно в Интернете по адресу http://care.diabetesjournals.org/content/34/Supplement_1/S11.full. По состоянию на сентябрь 2011 г.

Metzger BE, et al. Рекомендации Международной ассоциации диабета и беременных групп по диагностике и классификации гипергликемии у беременных. Уход за диабетом 2010; 33: 676-82.

(22 сентября 2014 г.). Диагностика диабета и изучение предиабета. Американская диабетическая ассоциация [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.diabetes.org/diabetes-basics/diagnosis/?loc=db-slabnav. По состоянию на октябрь 2014 г.

(январь 2014 г.). Стандарты медицинской помощи при диабете, 2014 г. Помощь при диабете, , том 37, приложение 1 [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://care.diabetesjournals.org/content/37/Supplement_1/S14.full.pdf + html. По состоянию на сентябрь 2014 г.

Дагдейл, Д. (Обновлено 2 июня 2012 г.). Тест на глюкозу — кровь. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003482.htm. По состоянию на октябрь 2014 г.

(© 1995–2014). Глюкоза, случайная, сыворотка. Клиника Мэйо Медицинские лаборатории Мэйо [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www. mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/89115. По состоянию на октябрь 2014 г.

Линь, Дж.и Яп, С. (Обновлено 18 марта 2014 г.). Тестирование толерантности к глюкозе. Медицинские препараты и болезни [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/2049402-overview. По состоянию на октябрь 2014 г.

Патолия, С. (Обновлено 20 мая 2013 г.). Глюкоза. Медицинские препараты и болезни [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/2087913-overview. По состоянию на октябрь 2014 г.

Rennert, N. (Обновлено 11 декабря 2012 г.). Тестирование сахара в крови в домашних условиях.Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/patientinstructions/000324.htm. По состоянию на октябрь 2014 г.

Кишор, П. (проверено в июне 2014 г.). Сахарный диабет (СД). Профессиональное издание руководства Merck [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.merckmanuals.com. По состоянию на октябрь 2014 г.

Скрининг гестационного сахарного диабета: Рекомендация рабочей группы США по профилактическим услугам. Annals of Internal Medicine , 18 марта 2014 г., том 160, № 6. Доступно на сайте http://annals.org/article.aspx?articleid=1813285&resultClick=24#SummaryofRecommendationsandEvidence. По состоянию на ноябрь 2014 г.

(октябрь 2014 г.) Проект рекомендации Целевой группы по профилактическим службам США. Аномальный уровень глюкозы и сахарный диабет 2 типа у взрослых: скрининг. Доступно в Интернете по адресу http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/RecommendationStatementDraft/screening-for-abnormal-gluosis-and-type-2-diabetes-mellitus.По состоянию на ноябрь 2014 г.

Купить gamma mini онлайн — купить gamma mini со скидкой на AliExpress

Отличные новости !!! Вы попали в нужное место с гамма-мини. К настоящему времени вы уже знаете, что что бы вы ни искали, вы обязательно найдете это на AliExpress. У нас буквально тысячи отличных продуктов во всех товарных категориях. Ищете ли вы товары высокого класса или дешевые и недорогие оптовые закупки, мы гарантируем, что он есть на AliExpress.

Вы найдете официальные магазины торговых марок наряду с небольшими независимыми продавцами со скидками, каждый из которых предлагает быструю доставку и надежные, а также удобные и безопасные способы оплаты, независимо от того, сколько вы решите потратить.

AliExpress никогда не уступит по выбору, качеству и цене.Каждый день вы будете находить новые онлайн-предложения, скидки в магазинах и возможность сэкономить еще больше, собирая купоны. Но вам, возможно, придется действовать быстро, поскольку этот миниатюрный гамма-аксессуар в кратчайшие сроки станет одним из самых популярных бестселлеров. Подумайте, как вам будут завидовать друзья, когда вы скажете им, что приобрели gamma mini на AliExpress. Благодаря самым низким ценам в Интернете, дешевым тарифам на доставку и возможности получения на месте вы можете еще больше сэкономить.

Если вы все еще не уверены в гамма-мини и думаете о выборе аналогичного товара, AliExpress — отличное место для сравнения цен и продавцов.Мы поможем вам решить, стоит ли доплачивать за высококлассную версию или вы получаете столь же выгодную сделку, приобретая более дешевую вещь. А если вы просто хотите побаловать себя и потратиться на самую дорогую версию, AliExpress всегда позаботится о том, чтобы вы могли получить лучшую цену за свои деньги, даже сообщая вам, когда вам будет лучше дождаться начала рекламной акции. и ожидаемая экономия.AliExpress гордится тем, что у вас всегда есть осознанный выбор при покупке в одном из сотен магазинов и продавцов на нашей платформе.Реальные покупатели оценивают качество обслуживания, цену и качество каждого магазина и продавца. Кроме того, вы можете узнать рейтинги магазина или отдельных продавцов, а также сравнить цены, доставку и скидки на один и тот же продукт, прочитав комментарии и отзывы, оставленные пользователями. Каждая покупка имеет звездный рейтинг и часто имеет комментарии, оставленные предыдущими клиентами, описывающими их опыт транзакций, поэтому вы можете покупать с уверенностью каждый раз. Короче говоря, вам не нужно верить нам на слово — просто слушайте миллионы наших довольных клиентов.

А если вы новичок на AliExpress, мы откроем вам секрет. Непосредственно перед тем, как вы нажмете «купить сейчас» в процессе транзакции, найдите время, чтобы проверить купоны — и вы сэкономите еще больше. Вы можете найти купоны магазина, купоны AliExpress или собирать купоны каждый день, играя в игры в приложении AliExpress. Вместе с бесплатной доставкой, которую предлагают большинство продавцов на нашем сайте, вы сможете приобрести gamma mini по самой выгодной цене.

У нас всегда есть новейшие технологии, новейшие тенденции и самые обсуждаемые лейблы. На AliExpress отличное качество, цена и сервис всегда в стандартной комплектации. Начните самый лучший шоппинг прямо здесь.

Обратный агонист ядерного рецептора ERRγ опосредует противодиабетический эффект за счет ингибирования глюконеогенеза в печени

Abstract

Сахарный диабет 2 типа (СД2) — прогрессирующее метаболическое заболевание с различными патологическими проявлениями, часто связанное с нарушением регуляции выработки глюкозы в печени. Многие ядерные рецепторы, контролирующие глюконеогенную программу печени, являются потенциальными мишенями для лечения СД2 и его осложнений. Тем не менее, терапевтический потенциал связанного с эстрогеном рецептора γ (ERRγ) при СД2 остается неизвестным. В этом исследовании мы показываем, что ядерный рецептор ERRγ является основным фактором гипергликемии в условиях диабета, контролируя производство глюкозы в печени. Экспрессия ERRγ в печени, индуцированная голоданием и диабетическими условиями, приводила к повышенным уровням экспрессии глюконеогенных генов и глюкозы в крови у мышей дикого типа.Напротив, устранение экспрессии гена ERRγ в печени снижало экспрессию глюконеогенных генов и нормализовало уровни глюкозы в крови у мышей с моделями T2DM: db / db и мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO). Кроме того, исследование гиперинсулинемического-эугликемического зажима и долгосрочные исследования противодиабетических эффектов GSK5182, ERRγ-специфического обратного агониста, у мышей db / db и DIO продемонстрировали, что GSK5182 нормализует гипергликемию, главным образом, за счет ингибирования глюкозы в печени. производство.Наши результаты показывают, что способность GSK5182 контролировать выработку глюкозы в печени может быть использована в качестве нового терапевтического подхода к лечению СД2.

Сахарный диабет 2 типа (СД2), характеризующийся наличием гипергликемии, представляет собой сложное и прогрессирующее нарушение обмена веществ с разнообразными патологическими проявлениями (1). Метформин (1,1-диметилбигуанида гидрохлорид), член класса препаратов бигуанидов, является привлекательным терапевтическим средством для лечения пациентов с СД2, поскольку снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и гипергликемию (2).Хотя метформин активирует АМФ-активированную протеинкиназу и ингибирует глюконеогенез в печени, точные молекулярные механизмы действия метформина на метаболизм глюкозы в печени полностью не выяснены.

Рецепторы, связанные с эстрогеном (ERR), принадлежат к группе NR3B суперсемейства ядерных рецепторов, которое включает подсемейства ERR ERRα, ERRβ и ERRγ. Самый новый член подсемейства ERR, ERRγ, который был идентифицирован путем скрининга библиотеки кДНК, взаимодействует с коактиватором-2 стероидного рецептора (SRC-2) и малым гетеродимерным партнером (SHP) (3,4). ERRγ в первую очередь экспрессируется в сердце, мозге, почках, поджелудочной железе и печени и индуцируется во время голодания в печени мышей (3,5,6). Транскрипционная активность ядерного рецептора ERRγ, который конститутивно активен без природных лигандов, зависит от взаимодействия с коактиваторами ядерного рецептора, такими как SRC-2 и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR), γ, коактиватор 1α (PGC-1α) и ядерный рецепторные корепрессоры, такие как SHP и SMILE (SMall гетеродимерный партнер, взаимодействующий с белком лейциновой молнии) (7–11).В гепатоцитах ERRγ регулирует экспрессию киназы 4 пируватдегидрогеназы (PDK4) и приводит к снижению окисления пирувата до ацетил-КоА за счет фосфорилирования пируватдегидрогеназного комплекса (12). Кроме того, ранее мы сообщали, что ERRγ в печени способствует нарушению передачи сигналов инсулина за счет активации диацилглицерин-опосредованной протеинкиназы ε и что экспрессия ERRγ за счет передачи сигналов цАМФ во время голодания приводит к индукции глюконеогенеза в печени (13,14). Эти данные предполагают, что использование селективного лиганда для нацеливания на ядерный рецептор ERRγ может быть полезным для лечения СД2.

Некоторые синтетические лиганды, как сообщается, репрессируют транскрипционную активность ERR, способствуя или нарушая взаимодействия ERR-коактиватор (7). Диэтилстильбестрол, синтетический аналог эстрогена, подавляет транскрипционную активность всех ERR, тогда как 4-гидрокситамоксифен (4-OHT), селективный модулятор рецепторов эстрогена, подавляет транскрипционную активность ERRβ и ERRγ, но не ERRα (15). Хотя эти синтетические соединения могут быть полезны для изучения роли ERR, они могут нарушать активность ERR и других ядерных рецепторов, включая рецепторы эстрогенов.GSK5182 (4 — [(1Z) -1- {4- [2- (диметиламино) этокси] фенил} -5-гидрокси-2-фенилпент-1-ен-1-ил] фенол), аналог 4-OHT, является высокоселективным обратным агонистом ERRγ и не взаимодействует с какими-либо другими ядерными рецепторами, включая ERRα или ERα, из-за дополнительных нековалентных взаимодействий с Y326 и N346 в активном сайте ERRγ (13,16). Действительно, мы продемонстрировали, что GSK5182 прямо и специфически ингибирует транскрипционную активность ERRγ PGC-1α-зависимым образом и снижает гипергликемию у мышей db / db (13).Однако терапевтическая эффективность GSK5182 в лечении T2DM in vivo полностью не выяснена. В этом исследовании мы изучили антидиабетический потенциал GSK5182 на мышах, моделирующих СД2.

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Химические вещества.

GSK5182 был синтезирован, как описано ранее (13,17). GSK5182 использовали в форме соли HCl, растворяли в стерильном фильтрованном 30% водном растворе полиэтиленгликоля (PEG) -400 и использовали в концентрации 40 мг / кг для экспериментов in vivo.Метформин (1,1-диметилбигуанида гидрохлорид; Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури) растворяли в растворителе, как рекомендовано производителем.

Рекомбинантный аденовирус.

Аденовирусы (Ads), экспрессирующие неспецифическую короткую шпилечную (sh) РНК, shERRγ, контрольный зеленый флуоресцентный белок и ERRγ, были описаны ранее (13). Все вирусы очищали с использованием CsCl или набора для очистки Adeno-X Maxi Purification Kit (Clontech, Mountain View, CA).

Анализ клеточной культуры и временной трансфекции.

Клетки 293T почек эмбриона человека поддерживали, как описано ранее (13). Временную трансфекцию проводили с помощью SuperFect (Qiagen, Hilden, Германия) в соответствии с инструкциями производителя. Через 3–4 ч трансфекции среду заменяли на DMEM, содержащую 10% очищенный от угля FBS. Клетки обрабатывали GSK5182 (10 мкмоль / л), дексаметазоном (100 нмоль / л), розиглитазоном (100 нмоль / л), фенофибратом (50 мкмоль / л), T07 (10 мкмоль / л) или T3 (100 нмоль). / Л) в течение 24 ч. Клетки собирали через 48 часов после трансфекции, измеряли активность люциферазы и нормировали на активность β-галактозидазы.

Культура первичных гепатоцитов.

Первичные гепатоциты выделяли от самцов крыс Sprague-Dawley (SD) (вес 180–300 г) с помощью перфузии коллагеназы (13) и культивировали в среде 199 (Cellgro). Через 3–6 часов культивирования прикрепленные клетки инфицировали указанными Ads в течение 48 часов перед сбором клеток и обрабатывали GSK5182 (10 мкмоль / л) за 24 часа до сбора клеток.

Вестерн-блоттинг.

Экстракты целых клеток получали с использованием буфера RIPA (Elpis-Biotech).Белки из лизатов цельных клеток отделяли с помощью 10% SDS-PAGE и переносили на нитроцеллюлозные мембраны. Мембраны зондировали моноклональными антителами против ERRγ (R&D Systems, Токио, Япония). Иммунореактивные белки визуализировали с использованием набора Amersham ECL (GE Healthcare, Piscataway, NJ) в соответствии с инструкциями производителя.

Эксперименты на животных.

Самцов C57BL6 / J, ob / ob и db / db мышей (возраст 7–12 недель; Charles River Laboratories) содержали в режиме 12 ч / 12 ч свет / темнота и кормили без рекламы. libitum.Уровни глюкозы в крови измеряли через 4 часа у мышей натощак на 6 день после инъекции Ad-ERRγ в хвостовую вену и через 17 часов у мышей натощак db / db мышей на 5 день или через 17 часов при голодании, вызванном диетой. ожирение (DIO) на 6 день после инъекции Ad-shERRγ в хвостовую вену. Инъекции Ads в хвостовую вену мыши выполняли, как описано ранее (18). Мыши с диабетом типа 1, индуцированные стрептозотоцином (STZ) (получавшие ежедневные внутрибрюшинные инъекции STZ [50 мг / кг массы тела], растворенного в 10 ммоль / л натрийцитратного буфера, в течение 5 дней в возрасте 6–8 недель), ob / Модели мышей ob , db, / db, и DIO, а также мышей C57BL / 6J, получавших диету с высоким содержанием жиров в течение 12 недель (60 ккал% жира, D12492; Research Diets), использовали для проверки экспрессии ERRγ в печени.Для оценки краткосрочных эффектов и сравнения долгосрочных антидиабетических и токсических эффектов метформина (40 мг / кг / день) у мышей db / db и DIO вводили GSK5182 (40 мг / кг / день). внутрибрюшинно в течение 30 дней мышам db / db и в течение 25 дней мышам DIO. Уровень глюкозы в крови контролировали через 14 часов голодания.

Мышей умерщвляли через 30 дней ( db / db мышей) или 26 дней (мыши DIO) после обработки GSK5182. Плазму собирали у мышей db / db и DIO, а уровни аспартатаминотрансферазы (AST), аланинаминотрансферазы (ALT), азота мочевины крови (BUN), креатинина (CRE) и креатинкиназы (CK) определяли с использованием автоматический химический анализатор крови (Hitachi7150, Япония).Для исследования накопления жира в печени мышей db / db и DIO, обработанных GSK5182, готовили парафиновые и замороженные срезы ткани печени, окрашивали гематоксилином, эозином и Oil-Red O и наблюдали под световым микроскопом. Все эксперименты проводились в соответствии с руководящими принципами Института по уходу и использованию животных Школы медицины Университета Сунгюнкван.

Визуализация in vivo.

Мышей C57BL / 6J инфицировали Ad-Pck1 WT-Luc (-2,371 / + 73) или Ad-Pck1 ERREmut-Luc с помощью инъекций в хвостовую вену.Через 3 дня после инъекции мышей не голодали в течение 16 часов и им внутрибрюшинно вводили GSK5182 (40 мг / кг) в течение 4 часов. Изображение мышей получали с помощью системы визуализации IVIS 100 (Xenogen), как описано ранее (19).

Тест на толерантность к глюкозе и пирувату.

Мышам C57BL / 6J или DIO, голодавшим 4 или 17 ч соответственно, внутрибрюшинно вводили 1 г / кг глюкозы или 1 г / кг пирувата. Уровень глюкозы в крови измеряли в крови хвостовой вены с помощью автоматического монитора глюкозы One-Touch (LifeScan Ltd., Милпитас, Калифорния).

Анализ выхода глюкозы.

Первичные гепатоциты крысы высевали и культивировали в течение 24 часов, среду заменяли буфером Кребса-Рингера (115 ммоль / л NaCl, 5,9 ммоль / л KCl, 1,2 моль / л MgCl ₂ , 1,2 ммоль / л NaH ₂ PO ₄ , 2,5 ммоль / л CaCl ₂ и 25 ммоль / л NaHCO ₃ , pH 7,4), с добавлением 10 ммоль / л лактата и 1 ммоль / л пирувата. Клетки обрабатывали 10 мкмоль / л GSK5182 в течение 24 часов. Уровень глюкозы в среде измеряли с использованием набора для анализа глюкозы QuantiChrom (Bioassay Systems, Hayward, CA).

Измерение метаболитов.

Триглицериды и инсулин крови измеряли с использованием наборов для колориметрического анализа (Wako Pure Chemical, Ltd., Осака, Япония) и набора ELISA для мышиного инсулина (Shibayagi Co., Ltd., Исихара, Япония) соответственно.

Клэмп-исследование гиперинсулинемии и эугликемии.

Клэмп-исследование гиперинсулинемии-эугликемии проводили на мышах DIO, как описано ранее (20). Носитель или GSK5182 (40 мг / кг / день) вводили внутрибрюшинно за 5 дней до клэмп-исследований гиперинсулинемии-эугликемии.После ночного голодания [3- ³ H] глюкоза (ARC, Сент-Луис, Миссури) вливали в течение 2 часов для измерения базального оборота глюкозы. Впоследствии гиперинсулинемический-эугликемический зажим выполнялся в течение 140 минут с примированной / непрерывной инфузией человеческого инсулина (126 пмоль / кг первичная инфузия, 18 пмоль / кг / мин инфузия; Eli Lilly, Indianapolis, IN), в то время как уровень глюкозы в плазме поддерживался на базальном концентрации (∼6,7 ммоль / л). Для измерения индуцированного инсулином потока глюкозы во всем организме вводили [3- ³ H] глюкозы со скоростью 0.1 мкКи / мин во всех зажимах. Скорости базального и инсулино-стимулированного потоков глюкозы во всем организме и поглощения глюкозы тканями определялись, как описано ранее (21).

Фармакокинетическое исследование GSK5182.

GSK5182 вводили внутрибрюшинной инъекцией (10, 40 и 80 мг / кг) самцам крыс SD ( n = 3). Препарат был приготовлен в виде раствора (5 мг GSK5182 в виде соли HCl в 2 мл PEG-400, физиологический раствор и ДМСО в соотношении 40: 55: 5, об: об: об%). Образцы крови брали через 10 и 30 минут, а также через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после инъекции.После очистки плазмы центрифугированием концентрацию GSK5182 анализировали с использованием системы API 5000 LC / MS / MS (AB SCIEX, Foster City, CA), колонки с обращенной фазой (Hypersil GOLD, 50 × 2,1 мм, Thermo Scientific , Waltham, MA), и детектор с фотодиодной матрицей, использующий ионизацию электронным распылением. Имипрамин использовали в качестве внутреннего стандарта. Фармакокинетические параметры получали после анализа графиков зависимости концентрации в плазме от времени с помощью программного обеспечения WinNonlin (Pharsight, Сент-Луис, Миссури).

Количественная ПЦР.

Суммарную РНК из первичных гепатоцитов или печени экстрагировали с помощью набора RNeasy Mini Kit (Qiagen). кДНК, генерируемую ферментом Superscript II (Invitrogen), анализировали с помощью количественной ПЦР с использованием набора SYBR green PCR и системы TP800 Thermal Cycler DICE Real Time (Takara). Все данные были нормализованы по экспрессии L32 рибосомы.

Статистический анализ.

Все значения выражены как средние значения ± SEM. Достоверность средних значений оценивали с помощью двустороннего непарного критерия Стьюдента t .

РЕЗУЛЬТАТЫ

Экспрессия ERRγ в печени индуцируется голоданием и диабетическими состояниями.

Чтобы расширить наши выводы о роли ERRγ в регуляции глюконеогенеза в первичных гепатоцитах (13), мы измерили уровни экспрессии ERR в печени мышей в условиях голодания и возобновления питания. Как и ожидалось, уровни мРНК и белка ERRγ в печени значительно увеличивались при голодании и снижались при повторном кормлении у мышей дикого типа. Экспрессия печеночных глюконеогенных генов, таких как Pck1 , G6pc и PGC-1α , регулировалась аналогичным образом в этих условиях (рис.1 A и B ). Кроме того, печеночная экспрессия ERRγ и глюконеогенных генов постоянно увеличивалась на мышах с сахарным диабетом 1 типа (индуцированным STZ) и T2DM ( ob / ob , db / db или DIO мыши; Рис.1 C — F ). В соответствии с уровнями мРНК, базальные уровни печеночного белка ERRγ также были выше у мышей ob / ob и db / db , чем у мышей дикого типа (рис.1 D ). Интересно, что экспрессия в печени ERRα и ERRβ не претерпела значительных изменений при голодании или повторном кормлении у мышей дикого типа и в мышиных моделях СД2 (фиг. 1 A и F ). Более того, экспрессия всех ERR не претерпевала значительных изменений в скелетных мышцах во время голодания и возобновления питания (дополнительный рис. 1).

РИС. 1.

Экспрессия гена ERRγ в печени при голодании и при диабете. A : экспрессия печеночной ERRγ в ответ на голодание и возобновление кормления у мышей дикого типа.Мышей дикого типа ( n = 6) кормили ad libitum, голодали в течение 14 часов или голодали в течение 14 часов, а затем снова кормили в течение 6 часов. B : Вестерн-блоттинг показывает уровни белка ERRα и ERRγ в печени ( слева, ) и количественное определение уровней белка ERRα и ERRγ ( справа, ). C – F : Печеночная экспрессия ERR показана на мышиных моделях диабета. C : количественный ПЦР-анализ общей РНК из печени мышей дикого типа, ob / ob и db / db ( n = 6). D : графическое изображение ( верхний , ERRα или ERRγ / β-актин) и вестерн-блоттинг ( нижний ), показывающий уровни белков ERRα и ERRγ в печени дикого типа, ob / ob и db / db мыши. Числа на блоте показывают относительную кратность индукции уровня белка ERRα или ERRγ, нормализованного к β-актину. E : Количественный ПЦР-анализ общей РНК из печени контрольных мышей, которым вводили носитель (Veh), и мышей, обработанных STZ ( n = 3). F : количественный ПЦР-анализ общей РНК из печени мышей дикого типа и мышей DIO ( n = 3-5). Планки погрешностей показывают ± SEM. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 по двустороннему критерию Стьюдента t . КОН, контроль.

Экспрессия гена ERRγ в печени вызывает гипергликемию через индукцию экспрессии глюконеогенного гена.

Затем мы предположили, что изменение экспрессии ERRγ будет влиять на метаболизм глюкозы в печени in vivo.Чтобы проверить гипотезу, мы вводили мышам дикого типа Ad, сверхэкспрессирующий ERRγ, и подтвердили повышенные уровни белка ERRγ в печени (фиг. 2 A ). Как и ожидалось, форсированная экспрессия ERRγ привела к значительной индукции экспрессии гена глюконеогенеза в печени и гипергликемии натощак у мышей дикого типа без значительных изменений в плазменных уровнях АСТ, АЛТ, инсулина, триглицеридов или неэстерифицированных жирных кислот (рис. B и C и дополнительный рис.2 A — D ).Более того, скачок глюкозы во время теста на внутрибрюшинную толерантность к глюкозе (IPGTT) был значительно выше у мышей, которым вводили Ad-ERRγ, чем у контрольных мышей, а уровни глюкозы в крови оставались повышенными в течение 2 часов (фиг. 2 D ). Эти результаты повысили вероятность того, что увеличение транскрипционного потенциала ERRγ во время диабета может способствовать гипергликемии в этих условиях. Чтобы проверить эту гипотезу, мы инъецировали мышам db / db Ad, экспрессирующую shРНК против ERRγ, и подтвердили заметное снижение экспрессии ERRγ в печени на уровне мРНК и белка без влияния на экспрессию ERRα или ERRβ (рис.3 A и B ).

РИС. 2.

ERRγ индуцирует глюконеогенез в печени in vivo. A — D : Сверхэкспрессия ERRγ в печени приводит к индукции глюконеогенных генов и гипергликемии натощак. Флуоресцентный белок Ad-green (GFP) или Ad-ERRγ вводили с помощью инъекции в хвостовую вену мышам дикого типа ( n = 3–4). A : Вестерн-блоттинг ( вверху, ) и графическое представление ( внизу ) показывают экспрессию ERRγ в печени. B : количественный ПЦР-анализ общей РНК, выделенной из печени мыши на 7 день после инъекции. C : Уровни глюкозы в крови у мышей через четыре часа натощак на 6 день после инъекции. D : Тест на толерантность к глюкозе на 5 день после инъекции. Глюкозу измеряли в указанные моменты времени после внутрибрюшинной инъекции глюкозы 2 г / кг. Планки погрешностей показывают ± SEM. * P <0,05, ** P <0,01 по двустороннему критерию Стьюдента t . HSP, белок теплового шока; SCD-1, стеароил-КоА десатураза-1.

РИС. 3.

Удаление печеночного ERRγ улучшает гипергликемию на мышиных моделях диабета. A — D : нокаут ERRγ в печени у мышей db / db приводит к заметному снижению глюконеогенных генов в печени и уровня глюкозы в крови натощак. Ad-US или Ad-shERRγ вводили через хвостовую вену мышам db / db ( n = 4–6). A : Вестерн-блоттинг показывает экспрессию ERRα и ERRγ в печени. B : количественный ПЦР-анализ общей РНК, выделенной из печени мыши после 17-часового голодания. C : Уровни глюкозы в крови у мышей, голодавших в течение 17 часов, на 5 день после инъекции. D и E : уровни глюкозы в крови натощак были снижены у мышей DIO с дефицитом ERRγ. Ad-US или Ad-shERRγ вводили через хвостовую вену мышам DIO ( n = 4). D : Уровни глюкозы в крови у мышей, голодавших в течение 17 часов, на 5 день после инъекции. E : Тест на толерантность к глюкозе. Глюкозу измеряли в указанные моменты времени после инъекции глюкозы (1 г / кг внутрибрюшинно) мышам DIO.Планки погрешностей показывают ± SEM. * P <0,05, ** P <0,01 по двустороннему критерию Стьюдента t .

Как и ожидалось, нокдаун эндогенного ERRγ в печени вызвал заметное снижение экспрессии гена глюконеогенеза в печени и уровней глюкозы в крови натощак у мышей db / db (фиг. 3 B и C ). Однако уровни AST, ALT, инсулина и триглицеридов в плазме не изменились, тогда как уровни общего холестерина были выше у мышей db / db , инъецированных Ad-shERRγ, чем в контрольных группах, инъецированных Ad-неспецифической shРНК (Ad-US). (Дополнительный рис.3 A — D ). Поскольку модель мыши DIO широко используется в исследованиях патофизиологии нарушения толерантности к глюкозе при СД2 (22), мы дополнительно исследовали, улучшает ли нокдаун эндогенного ERRγ гипергликемию и толерантность к глюкозе у мышей DIO. ERRγ-дефицитные мыши DIO показали сниженные уровни глюкозы в крови и улучшенную толерантность к глюкозе по сравнению с контрольной группой (фиг. 3 D и E ). Взятые вместе, эти результаты демонстрируют, что модуляция экспрессии ERRγ значительно влияет на глюконеогенез в печени in vivo.

GSK5182 специфически ингибирует транскрипционную активность ERRγ.

GSK5182 является высокоселективным обратным агонистом ERRγ из-за его дополнительных нековалентных взаимодействий с Y326 и N346 ERRγ (13,16). Действительно, анализ транзиторного репортера трансфекции показал, что GSK5182 специфически ингибирует транскрипционную активность ERRγ, но не ERRα, ERRβ или других лиганд-зависимых ядерных рецепторов, включая рецептор тироидного гормона α, рецептор X печени α, рецептор глюкокортикоидов и PPAR (дополнительные Инжир.4 A — E ). На основе способности ERRγ усиливать глюконеогенную программу печени мы исследовали влияние GSK5182 на экспрессию глюконеогенных генов и выход глюкозы в первичных гепатоцитах крысы. GSK5182 заметно подавлял базальную и опосредованную Ad-ERRγ экспрессию глюконеогенного гена и продукцию глюкозы, но такого подавления не наблюдалось в группах, которые получали Ad-ERRγ Y326A, мутант, который не может быть нацелен на GSK5182 (рис. 4 A и B). ).Эти результаты показывают, что GSK5182 специфически ингибирует транскрипционную активность ERRγ, что приводит к снижению экспрессии глюконеогенных генов.

РИС. 4.

GSK5182 снижает уровень глюкозы в крови за счет ингибирования глюконеогенеза в печени у мышей. GSK5182 специфически снижает ERRγ-индуцированную экспрессию глюконеогенного гена ( A ) и продукцию глюкозы ( B ). B : Вестерн-блоттинг показывает экспрессию ERRγ и ERRγ Y326A ( нижний ). Первичные гепатоциты крысы инфицировали указанными Ads в течение последних 48 часов перед сбором клеток, а затем обрабатывали GSK5182 (10 мкмоль / л) в течение последних 24 часов перед сбором клеток. C : Фармакокинетический профиль GSK5182. Графики зависимости концентрации в плазме от времени после внутрибрюшинного (IP) введения GSK5182 (10, 40 или 80 мг / кг) в течение 14 дней самцам крыс SD ( n = 3). D : визуализация in vivo активности Ad-Pck1 WT-Luc и Ad-Pck1 ERREmut-Luc после обработки GSK5182 ( n = 3) ( слева ). Мышей лечили GSK5182 (40 мг / кг) в течение 4 часов, а затем голодали в течение 16 часов. Графический анализ активности люциферазы после обработки GSK5182 ( справа ). E : GSK5182 ингибирует продукцию глюкозы в ответ на провокацию пируватом. Мышам DIO ( n = 5), голодавшим в течение 17 часов после инъекции носителя или GSK5182 (40 мг / кг), вводили 1 г / кг пирувата. F – J : Чувствительность к инсулину периферической крови и печени оценивали с помощью гиперинсулинемико-эугликемических зажимов у мышей DIO ( n = 9–11). Наполнитель или GSK5182 (40 мг / кг / день) вводили внутрибрюшинно в течение 5 дней до проведения клэмп-исследований гиперинсулинемии-эугликемии. Базальный уровень глюкозы в крови ( F ), базальная и кэмп-продукция глюкозы в печени ( G ), скорость инфузии глюкозы во всем теле (GINF) ( H ), процентное ингибирование инсулинозависимой продукции глюкозы в печени ( I ) и скорость утилизации глюкозы (Rd) ( J ).Планки погрешностей показывают ± SEM. * P <0,05, ** P <0,01 по двустороннему критерию Стьюдента t . КОН, контроль; PTT, тест на переносимость пирувата.

GSK5182 подавляет выработку глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза в печени.

Перед изучением терапевтического потенциала GSK5182 при инсулинорезистентности и диабете мы провели исследования токсичности и фармакокинетики GSK5182 in vivo. В исследовании острой токсичности мышам ICR перорально вводили GSK5182 (1000 мг / кг, однократное лечение).За их массой тела наблюдали в течение 14 дней, и не было никаких доказательств потери веса (дополнительный рисунок 5 A и B ). Все животные были умерщвлены через 14 дней после обработки, и при патологоанатомическом исследовании не было обнаружено никаких токсических или побочных эффектов, что подтверждает, что антидиабетический эффект GSK5182 можно оценить in vivo на животных моделях СД2 (дополнительная таблица 1).

Кроме того, GSK5182 в дозе 40 мг / кг продемонстрировал отличное фармакокинетическое поведение после внутрибрюшинного введения самцам крыс SD с быстрым всасыванием (время до максимальной концентрации [ T _max ] 30 минут и максимальной концентрацией [C _макс ] из 4. 6 мкмоль / л) и стабильная концентрация в плазме более 0,22 мкмоль / л в течение 12 часов (рис. 4 C ). Нормированные по дозе C _max , площадь под кривой (AUC) _{0- t} и AUC _0-∞ были меньше для дозы 80 мг / кг, чем для дозы 10 и 40 мг / кг. кг доз, что указывает на эффект насыщения. Эти данные предполагают, что внутрибрюшинная доза GSK5182 40 мг / кг находится в линейных фармакокинетических диапазонах и достаточна для обеспечения фармакологической активности in vivo.Поэтому мы выбрали дозу 40 мг / кг для дальнейшей оценки in vivo.

На основании фармакокинетического профиля GSK5182 мы выполнили визуализационный анализ in vivo, чтобы изучить ингибирующее действие GSK5182 на глюконеогенез в печени на уровне транскрипции. Зависимая от голодания индукция активности промотора Pck1 дикого типа была значительно снижена у мышей, которым инъецировали GSK5182 (фиг. 4 D , слева ). Ad-Pck1 ERREmut-Luc, несущий мутации сайта связывания ERRγ, также показал снижение активности промотора в печени мыши, и его активность не изменилась при обработке GSK5182 (рис. 4 D , правый ). Эти результаты показывают, что GSK5182 сильно подавляет зависящую от голодания стимуляцию глюконеогенной программы in vivo за счет селективного ингибирования транскрипционной активности ERRγ. Кроме того, чтобы изучить влияние GSK5182 на выработку глюкозы в печени, мы выполнили тест с заражением пируватом, чтобы отслеживать изменения уровня глюкозы в крови в ответ на введение пирувата-предшественника глюконеогенного вещества. GSK5182 сильно подавлял пируват-зависимое повышение уровня глюкозы в крови у мышей DIO (рис.4 E ).

Наконец, чтобы дополнительно проверить, несет ли GSK5182 прямую ответственность за ингибирование продукции глюкозы в печени in vivo, мы провели исследования гиперинсулинемического-эугликемического зажима на мышах DIO. Действительно, продукция глюкозы в печени была значительно снижена после обработки GSK5182 в базовых условиях и в период клэмп-теста (фиг. 4 F и G ). В соответствии с этими изменениями, скорость инфузии глюкозы во все тело и процент ингибирования инсулинозависимой продукции глюкозы в печени были значительно увеличены у мышей DIO, получавших GSK5182 (рис. 4 H и I ). Кроме того, наблюдается небольшое, но значительное увеличение скорости утилизации глюкозы во всем организме (рис. 4 J ), что позволяет предположить, что GSK5182 также влияет на чувствительные к инсулину периферические ткани, увеличивая их поглощение глюкозы. Однако обработка GSK5182 не приводила к значительным изменениям в захвате глюкозы скелетными мышцами (дополнительный рисунок 6). Эти результаты показывают, что снижение уровня глюкозы в крови под действием GSK5182 в значительной степени связано со снижением продукции глюкозы в печени.

GSK5182 вызывает антидиабетические эффекты на моделях мышей путем отрицательной регуляции программы печеночного глюконеогенеза.

Наконец, основываясь на ингибирующем эффекте GSK5182 на продукцию глюкозы в печени, мы оценили противодиабетический эффект GSK5182 на моделях мышей с СД2: db, / db, и DIO. Мы лечили мышей db / db ежедневными внутрибрюшинными инъекциями (40 мг / кг) GSK5182 или метформина, золотого стандарта противодиабетического препарата, в течение 30 дней. Обработка GSK5182 резко снизила уровни глюкозы в крови натощак и экспрессию глюконеогенных генов по сравнению с контрольной группой (фиг. 5 A и B ). С одной стороны, уровни глюкозы в крови натощак были восстановлены до почти нормального диапазона у мышей db / db (контроль, 446 ± 31 по сравнению с GSK5182, 77 ± 3,9 мг / дл; глюкоза крови натощак 77 мг / дл). в пределах нормального уровня глюкозы натощак [72–126 мг / дл] у людей) (таблица 1 для глюкозы). Более того, скачок глюкозы во время IPGTT был значительно снижен в группе, получавшей GSK5182, по сравнению с контрольной группой (дополнительный рис.7). С другой стороны, уровни глюкозы в крови были выше у мышей, получавших метформин в течение 30 дней (248 ± 33 мг / дл), чем у мышей, получавших GSK5182 (77 ± 3,9 мг / кг), предположительно потому, что использованная концентрация метформина была ниже. чем использовалось в предыдущих исследованиях (23). Интересно, что лечение GSK5182 улучшило токсичность для печени, вызванную прогрессированием диабета, у мышей db / db , и не было никаких признаков токсичности почек, мышц или сердца (Таблица 2 для уровней BUN, CRE и CK). Кроме того, лечение GSK5182 значительно снизило потребление пищи и массу тела и уменьшило накопление жира в печени, а также массу гонадного и пахового жира (рис. 5 C — F ).

РИС. 5. Обработка

GSK5182 снижает гипергликемию у мышей db / db . A – F : GSK5182 снижает уровень глюкозы в крови за счет ингибирования экспрессии гена глюконеогенеза в печени у мышей db / db . Носитель, GSK5182 (40 мг / кг / день) или метформин (40 мг / кг / день) вводили ежедневно мышам db / db в течение 30 дней ( n = 5). A : уровень глюкозы в крови измеряли в крови из хвостовой вены у мышей db / db после 14-часового голодания. B : количественный ПЦР-анализ экспрессии глюконеогенного гена с использованием общей РНК, выделенной из печени мыши после 14-часового голодания после инъекции носителя, GSK5182 или метформина на 30 день. C : Прием пищи. D : Масса тела. E : Окрашивание печени гематоксилином и эозином (H&E) и Oil-Red O. F : Масса гонадного и пахового жира.Планки погрешностей показывают ± SEM. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 по двустороннему критерию Стьюдента t . КОН, контроль.

ТАБЛИЦА 1

Биохимический анализ крови мышей db / db

ТАБЛИЦА 2

Биохимический анализ крови мышей DIO

Для дальнейшего исследования антидиабетических эффектов GSK5182 у мышей DIO мы скармливали мышам дикого типа высокое -жирная диета в течение 15 недель, что привело к гипергликемии (уровень глюкозы в крови после 14 часов голодания составил 134 ± 1 мг / дл).Наполнитель, GSK5182 (40 мг / кг / день) или метформин (40 мг / кг / день) вводили внутрибрюшинно ежедневно в течение 25 дней, а уровни глюкозы в крови измеряли каждые 5 дней после 14 часов голодания. Введение GSK5182 привело к значительному снижению уровней глюкозы в крови натощак, начиная с 5-го дня и продолжаясь до 25-го дня после лечения (фиг. 6 A и B ). Обработка GSK5182 также снижает экспрессию глюконеогенных генов в печени. В соответствии с результатами, полученными на мышах db / db , лечение GSK5182 нормализовало гипергликемию у мышей DIO (контроль, 160 ± 9.2 мг / дл; GSK5182, 116 ± 2,0 мг / дл; метформин, 137 ± 5,2 мг / дл на 25 день) (таблица 2 для глюкозы).

РИС. 6.

GSK5182 опосредует противодиабетический эффект путем ингибирования глюконеогенеза в печени у мышей DIO. A — F : Антидиабетические эффекты GSK5182 и метформина у мышей DIO. A : уровень глюкозы в крови измеряли после 14-часового голодания у мышей DIO, которым вводили носитель ( n = 5), GSK5182 (40 мг / кг / день, n = 9) или метформин (40 мг / день). кг / сут, n = 5) в течение 25 дней. B : количественный анализ ПЦР показан для экспрессии глюконеогенного гена с использованием РНК печени мышей после 14-часового голодания и после инъекции носителя, GSK5182 или метформина на 26 день. C : Прием пищи. D : Масса тела. E : Окрашивание печени гематоксилином и эозином (H&E) и Oil-Red O. F : Масса гонадного и пахового жира. Планки погрешностей показывают ± SEM. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 по двустороннему критерию Стьюдента t .КОН, контроль.

Кроме того, отклонение уровня глюкозы во время IPGTT было значительно ниже в группе, получавшей GSK5182, по сравнению с контрольной группой (дополнительный рисунок 8 A ), а снижение уровня глюкозы во время теста на толерантность к инсулину было больше в GSK5182- обработанных мышей, чем у контрольных мышей (дополнительная фиг. 8 B ). Кроме того, печеночная токсичность, вызванная прогрессированием диабетических фенотипов у мышей DIO, была значительно уменьшена при лечении GSK5182, о чем свидетельствует восстановление уровней AST и ALT в плазме до нормальных физиологических диапазонов (AST, 9-60 МЕ / л; ALT, 5- 40 МЕ / л; Таблица 2). Признаков токсического действия на почки, мышцы или сердце после лечения GSK5182 или метформином не было (таблица 2 для уровней BUN, CRE и CK). Потребление пищи и масса тела были уменьшены у мышей, получавших GSK5182 и метформин, что могло быть связано с уменьшением гонадного и пахового жира (рис. 6 C , D и F ).

Накопление жира в печени мышей DIO было резко снижено обработкой GSK5182, что согласуется с результатами, полученными на обработанных GSK5182 мышах db / db (рис.6 E ). Однако обработка GSK5182 не вызывала каких-либо значительных изменений в активации сигнальных белков инсулина, таких как IRS-1 и AKT, в скелетных мышцах, печени или жире гонад (дополнительная фигура 9 A ). Более того, обработка GSK5182 не влияла на экспрессию нижележащих генов-мишеней ERRγ в скелетных мышцах (дополнительная фигура 9 B ). Взятые вместе, эти результаты предполагают, что GSK5182-опосредованная инактивация ERRγ улучшает гипергликемический фенотип у мышей с T2DM в основном за счет регуляции глюконеогенеза в печени.

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании мы демонстрируем, что печеночный ERRγ, который индуцируется голоданием и диабетическими состояниями, способствует глюконеогенезу в печени in vivo и что нокдаун ERRγ улучшает гипергликемию у мышей с диабетом. Кроме того, обратный агонист ERRγ, GSK5182, снижает уровень глюкозы в крови за счет ингибирования глюконеогенеза в печени и, таким образом, уменьшает гипергликемию у мышей с диабетом. Интересно, что исследования гиперинсулинемического-эугликемического зажима показали, что, хотя DIO-мыши, получавшие GSK5182, демонстрировали небольшое, но значительное увеличение скорости утилизации глюкозы во всем организме, никаких значительных изменений в поглощении глюкозы скелетными мышцами не наблюдалось.Также не было изменений в уровнях экспрессии ERRγ или его нижележащих генов-мишеней. Кроме того, DIO-мыши, обработанные GSK5182, не показали каких-либо значительных изменений в передаче сигналов инсулина в печени, жировой ткани или скелетных мышцах, что позволяет предположить, что GSK5182 ингибирует ERRγ и способствует поглощению глюкозы в других тканях. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для изучения дополнительного эффекта GSK5182 в периферических тканях.

Длительное введение GSK5182 мышам db / db и DIO уменьшало массу гонадного и пахового жира (рис.5 F и 6 F ). Экспрессия гена ERRγ индуцируется в паховой жировой ткани у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, и приводит к усиленной дифференцировке адипоцитов за счет регуляции экспрессии адипогенных генов, включая aP2, PPARγ и PGC-1β (24). Следовательно, есть соблазн предположить, что ингибирование GSK5182 ERRγ подавляет экспрессию адипогенных генов, что, в свою очередь, ингибирует дифференцировку адипоцитов и приводит к снижению жировой массы. Более того, обработка GSK5182 значительно снизила потребление пищи и массу тела у мышей db, / db, и DIO (рис.5 C и 6 C ), предполагая роль ERRγ в контроле аппетита. Обширная экспрессия ERRγ в центральной нервной системе (www.nursa. org/10.1621/datasets.02001) подтверждает эту гипотезу. Наконец, уменьшение потребления пищи само по себе, вероятно, снижает жировую массу у мышей с диабетом, получавших GSK5182.

В предыдущем исследовании сообщалось, что ERRγ стимулирует экспрессию ERRα, которая, в свою очередь, активирует транскрипцию генов-мишеней ERRα после ассоциации с ERRγ (6).Однако мы не наблюдали каких-либо значительных изменений в уровнях ERRα у мышей в голодных или диабетических условиях. Кроме того, устранение эндогенной экспрессии ERRγ не привело к значительным изменениям в экспрессии ERRα, исключая потенциальную компенсаторную роль ERRα в регуляции генов-мишеней ERRγ. Эти результаты побудили нас предположить, что экспрессия ERRα не связана с физиологическим статусом питательных веществ или патологическими изменениями, наблюдаемыми при T2DM, и не контролируется ERRγ в условиях голодания в печени мышей.В подтверждение этого мы ранее показали, что ERRγ, его коактиватор PGC-1α и их мишени, Pck1 и PDK4, индуцируются сигнальным путем цАМФ во время голодания (13). Однако другие сообщили, что ERRα действует как репрессор глюконеогенного гена Pck1 путем прямого ингибирования PGC-1α-индуцированной экспрессии гена Pck1 в печени посредством ингибирования рекрутирования PGC-1α на промотор Pck1 (25). Кроме того, эти две изоформы распознают сходные элементы ответа (26), что может указывать на потенциальное участие ERRα в ослаблении ERRγ-зависимой экспрессии глюконеогенного гена с помощью петли отрицательной обратной связи.Следовательно, мы не можем исключить роль ERRα как негативного регулятора в ERRγ – PGC-1α-опосредованной регуляции глюконеогенеза в печени. Молекулярные механизмы, участвующие в экспрессии и функции ERRα и ERRγ в печени, нуждаются в дальнейшем изучении.

В этом исследовании лечение GSK5182 было связано со значительным антидиабетическим эффектом, включая нормализованную гипергликемию при генетическом диабете и диабете, вызванном диетой. Кроме того, токсичность для печени и ожирение печени, вызванные прогрессированием диабетических фенотипов у мышей db / db и DIO, были значительно улучшены обработкой GSK5182 без признаков токсичности для печени, почек, мышц или сердца. Это предполагает, что GSK5182 обладает терапевтическим потенциалом для лечения осложнений, связанных с длительным диабетом, а также гипергликемией при СД2. Наконец, мы предполагаем, что контроль выработки глюкозы в печени с помощью GSK5182 может быть использован в качестве нового терапевтического подхода для лечения гипергликемии при СД2.

БЛАГОДАРНОСТИ

Эта работа была поддержана грантом Национальных творческих исследовательских инициатив (20110018305) и Программой развития технологий будущего (BIO Fields) (20100019512) через Национальный исследовательский фонд Кореи (NRF), финансируемый правительством Кореи (Министерство науки, ИКТ и планирования будущего [MSIP]).С.-Х.К. был поддержан грантами NRF NRF-2010-0015098, NRF-2012M3A9B6055345 и NRF-2010-0019513, финансируемыми MSIP, Республика Корея, и грантом Корейского проекта исследований и разработок в области технологий здравоохранения (грант № A111345) Министерства здравоохранения и социального обеспечения Республики Корея. К.-Х.Л. была поддержана Инициативной программой Корейского научно-исследовательского института биологии и биотехнологии (KRIBB), а также грантом NRF, финансируемым правительством Кореи (MSIP) (2013R1A2A1A01011071). S.B.P. был поддержан Программой развития биологических и медицинских технологий (2012M3A9C4048780), грантом Global Frontier Project Grant (2011-0032150) и университетской программой мирового класса (R31-10032), финансируемой NRF Кореи.C.S.C. был поддержан Корейским проектом исследований и разработок в области технологий здравоохранения Министерства здравоохранения, социального обеспечения и по делам семьи Кореи (A084651 и A102060). I.-K.L. был поддержан грантом Корейского проекта исследований и разработок в области технологий здравоохранения Министерства здравоохранения и социального обеспечения Республики Корея (A111345).

О потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

D.-K.K., D.R., S.-H.K., and H.-S.C. спроектировал и выполнил большинство экспериментов. Д.-К.К., Г.-Т.Г., Ю.-H.K., J.P., C.-H.L. и S.-H.K. написал рукопись. М.К., Т.С. и С.Б.П. синтезировали GSK5182 и провели исследование фармакокинетического профиля GSK5182. Y.-N.K., S.S.K. и C.S.C. выполнили зажимное исследование гиперинсулинемии-эугликемии. I.-K.L., C.S.C., S.B.P., C.-H.L., S.-H.K. и H.-S.C. участвовал в обсуждении, рецензировании и редактировании рукописи. H.-S.C. является гарантом этой работы и, как таковой, имеет полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Авторы благодарны Дэвиду Д. Муру (Медицинский колледж Бейлора) и Сок-Йонг Чой (Медицинский факультет Национального университета Чоннам) за критическое прочтение и редактирование рукописи, а также Марку Монмини (Институт Солка) и Роберту А. Харрису. (Медицинский факультет Университета Индианы) за полезные обсуждения и предоставление учебных материалов. Авторы благодарят Пак Сон Мён (Университет Сонгюнкван) и Донг-Хи Чой (KRIBB) за техническую помощь.

• Поступила 16.07.2012.
• Принято 10 июня 2013 г.

• © 2013 Американской диабетической ассоциацией.

Молекулы | Бесплатный полнотекстовый | Обновленный обзор фармацевтических свойств гамма-аминомасляной кислоты

2.1. Нейропротекторный эффект

Сообщалось, что повреждение нервной ткани вызывает воспалительную реакцию, вызывая высвобождение различных медиаторов воспаления, таких как активные формы кислорода (АФК), оксид азота и цитокины. Эти медиаторы могут вызывать несколько нейрональных дегенераций в центральной нервной системе, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и рассеянный склероз [11,12].До сих пор сообщалось о многочисленных исследованиях, посвященных важной роли Габа в нейрозащите от дегенерации, вызванной токсином или травмой (Рисунок 1 и Таблица 1). По данным Cho et al. (2007), Габа, продуцируемая производными кимчи Lactobacillus buchneri, проявляла защитный эффект против гибели клеток, вызванной нейротоксичными веществами [13]. Более того, молоко нута, обогащенное габа, может защитить нейроэндокринные клетки PC-12 от повреждений, вызванных MnCl ₂ , повысить жизнеспособность клеток и снизить высвобождение лактатдегидрогеназы [14].С другой стороны, Чжоу и его коллеги определили, что агонисты рецепторов Габа также обладают нейропротективным действием против ишемического повреждения головного мозга. Оба агониста рецептора Gaba _A и Gaba _B (мусцимол и баклофен) могут значительно защитить нейроны от гибели, вызванной ишемией, за счет увеличения фосфорилирования nNOS (Ser847) [15]. Аналогичным образом, введение баклофена, агониста рецептора Gaba _B , значительно уменьшало повреждение нейронов и подавляло цитодеструктивную аутофагию за счет повышающей регуляции соотношения Bcl-2 / Bax и увеличения активации Akt, GSK-3β и ERK [16]. Кроме того, совместная активация агонистов рецепторов Gaba (мусцимола и баклофена) приводила к ослаблению апоптотического сигнального пути Fas / FasL, ингибированию индуцированного каиновой кислотой повышения активности тиоредоксинредуктазы, подавлению активации прокаспазы-3 и снижению в расщеплении каспазой-3. Это указывает на то, что совместная активация агонистов рецептора Gaba приводит к нейропротекции за счет предотвращения денитрозилирования каспазы-3 при захвате у крыс, вызванном каиновой кислотой [17].

2.2. Профилактика неврологических расстройств

Неврологическое расстройство связано с дисфункцией части мозга или нервной системы, приводящей к физическим или психологическим симптомам.Он включает эпилепсию, болезнь Альцгеймера, цереброваскулярные заболевания, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, нейроинфекции и бессонницу [18]. Было доказано, что габа может подавлять нейродегенерацию и улучшать память, а также когнитивные функции мозга (рис. 2 и таблица 2). По данным Okada et al. (2000) была исследована эффективность обогащенных габа зародышей риса при бессоннице, депрессии и вегетативных расстройствах [19]. Двадцати пациенткам трижды в день вводили ростки риса, обогащенные габа.Было замечено, что наиболее распространенные психические симптомы во время менопаузы и пресенильного периода, такие как бессонница, сонливость и депрессия, заметно улучшились у более чем 65% пациентов с такими симптомами. Аналогичным образом, пероральное введение продукта, ферментированного Monascus, богатого габа, показало защитный эффект против депрессии в модели вынужденного плавания на крысах. Предполагалось, что его антидепрессивный эффект связан с восстановлением уровня моноаминов, норэпинефрина, дофамина и 5-гидрокситриптамина в гиппокампе [20].Между тем, Yamatsu et al. (2016) сообщили, что введение Габа значительно сократило латентный период сна и увеличило общее время сна с медленными движениями глаз, что указывает на важную роль Габа в предотвращении нарушения сна [21]. Более того, смесь Gaba и l-теанина может уменьшать латентный период сна, увеличивать продолжительность сна и повышать экспрессию Gaba и субъединицы рецептора глутамата GluN1 [22]. С другой стороны, анализ электроэнцефалограммы выявил значительную роль Габа в увеличении альфа-волн, уменьшении бета-волн и повышении уровня IgA в стрессовых условиях.Это указывает на то, что Габа способна вызывать расслабление, уменьшать беспокойство и повышать иммунитет в стрессовых условиях [23]. Введение продукта, обогащенного габа, ферментированного молочнокислыми бактериями, производными от кимчи, также улучшило восстановление долговременной памяти у мышей со сниженной когнитивной функцией и увеличило пролиферацию нейроэндокринных клеток PC-12 in vitro [24]. Более того, ферментированная Laminaria japonica (GFL), обогащенная Габа, обеспечивала защитный эффект против когнитивных нарушений, связанных с деменцией у пожилых людей [25].Кроме того, Reid и его коллеги показали, что GFL может улучшить когнитивные нарушения и нейропластичность у мышей, моделирующих деменцию, вызванную скополамином и этанолом [26]. В частности, GFL был эффективен в повышении уровня нейротрофического фактора головного мозга в сыворотке крови, который ассоциировался с более низким риском деменции и болезни Альцгеймера у женщин среднего возраста [27]. Эти результаты показывают, что употребление функциональных продуктов, обогащенных габа, может улучшить депрессию, бессонницу, когнитивные нарушения и потерю памяти.

2.3. Антигипертензивный эффект

Известно, что гипертония связана с состоянием высокого кровяного давления, вызывающим различные сердечно-сосудистые заболевания, такие как ишемический и геморрагический инсульт, инфаркт миокарда, сердечную и почечную недостаточность [28]. В частности, было обнаружено, что фермент, превращающий ангиотензин-I (АПФ), играет важную роль в регуляции артериального давления путем превращения ангиотензина I в мощный сосудосуживающий ангиотензин II [29]. Следовательно, АПФ является одной из терапевтических мишеней для контроля гипертонии.Согласно Nejati et al. [30] молоко, ферментированное Lactococcus lactis DIBCA2 и Lactobacillus plantarum PU11, проявляло ингибирующую активность в отношении АПФ до значения IC ₅₀ , равного 0,70 ± 0,07 мг / мл. Аналогичным образом, высокая ингибирующая активность АПФ наблюдалась и у Gaba, которая была достигнута из ферментированного молока L. plantarum NTU 102 [31]. Более того, соя, ферментированная L. brevis, содержащая приблизительно 1,9 г / кг Габа, обладает более высокой ингибирующей активностью по сравнению с традиционным соевым продуктом [32].Кроме того, ферментация соевого раствора молочнокислыми бактериями, производными кимчи, в оптимизированных условиях позволила достичь содержания Габа до 1,3 мг / г семян сои, а его ингибирующая активность АПФ наблюдалась до 43% по сравнению с контролем. [33]. Примечательно, что высокое содержание Габа (10,42 мг / г экстракта) и значительная ингибирующая активность АПФ (подавление 92%) также определялись ферментированной чечевицей [34]. С другой стороны, антигипертензивная активность Габа также отмечалась в многочисленных исследованиях. исследования с использованием различных экспериментальных моделей (таблица 3).Kimura et al. [35] исследовали влияние Габа на кровяное давление у крыс со спонтанной гипертензией. Было замечено, что интрадуоденальное введение Габа (от 0,3 до 300 мг / кг) вызывало дозозависимое снижение артериального давления через 30-50 минут. Предполагалось, что гипотензивный эффект Gaba обусловлен ослаблением симпатической передачи посредством активации рецептора Gaba _B на пресинаптических или ганглиозных участках. Кроме того, было определено понижающее действие молочного продукта, обогащенного габа, на кровяное давление у крыс линии Вистар-Киото со спонтанной гипертензией и нормотензией [36].Примечательно, что клинические испытания подтвердили, что ежедневный прием 80 мг габа эффективен для снижения артериального давления у взрослых с легкой гипертензией [37]. Следовательно, употребление молочных продуктов, обогащенных габа, было бы полезно для подавления гипертонии. Действительно, введение обогащенных габа рисовых зерен вызывает снижение артериального давления примерно на 20 мм рт. ст. у крыс со спонтанной гипертензией, в то время как у крыс с нормальным давлением не наблюдалось значительного гипотензивного эффекта [38].Аналогичным образом, значительная антигипертензивная активность и эффект снижения уровня холестерина в сыворотке коричневого риса, богатого габа, были показаны у крыс со спонтанной гипертензией по сравнению с контролем [39,40]. В ходе клинического исследования влияние белого риса, обогащенного габа, на кровяное давление у 39 взрослых с легкой гипертензией было изучено в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [41]. Было обнаружено, что потребление риса габа может улучшить утреннее кровяное давление по сравнению с рисом плацебо после 1-й недели и в течение 6-й и 8-й недель.В том же направлении, Цай и его коллеги определили, что обогащенное Габа молоко Chingshey Purple, ферментированное молочнокислыми бактериями (L. acidophilus BCRC 14065, L. delbrueckii ssp. Lactis BCRC 12256 и L. gasseri BCRC 14619), способно для снижения как систолического артериального давления, так и диастолического артериального давления у крыс со спонтанной гипертензией [42]. Облегчительный эффект ферментированного пробиотиками йогурта из сладкого картофеля пурпурного цвета на гипертрофию сердца у крыс со спонтанной гипертензией также был дополнительно определен Lin и его коллегами [43].Кроме того, сообщалось, что другие богатые габа продукты из фасоли, томатов и хлеба также эффективны в ослаблении гипертонии in vivo. Определенное снижение значений систолического и диастолического артериального давления и уровня азота мочевины в крови было достигнуто у крыс со спонтанной гипертензией, которых кормили бобами, обогащенными габа [44,45]. Аналогичным образом, было доказано, что антигипертензивная активность помидоров, богатых Габа, значительно снижает артериальное давление у крыс со спонтанной гипертензией [46]. Более того, артериальное давление у пациентов с гипертензией до или от легкой до умеренной значительно снижалось при потреблении 120 г в день хлеба с высоким содержанием габы [47].Соответственно, молочные продукты, обогащенные габа, могут быть предпочтительны для использования в качестве антигипертензивной терапии.

2.4. Антидиабетический эффект

Диабет — это эндокринное заболевание, которое связано с нарушением регуляции углеводного обмена и недостаточностью секреции инсулина или действия инсулина, вызывая хроническую гипергликемию [48]. Пока что диабетические заболевания можно лечить с помощью фармакологических вмешательств [49]. Однако эффект фармакологических препаратов на снижение уровня глюкозы в крови сопровождается различными недостатками, такими как лекарственная устойчивость, побочные эффекты и даже токсичность [50].Поэтому правильная диета и упражнения рекомендуются и предпочитаются в качестве альтернативных методов лечения диабетических заболеваний. Примечательно, что природные продукты, обогащенные габа и габа, оказались эффективными средствами для снижения уровня глюкозы в крови, ослабления инсулинорезистентности, стимуляции высвобождения инсулина и предотвращения повреждения поджелудочной железы (рис. 3 и табл. 4). Солтани и его коллеги показали, что Габа усиливает функцию островковых клеток за счет деполяризации мембраны и притока Са ⁽²⁺⁾ , активации PI3-K / Akt-зависимых путей роста и выживания и восстановления массы β-клеток [51]. Более того, Gaba преимущественно активирует пути, связанные с пролиферацией β-клеток, и выросла до отдельной субпопуляции β-клеток с уникальной транскрипционной сигнатурой, включая урокортин3, wnt4 и hepacam2 [52]. В частности, комбинированное использование габа и ситаглиптина превосходило в увеличении пролиферации β-клеток, уменьшении апоптоза клеток и подавлении массы α-клеток [53]. С другой стороны, было обнаружено, что габа усиливает секрецию инсулина β-клетками INS-1 поджелудочной железы [54]. В модели доклинических испытаний введение Габа могло снизить уровень глюкозы в крови и улучшить скорость выброса глюкозы у мышей с индуцированным стрептозотоцином диабетом [53].Кроме того, пероральное лечение Габа значительно снижало концентрацию глюкозы в крови натощак, улучшало толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину, а также подавляло набор веса у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров [55]. Примечательно, что Габа потенциально подавляла диабетические осложнения, связанные с нервной системой, посредством подавления Fas-зависимого и митохондриально-зависимого апоптотического пути в коре головного мозга [56]. Тот факт, что прорастание риса и ферментация пищевых продуктов сопровождаются увеличением в содержании Габа [57,58], поэтому предварительно и проросший рис и ферментированные продукты высоко ценились за их роль в положительном регулировании диабета и его осложнений.По данным Hagiwara и его коллег, кормление диабетических крыс рационом из предварительно проросшего коричневого риса значительно снижает уровень глюкозы в крови, концентрацию адипоцитокина PAI-1 и перекись липидов в плазме [59]. Кроме того, предварительно проросший коричневый рис снижает концентрацию HbA (1c) и адипоцитокинов (TNF-α и PAI-1) и увеличивает уровень адипонектина у крыс с диабетом 2 типа, что приводит к предотвращению потенциальных диабетических осложнений [60]. Кроме того, беременные крысы с диабетом, вызванные высоким содержанием жиров, которых кормили проросшим коричневым рисом, приводили к увеличению уровней адипонектина и снижению инсулина, моделированию гомеостаза инсулинорезистентности, лептину и окислительному стрессу у их потомства [61]. С другой стороны, черновато-пурпурный пигментированный рис с гигантским эмбрионом значительно снизил уровни глюкозы и инсулина в плазме крови, концентрации адипокина и активность ферментов, регулирующих глюкозу в печени, у крыс, подвергшихся овариэктомии [62]. Между тем, гомеостаз глюкозы был значительно улучшен благодаря вмешательству пшеничных отрубей, обогащенных Габа, на крысах с высоким содержанием жиров [63]. Добавка рисовых отрубей, обогащенных Габа, крысам с ожирением также показала эффективный эффект на снижение уровня сфинголипидов в сыворотке, маркера инсулинорезистентности [64].В клинических испытаниях Ито и его коллеги предположили, что потребление предварительно проросшего коричневого риса было эффективным для снижения постпрандиальной концентрации глюкозы в крови без увеличения секреции инсулина [65]. Аналогичным образом, Hsu et al. [66] и Сузуки и др. [67] подтвердили, что предварительно проросший коричневый рис снижает уровень глюкозы в крови и снижает гиперхолестеринемию у пациентов с диабетом 2 типа. Известно, что ферментированные продукты, помимо проросшего риса, также содержат значительное количество габа и обладают потенциальной антидиабетической активностью.Пероральный прием горячего водного экстракта ферментированного чая, полученного путем обработки мушмулы (Eriobotrya japonica), значительно снизил уровень глюкозы в крови и секрецию сывороточного инсулина у крыс линии Sprague – Dawley, нагруженных мальтозой [68]. Аналогичным образом, антидиабетический эффект зеленого чая, ферментированного чхонгукчжаном, наблюдался через снижение потребления воды и снижение уровня глюкозы в крови и HbA1c у мышей с диабетом [69]. Кроме того, маш, ферментированный Rhizopus sp. [70], йогурт, ферментированный Streptococcus salivarius subsp.thermophiles fmb5 [71] и экстракт соевых бобов, ферментированный Bacillus subtilis MORI [72], могут усилить их антигипергликемический эффект за счет снижения уровня глюкозы в крови, HbA1c, холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности у мышей с диабетом. В том же направлении молоко ферментируется коммерческим штаммом YF-L812 (S. thermophilus, L. delbrueckii subsp. Bulgaricus), стандартными штаммами. B. breve KCTC 3419 и L. sakei LJ011. Ферментированное молоко было эффективным в снижении уровня глюкозы в крови натощак, сывороточного инсулина, лептина, глюкозы и толерантности к инсулину, общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности [73].В частности, потребление ферментированного пробиотиками молока (кефира) пациентами с диабетом 2 типа снизило уровень HbA1C, гомеостатическую модель оценки инсулинорезистентности и количество гомоцистеина [74,75]. Соответственно, пророщенный рис и ферментированные продукты, содержащие большое количество габа, можно использовать в качестве антидиабетической функциональной пищи для поддержания здоровья и предотвращения осложнений при диабете 2 типа.

2,5. Противораковый эффект

Рак участвует в нерегулируемой пролиферации клеток, подавлении апоптоза, инвазии и метастазировании [76]. Современные методы лечения рака связаны с хирургией, лучевой терапией и химиотерапией, которые широко применяются для лечения всех видов рака. Однако эти методы лечения обладают серьезными недостатками, включая рецидив рака, лекарственную устойчивость и побочные эффекты. Следовательно, всегда необходимо открытие альтернативных лекарств с желаемыми свойствами. В связи с этим, Габа была признана многообещающим соединением, способным регулировать рак за счет индукции апоптоза и ингибирования пролиферации и метастазирования (Таблица 5).Обогащенный габа экстракт коричневого риса значительно замедляет скорость пролиферации лейкозных клеток L1210 и Molt4 и усиливает апоптоз культивируемых клеток L1210 [77]. Более того, Schuller et al. [78] предположили, что Gaba обладает функцией подавления опухолей в эпителии мелких дыхательных путей и аденокарциноме легких, обеспечивая подход к профилактике аденокарциномы легких у курильщиков. По словам Хуанга и его коллег, было установлено, что Gaba ингибирует активность и экспрессию MMP-2 и MMP-9 в клетках холангиокарциномы QBC939, что предполагает его роль в предотвращении инвазии и метастазирования при раке [79]. Сонг и его коллеги также обнаружили ингибирующие эффекты Габа на пролиферацию и метастазирование клеток рака толстой кишки (клетки SW480 и SW620) из-за ускорения прогрессирования клеточного цикла (фаза G2 / M или G1 / S), ослабляющего экспрессию мРНК EGR1. -NR4A1 и ось EGR1-Fos и нарушение пути передачи сигналов MEK-EGR1 [80]. В частности, совместное лечение Габа и целекоксибом значительно ингибировало системные и опухолевые молекулы VEGF, PGE ₂ и цАМФ, а также подавляло активность белка COX-2 и p-5-LOX в клетках рака поджелудочной железы [81].Более того, длительное введение Габа в дозе 1000 мг / кг массы тела значительно снизило количество случаев рака желудка железистого желудка у крыс на неделе 52. Параллельно с этим гистологический метод также выявил роль Габа в снижении индекса мечения слизистой оболочки антрального отдела и повышении уровня гастрина в сыворотке [82]. Аналогичным образом, предварительная обработка Габа также значительно уменьшила внутрипеченочные метастазы в печени и образование первичных опухолей у мышей и ингибировала миграцию и инвазию клеток рака печени человека за счет индукции реорганизации цитоскелета клеток рака печени [83]. Между тем, повышение активности рецептора Gaba _A способствовало подавлению экспрессии мРНК альфа-фетопротеина и пролиферации клеток злокачественной клеточной линии гепатоцитов [84].

2.6. Антиоксидантный эффект

Свободные радикалы содержат один или несколько неспаренных электронов, которые генерируются живыми организмами и внешними источниками. Высокий уровень свободных радикалов может вызывать повреждение тканей и клеток организма, приводя к старению человека и различным заболеваниям [85,86].Таким образом, потребление натуральных продуктов с высоким антиоксидантным действием полезно для профилактики заболеваний, вызванных свободными радикалами [86]. При этом антиоксидантные свойства Габа подтверждены многочисленными исследованиями (рис. 4). Было показано, что Габа способна улавливать реакционноспособные интермедиаты во время перекисного окисления липидов и легко реагировать с малоновым диальдегидом в физиологических условиях [87]. Кроме того, введение габы значительно снижало концентрацию малонового диальдегида и увеличивало активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в коре головного мозга и гиппокампе крыс с острым эпилептическим состоянием [88]. В других исследованиях защитный эффект Габа против индуцированного H ₂ O ₂ окислительного стресса в клетках поджелудочной железы [89] и эндотелиальных клетках пупочной вены человека [90] наблюдался через уменьшение гибели клеток, ингибирование активных форм кислорода (АФК). ) производство и усиление систем антиоксидантной защиты. Точно так же окислительный стресс, вызванный гамма-лучами в тонком кишечнике крыс, значительно уменьшился за счет снижения выработки малонового диальдегида и повышенного уровня окислительного белка, повышения активности каталазы и глутатионпероксидазы, предотвращения повреждения слизистой оболочки и кровотечения и индукции регенерации клеток тонкого кишечника [91 ].Габа также ослабляла окислительное повреждение мозга, связанное с изменением инсулина у крыс, получавших стрептозотоцин [92]. С другой стороны, было обнаружено, что габа из раствора, ферментированного L. brevis, морского клубка проявляет более сильную антиоксидантную активность, чем положительный контроль BHA, в поглощении DPPH и супероксидных радикалов и ингибировании ксантиноксидазы [93]. Между тем, экстракт пророщенного бурого риса, богатый габа, значительно улавливает гидроксильные радикалы и вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой, как в бесклеточной среде, так и в культуральной среде после обработки, что указывает на его способность улавливать радикалы как при прямом, так и косвенном действии [94].Недавно в качестве нового продукта с высокой антиоксидантной активностью был предложен пигментированный рисовый уксус из проросших семян пива [95].

2.7. Противовоспалительный эффект

Воспалительная реакция вызывается стимуляцией различных факторов, таких как физическое повреждение, ультрафиолетовое облучение, микробная инвазия и иммунные реакции [96]. Это связано с производством большого количества провоспалительных медиаторов, таких как цитокин, NO и PGE ₂ [97]. Примечательно, что габа была указана как ингибитор воспаления за счет снижения выработки провоспалительного медиатора и облегчения воспалительных симптомов (рис. 5). В свое время Han et al. [98] определили противовоспалительную активность Gaba посредством ингибирования продукции и экспрессии iNOS, IL-1β и TNF-α в LPS-стимулированных клетках RAW 264.7. В результате это способствовало сокращению всего периода заживления и ускорению заживления ран на ранней стадии. Аналогичным образом, Габа подавляла продукцию воспалительных цитокинов и ингибирование NF-kB как в лимфоцитах, так и в бета-клетках островков поджелудочной железы [99]. Недавно сообщалось, что обогащенный габа морской клубок L. japonica, пророщенный коричневый рис, богатый габа, и красные микроводоросли Rhodosorus marinus, обогащенные габа, обладают способностью подавлять воспалительный ответ.Обогащенный габа экстракт морского клубочка L. japonica подавлял продукцию оксида азота и индуцируемую экспрессию синтазы оксида азота в LPS-индуцированных клетках мышиных макрофагов RAW 264.7 [100]. Обогащенный габаритами пророщенный коричневый рис ингибировал секрецию ИЛ-8 и МСР-1 и продукцию АФК кишечными клетками человека Сасо-2, активированными H ₂ O ₂ и IL-1β [101]. Обогащенный габа экстракт красных микроводорослей Rhodosorus marinus отрицательно модулировал экспрессию и высвобождение провоспалительного IL-1α в нормальных человеческих кератиноцитах, стимулированных форболмиристатацетатом, что указывает на потенциальное лечение чувствительной кожи, атопии и дерматита [102].Кроме того, было высказано предположение о роли Габа в ослаблении воспаления кишечника и улучшении кишечного эпителиального барьера посредством ингибирования продукции ИЛ-8 и стимуляции экспрессии белков плотных контактов, а также экспрессии цитокина TGF-β в клетках Caco-2 [ 103].

2.10. Гепатопротекторный эффект

Длительное употребление этанола может вызвать повреждение печени и неблагоприятный липидный профиль у людей. Токсичный ацетальдегид образуется из алкоголя при катализе алкогольдегидрогеназы, вызывая различные побочные эффекты, такие как жажда, рвота, усталость, головная боль и боль в животе [111].О и его коллеги впервые оценили защитный эффект пророщенного коричневого риса, богатого габа, против токсических последствий хронического употребления этанола [112]. Интересно, что уровни холестерина липопротеинов низкой плотности, аспартатаминотрансферазы печени и аланинаминотрансферазы печени снижались у мышей, получавших этанол и экстракт коричневого риса в течение 30 дней. Кроме того, экстракт коричневого риса значительно увеличивал концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке и печени и снижал концентрацию триглицеридов и общего холестерина в печени.Следуя той же тенденции, Lee et al. [113] сообщили, что богатый габа ферментированный морской клубок (GFST) может предотвратить гепатотоксичность у крыс, вызванную этанолом и четыреххлористым углеродом. Пероральное введение GFST снижает сывороточные уровни глутаминовой пируваттрансаминазы, гамма-глутамилтранспептидазы и малонового диальдегида, а также повышает уровень антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза [113]. Более того, GFST увеличивал активность и уровни транскриптов основных ферментов, метаболизирующих алкоголь, таких как алкогольдегидрогеназа и альдегиддегидрогеназа, и снижал концентрацию алкоголя и ацетальдегида в крови [114]. В исследовании in vitro было выявлено защитное действие GFST против гепатотоксичности алкоголя в клетках HepG ₂ , подвергшихся воздействию этанола, путем предотвращения внутриклеточного истощения глутатиона, снижения активности гамма-глутамилтранспептидазы и подавления экспрессии фермента цитохрома P450 2E1 [115]. Эти результаты показали, что продукты, богатые габа, могут играть фармацевтическую роль в профилактике хронических заболеваний, связанных с алкоголем (рис. 7).

2.11. Ренопротекторный эффект

Острое повреждение почек связано с повреждением почек и гибелью клеток, вызывая высокую заболеваемость и смертность во всем мире [116].Ренопротекторные агенты, полученные из натуральных продуктов, могут иметь важное значение для профилактики или лечения заболеваний, связанных с повреждением почек. Действительно, многочисленные исследования доказали защитный эффект Габа против острого повреждения почек (рис. 8). По данным Kim et al. (2004), физиологические изменения, вызванные острой почечной недостаточностью, такие как увеличение массы тела и веса почек, повышение азота мочевины и креатинина, снижение клиренса креатинина, секреция натрия FE (Na) и снижение осмолярности мочи у крыс, были значительно улучшены при пероральном введении. Габы [117].Более того, статус снижения сывороточного альбумина, увеличения белка в моче и липидный профиль сыворотки был полностью улучшен Габа. Кроме того, Габа уменьшала вызванный нефрэктомией окислительный стресс за счет увеличения супероксиддисмутазы и каталазы и уменьшения перекисного окисления липидов у крыс [118]. Кроме того, Габа уменьшала канальцевый фиброз, атрофию канальцев и экспрессию трансформирующего фактора роста-бета1 и фибронектина [119]. Острый некроз канальцев также, по-видимому, уменьшился до нормального проксимального состояния после лечения Габой [120].В другом исследовании Талеби и его коллеги показали защитный эффект Габа при повреждении почек, вызванном ишемией-реперфузией почек у крыс с удаленными яичниками, за счет снижения сывороточных уровней креатинина и азота мочевины крови, веса почек и повреждения ткани почек [121]. Между тем, повышение активности аланин-аминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, уровней мочевины и креатинина, уровней малонового диальдегида и повышенного окислительного белка, а также окислительное повреждение тканей почек, вызванное γ-облученными и леченными стрептозотоцином крысами, заметно ослаблялось введением габа у крыс [122]. В частности, наблюдалось, что габа уменьшала повреждение почек, вызванное ишемией / реперфузией почек, в зависимости от пола [123]. Эти результаты подчеркнули защитный эффект Габа против повреждения почек, вызывающего почечную недостаточность.

2.12. Защитный эффект на кишечник

Чен и его коллеги изучили полезную роль габа на слизистой оболочке кишечника in vivo [124,125]. Было показано, что у цыплят, вызванных тепловым стрессом, снижается активность ферментов Na⁺-K⁺-АТФазы, мальтазы, сахаразы и щелочной фосфатазы в слизистой оболочке кишечника [124].Более того, тепловой стресс вызвал заметное уменьшение длины ворсинок, толщины слизистой оболочки, толщины стенки кишечника и глубины крипт в двенадцатиперстной и подвздошной кишках [125]. Однако лечение введением Габа заметно увеличивало активность мальтазы, сахаразы, щелочной фосфатазы и Na⁺-K⁺-АТФазы [124]. Кроме того, Gaba увеличивал длину ворсинок, толщину слизистой оболочки, толщину кишечной стенки и глубину крипт в двенадцатиперстной и подвздошной кишке [125]. Это показало, что Габа может эффективно облегчить вызванные тепловым стрессом повреждения слизистой оболочки кишечника.В другом исследовании они изучили влияние добавок Габа на показатели роста, кишечный иммунитет и микрофлору кишечника поросят-отъемышей [126]. Примечательно, что добавка Габа улучшала показатели роста, подавляла экспрессию провоспалительных цитокинов (IL-1 и IL-18), способствовала экспрессии противовоспалительных цитокинов (IFN-γ, IL-4 и IL-10) и увеличивала доминирующие микробные популяции. , богатство сообщества и разнообразие микробиоты подвздошной кишки. С другой стороны, Се и его коллеги также исследовали влияние Габа на здоровье толстой кишки у мышей [127].Было замечено, что самкам мышей Kunming, которым вводили Габа в дозах 40 мг / кг / день в течение 14 дней, могли увеличиваться концентрации ацетата, пропионата, бутирата и общего количества короткоцепочечных жирных кислот, а также снижаться значение pH в содержимом толстой кишки и слепой кишки. . Недавно Кубота и его коллеги показали, что Габа ослабляет вызванные ишемией реперфузией изменения в кишечном иммунитете за счет увеличения секреции IgA, экспрессии альфа-дефенсина-5 и активности супероксиддисмутазы в тонком кишечнике крыс [128]. Кроме того, Цзян и его коллеги также показали защитный эффект Габа против повреждения кишечного барьера слизистой оболочки при колите, вызванном 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой и алкоголем [129]. Эти результаты свидетельствуют о физиологической функции Габа в улучшении и укреплении здоровья кишечника.

2.13. Другие фармацевтические свойства

Yang et al. [130] исследовали модулирующее действие Габа на молекулы, связанные с метаболизмом холестерина в макрофагах, происходящих из моноцитов человека (HMDM).Было обнаружено, что Габа эффективна в снижении уровня сложного эфира холестерина в HMDM, нагруженных липидами, путем подавления экспрессии рецептора скавенджера класса A, лектин-подобного окисленного рецептора липопротеина низкой плотности-1 и CD36, а также стимулирования экспрессии ATP транспортер связывающей кассеты 1, член 1 подсемейства G АТФ-связывающей кассеты и рецептор скавенджера класса B типа I. Кроме того, продукция TNF-α снижалась, а активация сигнальных путей (p38MAPK и NF-κB) подавлялась в присутствие Габы. Ингибирующее действие Габа на образование пенистых клеток человека, происходящих из макрофагов, предполагает его роль в предотвращении атеросклеротических поражений. Ян и др. [131] исследовали, улучшает ли Габа фторид-индуцированное повреждение щитовидной железы in vivo. Модель гипотиреоза была проведена путем воздействия NaF (50 мг / кг) на взрослых мышей-самцов в течение 30 дней. После этого измеряли выработку гормонов щитовидной железы, окислительный стресс, гены, связанные с функцией щитовидной железы, и побочные эффекты во время терапии. Интересно, что добавка Габа заметно способствовала экспрессии тиреоглобулина, пероксидазы щитовидной железы и симпортера йодида натрия.Более того, он улучшил окислительно-восстановительное состояние щитовидной железы, экспрессию генов, связанных с функцией щитовидной железы, и метаболическую защиту печени. Эти данные указывают на то, что габа обладает терапевтическим потенциалом при гипотиреозе. Что касается гормона роста, то, как сообщалось, пероральное введение габы повышает у людей концентрации иммунореактивного гормона роста и иммунофункционального гормона роста в покое и после тренировки [132]. Более того, введение Габа, вероятно, увеличивает концентрацию гормона роста в плазме и скорость синтеза белка в головном мозге крыс [133, 134].Недавно Сакашита и его коллеги оценили роль Габа в усилении мышечной гипертрофии у мужчин после прогрессивных силовых тренировок [135]. Они обнаружили, что комбинация габа и сывороточного протеина была эффективной в увеличении массы тела без жира, тем самым усиливая гипертрофию мышц, вызванную физическими упражнениями. Действительно, чрезмерное производство свободных радикалов и оксидантов вызывает окислительный стресс, который повреждает клеточные мембраны и другие структуры, такие как в виде ДНК, липидов и белков [136].В частности, повреждение клеточных мембран и липопротеинов гидроксильными и пероксинитритными радикалами вызывает перекисное окисление липидов и образование цитотоксических и мутагенных агентов, таких как малоновый диальдегид и конъюгированные диеновые соединения [137]. Более того, свободные радикалы и оксиданты могут изменять структуру белка и терять ферментативную активность. Различные мутации также могут быть результатом повреждений ДНК, вызванных окислителями. Следовательно, окислительный стресс может вызывать множество хронических и дегенеративных заболеваний, таких как рак, сердечно-сосудистые заболевания, неврологические заболевания, легочные заболевания, ревматоидный артрит, нефропатия и глазные заболевания [138].В этом смысле антиоксиданты играют важную роль в нейтрализации свободных радикалов, защите клеток от токсических эффектов и предотвращении патогенеза заболеваний [139]. В результате антиоксидантная активность Габа может частично способствовать его биологическим эффектам, таким как антигипертензия, антидиабет, противораковый, антиоксидантный, противовоспалительный, антимикробный, противоаллергический, гепатопротекторный, рено- защита и защита кишечника.

Взаимодействие между гамма-полиморфизмом рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, и ожирением при диабете 2 типа у китайской ханьской популяции | Диабетология и метаболический синдром

org/ScholarlyArticle»> 1.

Могре В., Салифу З.С., Абеданди Р. Распространенность, компоненты и связанные с ними демографические факторы и факторы образа жизни метаболического синдрома при сахарном диабете 2 типа. J Диабетическое нарушение обмена веществ. 2014; 13:80.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

2.

Энтони Ф.С., Браунвальд Э., Каспер Д.Л. Принципы внутренней медицины Харрисона. 17-е изд. Нью-Йорк: Публикация Макгроу Хилла; 2008. с. 2275.

Google ученый

3.

Danawati CW, Nagata M, Moriyama H, Hara K, Yasuda H, Nakayama M, Kotani R, Yamada K, Sakata M, Kurohara M, Wiyono P, Asdie H, Sakaue M, Taniguchi H, Yokono K. Возможное объединение Полиморфизм Pro12Ala в гене γ2-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, при ожирении у коренных яванцев в Индонезии. Diabetes Metab Res Rev.2005; 21: 465–9.

CAS Статья PubMed Google ученый

4.

Леманн Дж., Мур Л., Смит-Оливер Т., Уилкисон В., Уилсон Т., Кливер С.Антидиабетический тиазолидиндион представляет собой лиганд с высоким сродством к гамма-рецептору, активируемому пролифератором пероксисом (PPAR гамма). J Biol Chem. 1995; 270: 12953–6.

CAS Статья PubMed Google ученый

5.

Йен С.Дж., Бимер Б.А., Негри К., Сильвер К., Браун К.А., Ярналл Д.П., Бернс Д.К., Рот Дж., Шульдинер А.Р. Молекулярное сканирование гена гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом человека (hPPAR gamma), у кавказцев с диабетом: идентификация миссенс-мутации Pro12Ala PPAR gamma 2.Biochem Biophys Res Commun. 1997. 241: 270–4.

CAS Статья PubMed Google ученый

6.

Argmann CA, Cock TA, Auwerx J. Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом: чем больше, тем лучше? Eur J Clin Invest. 2005; 35: 82–92.

CAS Статья PubMed Google ученый

7.

Desvergne B. Будь здоров или болен: рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, скоро появятся.Мол Эндокринол. 2004; 18: 1321–32.

CAS Статья PubMed Google ученый

8.

Национальный институт здравоохранения. Клинические рекомендации по выявлению, оценке и лечению избыточного веса и ожирения у взрослых — отчет о доказательствах. Obes Res. 1998; 6 (Прил. 2): 51С – 209С.

Google ученый

9.

Сотрудничество Азиатско-Тихоокеанских когортных исследований, Ni Mhurchu C, Parag V, Nakamura M, Patel A, Rodgers A, Lam TH.Индекс массы тела и риск сахарного диабета в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Азия Пак Дж. Клин Нутр. 2006. 15 (2): 127–33.

Google ученый

10.

Schienkiewitz A, Schulze MB, Hoffmann K, Kroke A, Boeing H. История индекса массы тела и риск диабета 2 типа: результаты Потсдамского исследования Европейского проспективного исследования рака и питания (EPIC). Am J Clin Nutr. 2006. 84 (2): 427–33.

CAS PubMed Google ученый

org/ScholarlyArticle»> 11.

Iida H, Kumar JV, Kopycka-Kedzierawski DT, Billings RJ. Влияние табачного дыма на здоровье полости рта в США. женщины детородного возраста. J Дент общественного здравоохранения. 2009; 69: 231–41.

Артикул PubMed Google ученый

12.

Freiberg MS, Cabral HJ, Heeren TC, Vasan RS, Ellison RC. Употребление алкоголя и распространенность метаболического синдрома в США. Уход за диабетом. 2004. 27: 2954–9.

Артикул PubMed Google ученый

13.

Genuth S, Alberti KG, Bennett P, Buse J, Defronzo R, Kahn R, Kitzmiller J, Knowler WC, Lebovitz H, Lernmark A, Nathan D, Palmer J, Rizza R, Saudek C, Shaw J, Steffes M, Stern М., Туомилехто Дж., Циммет П. Комитет экспертов по диагностике и классификации сахарного диабета. Последующий отчет по диагностике сахарного диабета, Комитет экспертов по диагностике и классификации сахарного диабета. Уход за диабетом. 2003. 26: 3160–7.

Артикул PubMed Google ученый

14.

Консультация ВОЗ. Ожирение: предотвращение и борьба с глобальной эпидемией. Женева: Серия технических отчетов ВОЗ; 2000. с. 894.

Google ученый

15.

Лу XY, Chen GB, Yan L, Ma JZ, Zhu J, Elston RC, Li MD. Обобщенный комбинаторный подход для выявления взаимодействий между генами и генами и окружающей средой с приложением к никотиновой зависимости. Am J Hum Genet. 2007. 80 (6): 1125–37.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

org/ScholarlyArticle»> 16.

Бего Т., Дуйич Т., Млинар Б., Семиз С., Маленица М., Прняворак Б., Останек Б., Марк Дж., Каушевич А. Связь полиморфизмов генов PPARG и LPIN1 с метаболическим синдромом и диабетом 2 типа. Med Glas (Зеница). 2011; 8 (1): 76–83.

Google ученый

17.

Ван X, Лю Дж., Оуян И., Фанг М., Гао Х., Лю Л. Связь между вариантом Pro12Ala в гене PPARγ2 и сахарным диабетом 2 типа и ожирением в популяции Китая.PLoS ONE. 2013; 8: e71985.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

18.

De Cosmo S, Prudente S, Lamacchia O, Lapice E, Morini E, Di Paola R, Copetti M, Ruggenenti P, Remuzzi G, Vaccaro O, Cignarelli M, Trischitta V. Полиморфизм PPARγ2 P12A и альбуминурия в пациенты с диабетом 2 типа: метаанализ исследований случай-контроль. Пересадка нефрола Dial. 2011; 26: 4011–6.

Артикул PubMed Google ученый

19.

Бенер А., Зири М., Аль-Хамак А., Наваз З., Самсон Н., Мохаммад Р. Влияние полиморфизма Pro12Ala гена PPARγ2 на диабет и ожирение у высококровного населения. Индийский J Endocrinol Metab. 2015; 19 (1): 77–83.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

20.

Аль-Сафар Х., Хассун А., Алмазруэй С., Камаль В., Афанди Б., Раис Н. Ассоциация генетических полиморфизмов в транскрипционном факторе 7-подобном 2 и рецепторах-γ2, активируемых пролифератором пероксисом, с диабетом 2 типа mellitus и его взаимосвязь со статусом ожирения среди населения Эмиратов.J Diabetes Res. 2015; 2015: 129695.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

org/ScholarlyArticle»> 21.

Vergotine Z, Yako YY, Kengne AP, Erasmus RT, Matsha TE. Активированный пролифератором рецептор гамма Pro12Ala взаимодействует с субстратом рецептора инсулина 1 Gly972Arg и увеличивает риск инсулинорезистентности и диабета в популяции смешанного происхождения из Южной Африки. BMC Genet. 2014; 15: 10.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

22.

Hahn S, Fingerhut A, Khomtsiv U, Khomtsiv L, Tan S, Quadbeck B, Herrmann BL, Knebel B, Müller-Wieland D, Mann K, Janssen OE. Полиморфизм рецептора гамма-Pro12Ala, активируемого пролифератором пероксисом, связан с более низким показателем гирсутизма и повышенной чувствительностью к инсулину у женщин с синдромом поликистозных яичников. Клин Эндокринол (Oxf). 2005. 62 (5): 573–9.

CAS Статья Google ученый

org/ScholarlyArticle»> 23.

Tellechea ML, Aranguren F, Pérez MS, Cerrone GE, Frechtel GD, Taverna MJ.Полиморфизм Pro12Ala гена γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, связан с метаболическим синдромом и суррогатными показателями инсулинорезистентности у здоровых мужчин: взаимодействие со статусом курения. Circ J. 2009; 73 (11): 2118–24.

CAS Статья PubMed Google ученый

24.

Fan W, Shen C, Wu M, Zhou ZY, Guo ZR. Ассоциация и взаимодействие полиморфизмов генов PPARα, δ и γ с холестерином липопротеинов низкой плотности в китайской ханьской популяции.Генет Тест Мол Биомарк. 2015; 19 (7): 379–86.

CAS Статья Google ученый

25.

Gu SJ, Guo ZR, Zhou ZY, Hu XS, Wu M. Полиморфизмы PPAR α и PPAR γ как факторы риска дислипидемии в китайской ханьской популяции. Lipids Health Dis. 2014; 13:23.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

26.

Фани Н.М., Вохра М., Раджеш С., Адхикари П., Нагри С.К., Д’Суза С.К., Сатьямурти К., Рай П.С.Влияние критических полиморфизмов генов PPARγ2, ADIPOQ и FTO на диабет 2 типа и предрасположенность к диабету 2 типа, опосредованную ожирением, у населения Индии. Мол Генет Геном. 2015. DOI: 10.1007 / s00438-015-1097-4.

Google ученый

Гамма-глутамилтранспептидаза и метаболический синдром

Для анализа связи между сывороточной активностью гамма-глутамилтранспептидазы (GTP) и компонентами метаболического синдрома.Поперечное обсервационное исследование пациентов с гипертонией и контрольной группы. Участвующие субъекты посетили исследовательскую лабораторию отделения внутренней медицины Университета Оулу, Оулу, Финляндия. В общей сложности 1045 человек европеоидной расы в возрасте от 40 до 59 лет, в том числе 261 мужчина с гипертонической болезнью, принимавший лекарственные препараты, 258 женщин с гипертонической болезнью, принимавших лекарства, и 526 контрольных лиц соответствующего возраста и пола. Связь между GTP и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний была проанализирована с помощью множественных регрессионных и логистических методов, а также с помощью тертилей GTP.Независимый эффект ГТФ на различные показатели инсулина, рассчитанный по значениям 2-часового перорального теста на толерантность к глюкозе, оценивался после одновременной корректировки на возраст, ожирение и потребление алкоголя. GTP сильно коррелировал с компонентами метаболического синдрома. Коэффициент корреляции между GTP и индексом массы тела составлял 0,33, 0,25 между GTP и систолическим артериальным давлением у контрольных мужчин (P = 0,0001), 0,39 между GTP и триглицеридами и 0,32 между GTP и инсулином натощак у женщин с гипертонической болезнью (P = 0. 0001). Связь между GTP и артериальным давлением оставалась значительной только при вертикальных измерениях в контроле. Все измерения инсулина имели значительную положительную связь с увеличением тертилей GTP во всех исследуемых группах (например, инсулин натощак 8,1 мЕд л-1 в самом низком и 11,0 мЕд л-1 в самом высоком тертиле у контрольных женщин, P = 0,0001), за исключением инсулина натощак у контрольных мужчин. В объединенном логистическом анализе после корректировки на возраст, индекс массы тела, потребление алкоголя и пол независимыми предикторами метаболического синдрома были индекс массы тела, мочевая кислота, общий холестерин и GTP (для логарифмически преобразованного отношения шансов GTP 4.0, 95% ДИ: 2,80-5,69). Между ГТФ и компонентами метаболического синдрома существуют значительные ассоциации. Повышенный уровень ГТФ не всегда может указывать на повышенное потребление алкоголя, но также может указывать на наличие метаболического синдрома с его последующими пагубными последствиями.