Гепарин форма выпуска: (Heparin), , , , 5 ./, 5000 /, , 5000 /

Гепарин раствор для и/в/в/п/к 5000ме/мл 5мл фл 5 шт

Гепарин вводят подкожно, внутривенно, болюсно или капельно.

Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде регулярных внутривенных инъекций, а также подкожно (в область живота).

Гепарин натрия нельзя вводить внутримышечно из-за риска развития интрамускулярных гематом.

Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передне-латеральной стенки живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцами до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции, в послеоперационном периоде – вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости – более длительное время.

Начальная доза гепарина натрия, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5000 МЕ и вводится внутривенно, после чего лечение продолжают, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии.

Поддерживающие дозы определяют в зависимости от способа применения: — при непрерывной внутривенной инфузии назначают по 1000 – 2000 МЕ/ч (24000-48000 МЕ/сут), разводя гепарин 0,9 % раствором натрия хлорида; — при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 МЕ гепарина каждые 4-6 ч; — при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 МЕ или каждые 8 ч по 8000-10000 МЕ.

Лабораторный мониторинг эффективности и безопасности терапии гепарином натрия.

Дозу гепарина натрия необходимо корректировать на основании лабораторных показателей свертываемости крови. При применении гепарина натрия необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или время свертывания крови (ВСК). Вводимая доза гепарина натрия считается адекватной, если АЧТВ в 1,5-2,5 раза превышает контрольные значения или если ВСК пациента в 2.5-3.0 раза выше контрольных значений.

При непрерывной внутривенной инфузии гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ каждые 4 часа с последующим увеличением или уменьшением скорости инфузии гепарина натрия до достижения целевого уровня АЧТВ (в 1,5-2,5 раза выше нормы), в дальнейшем определять АЧТВ каждые 6 часов.

При болюсном внутривенном введении гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ перед каждым болюсным введением с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.

При подкожном введении гепарина натрия рекомендован контроль АЧТВ через 4-6 часов после инъекции с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.

При подкожном введении малых доз гепарина натрия (5000 МЕ 2-3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярно контролировать АЧТВ не обязательно, т.к. оно увеличивается незначительно.

Непрерывная внутривенная инфузия является наиболее эффективным способом применения гепарина натрия, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, т.к. обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения.

Применение гепарина натрия в особых клинических ситуациях

Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: Гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 70–100 МЕ/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов) или в дозе 50–60 МЕ/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов).

Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: Гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 60 МЕ/кг (максимальная доза 4000 МЕ), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 МЕ/кг (не более 1000 МЕ/час) в течение 24–48 часов. Целевой уровень АЧТВ 50–70 сек или в 1.5-2.0 раза выше нормы; контроль АЧТВ через 3, 6, 12 и 24 ч после начала терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с использованием низких доз гепарина натрия: Гепарин натрия вводится подкожно, глубоко в складку кожи живота. Начальная доза 5000 МЕ за 2 ч до начала операции. В послеоперационном периоде: по 5000 МЕ каждые 8-12 ч в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости от того, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием систем экстракорпорального кровообращения: Начальная доза гепарина натрия — не менее 150 МЕ/кг массы тела. Далее гепарин натрия вводится путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 15–25 капель/мин по 30000 МЕ на 1 л инфузионного раствора. Общая доза гепарина натрия обычно составляет 300 МЕ/кг веса (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг массы тела (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут).

Применение при гемодиализе. Начальная доза гепарина натрия: 25-30 МЕ/кг (или 10000 МЕ) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20000 МЕ/100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида со скоростью 1500-2000 МЕ/ч (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа).

Применение гепарина натрия в педиатрии. Адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте.

Начальная доза: 75-100 МЕ/кг внутривенно болюсно в течение 10 мин.

Поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 месяцев — 25-30 МЕ/кг/ч (800 МЕ/кг/сутки), дети в возрасте 4–12 месяцев — 25-30 МЕ/кг/ч (700 МЕ/кг/сутки), дети старше 1 года — 18-20 МЕ/кг/час (500 МЕ/кг/сутки) внутривенно капельно.

Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 сек).

Продолжительность терапии зависит от показаний и способа применения. При внутривенном применении оптимальная длительность лечения составляет 7-10 дней, после чего терапию продолжают пероральными антикоагулянтами (рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты, начиная уже с 1 дня лечения гепарином натрия или с 5 по 7 день, а применение гепарина натрия прекратить на 4-5 день комбинированной терапии). При обширных тромбозах подвздошно-бедренных вен целесообразно проведение более длительных курсов лечения гепарином натрия.

ГЕПАРИН-ИНДАР инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | HEPARIN SODIUM раствор для инъекций компании «Индар»

фармакодинамика. Гепарин является гликозамингликаном (мукополисахаридом), который состоит из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты.

Гепарин — антикоагулянт прямого действия. В р-ре гепарин обладает отрицательным зарядом, что способствует его взаимодействию с белками, которые участвуют в процессе свертывания крови. Гепарин связывается с антитромбином III (кофактор гепарина) и ингибирует процесс свертывания крови путем инактивации факторов V, VII, IX, X. При этом нейтрализуются факторы, которые активируют свертывание крови (калликреин, IXa, Xa, XIa, XIIa), нарушается переход протромбина в тромбин. Когда процесс тромбообразования уже начался, большие количества гепарина могут тормозить дальнейшую коагуляцию путем инактивации тромбина и торможения превращения фибриногена в фибрин. Гепарин также предупреждает образование стабильных фибриновых сгустков путем торможения активации фибринстабилизирующего фактора. При парентеральном введении гепарин замедляет свертывание крови, активирует процесс фибринолиза, подавляет активность некоторых энзимов (гиалуронидазы, фосфатазы, трипсина), замедляя действие простациклина на агрегацию тромбоцитов, вызванную действием аденозиндифосфата.

Фармакокинетика. После введения в/в струйно C

max в плазме крови достигается через несколько минут, после медленной в/в инфузии — не позднее чем через 2–3 мин, после п/к введения — через 40–60 мин. Объем распределения гепарина соответствует объему плазмы крови и в значительной степени увеличивается при повышении дозы препарата. Белки в плазме крови при концентрации гепарина 2 МЕ/мл крови связывают до 95% препарата, при более высоких концентрациях — меньше. Гепарин частично метаболизируется в печени. Около 20% определяется в моче в форме неизмененного гепарина и урогепарина (обладает активностью 50% активного вещества). Период биологического полураспада составляет 1,32–1,72 ч. T_½ из плазмы крови составляет 30–60 мин. При печеночной недостаточности гепарин кумулирует. Гепарин не проникает в грудное молоко, плохо проникает через плаценту.

профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний и их осложнений (острый коронарный синдром, тромбоз и эмболия магистральных вен и артерий, сосудов мозга, глаз, I фаза ДВС-синдрома, постоянная форма фибрилляции предсердий с эмболизацией).

Для предупреждения послеоперационных венозных тромбозов и эмболии легочной артерии (в режиме низкой дозировки) у пациентов, перенесших хирургические вмешательства, или у лиц с другими факторами риска развития тромбоэмболических заболеваний.

Для предупреждения свертывания крови при лабораторных исследованиях, диализе, экстракорпоральном кровообращении, операциях на сердце и сосудах, прямом переливании крови.

Гепарин-Индар назначать в виде струйных или прерывистых в/в или п/к инъекций. Перед назначением препарата следует определить время свертывания крови, тромбиновое и АЧТВ, количество тромбоцитов. Для разведения гепарина используют только 0,9% р-р натрия хлорида.

Взрослым при остром тромбозе лечение начинают с введения 10 000–15 000 МЕ Гепарина-Индар под контролем свертываемости венозной крови, тромбинового времени и АЧТВ. После этого по 5000–10 000 МЕ Гепарина-Индар вводить каждые 4–6 ч. При этом адекватной считается доза Гепарина-Индар, при которой время свертывания крови удлиняется в 2,5–3 раза, а АЧТВ — в 1,5–2 раза.

Для профилактики острого тромбоза Гепарин-Индар вводить п/к по 5000 МЕ каждые 6–8 ч. При первой фазе ДВС-синдрома у взрослых гепарин назначают п/к длительное время в суточной дозе 2500–5000 МЕ под контролем тромбинового времени. За 1–2 сут до отмены Гепарина-Индар дозу постепенно снижают.

Во время операции на открытом сердце с подключением аппарата экстракорпорального кровообращения пациентам вводят Гепарин-Индар в начальной дозе не менее 150 МЕ/кг массы тела. Когда процедура длится <60 мин, назначают дозу 300 МЕ/кг, а когда процедура длится >60 мин, назначают 400 МЕ/кг.

С профилактической целью Гепарин-Индар вводят п/к в дозе 5000 МЕ за 2 ч до операции, затем по 5000 МЕ каждые 6–8 ч в течение 7 дней.

Как дополнение к стрептокиназе Гепарин-Индар по 5000 МЕ 3 раза в сутки или 10 000–12 500 МЕ 2 раза в сутки может быть показан при повышенном риске развития тромботических осложнений у больных:

• при повторном инфаркте миокарда;
• с постоянной формой фибрилляции предсердий с эмболизацией.

При остром коронарном синдроме (нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда) сначала в/в струйно вводят 5000 МЕ Гепарина-Индар, затем перейти на в/в капельное введение препарата со скоростью 1000 МЕ/ч. Скорость инфузии необходимо подбирать таким образом, чтобы в течение первых 2–3 сут поддерживать АЧТВ на уровне в 1,5–2 раза больше, чем его нормальное значение.

Детям назначают Гепарин-Индар по следующей схеме: начальная доза составляет 50 МЕ/кг (в/в инъекция/инфузия), поддерживающая доза — 100 МЕ/кг каждые 4 ч. Средняя суточная доза для детей составляет 300 МЕ/кг.

Младенцам назначают от 2 до 10 МЕ/кг/ч в/в (струйно или прерывисто). П/к младенцам гепарин вводят в дозе 200–300 МЕ/кг, распределяя ее на 4–6 инъекций.

Во всех случаях при применении Гепарина-Индар на 1–3 дня до его отмены назначают непрямые антикоагулянты.

повышенная чувствительность к гепарину и/или бензиловому спирту, гемофилия, геморрагические диатезы, подозрение на гепарининдуцированную иммунную тромбоцитопению, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелая АГ, цирроз печени, сопровождающийся варикозным расширением вен пищевода, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, бактериальный эндокардит, менструация, недавно проведенные хирургические вмешательства, особенно нейрохирургические и офтальмологические, язвенный колит, злокачественные новообразования, геморрагический инсульт (первые 2–3 сут), черепно-мозговые травмы, ретинопатия, кровоизлияние в ткани глаза, деструктивный туберкулез легких; энцефаломаляция, геморрагический панкреонекроз; кровотечения любой локализации (открытая язва желудка, внутричерепное кровотечение), за исключением геморрагии, возникшей на почве эмболического инфаркта легких (кровохарканье) или почек (гематурия), повторные кровотечения в анамнезе, независимо от локализации; повышение проницаемости сосудов (например при болезни Верльгофа), состояние шока; угроза аборта.

Гепарин нельзя применять: пациентам, которые приняли высокие дозы алкоголя; в виде в/м инъекций, при остром и хроническом лейкозе; апластической и гипопластической анемиях, при острой аневризме аорты; при проведении операций на головном или спинном мозгу, глазном яблоке, органе слуха; после проведения хирургических операций на участках, где развитие кровотечения является опасным для жизни пациента, при сахарном диабете, при проведении эпидуральной анестезии во время родов. Пациентам, которым применяют гепарин с лечебной целью, при проведении плановых хирургических операций противопоказана проводниковая анестезия, поскольку применение гепарина в редких случаях может вызывать эпидуральные или спинномозговые гематомы, в результате чего может развиться продолжительный или необратимый паралич.

к наиболее распространенным побочным реакциям относятся кровоизлияния, повышение уровня печеночных ферментов, обратимая тромбоцитопения и различные дерматологические нарушения. Также сообщалось о единичных случаях генерализованных аллергических реакций, некроза кожи и приапизма.

Со стороны системы крови: тромбоцитопения I и II типа; эпидуральные и спинномозговые гематомы.

Психические нарушения: депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ ), ЛДГ, гамма-глутамилтрансферазы и гиперлипидемия (данные нарушения являются обратимыми и исчезают при отмене препарата).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь (эритематозная, макулопапулезная), крапивница, зуд и жжение в области кожи стоп, некроз кожи, мультиформная эритема, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: остеопороз, деминерализация костей.

Со стороны половой системы: приапизм.

Со стороны иммунной системы: кожная сыпь, конъюнктивит, слезотечение, ринит, бронхоспазм, БА, тахипноэ, цианоз, крапивница, аллергический ангиоспазм в конечностях, анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы и метаболизма: гипоальдостеронизм, гиперкалиемия, повышение уровня тироксина, снижение уровня ХС, повышение уровня глюкозы в крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кровоизлияния и гематомы в любом органе или системе органов (подкожные, в/м, забрюшинные, носовые, внутрикишечное, желудочные, маточные).

Реакции в месте введения: раздражение, язвы, болезненность, кровоизлияния, гематомы и атрофия в местах инъекции.

Другие: ринорея, лихорадка.

Тромбоцитопения как осложнение терапии гепарином отмечается у 6% больных. Она может возникнуть как прямое следствие агрегации тромбоцитов под действием гепарина или вследствие иммунной реакции, когда антитело поражает тромбоциты и эндотелий. Реакции первого типа, как правило, проявляются в легкой форме и исчезают после прекращения терапии, а реакции второго типа имеют тяжелый характер. Вследствие тромбоцитопении могут появляться некрозы кожи и тромбозы в артериях («белый тромб»), которые сопровождаются рецидивом венозных тромбоэмболий, развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта. При появлении тяжелой тромбоцитопении (уменьшение количества тромбоцитов в 2 раза от исходного количества) необходимо прекратить применение гепарина.

Возможно повышение активности трансаминаз (АлАТ и АсАТ), уровня свободных жирных кислот и тироксина; обратимая задержка калия.

при назначении гепарина в лечебных целях запрещается вводить препарат в/м. Следует избегать биопсии, эпидуральной анестезии и диагностической люмбальной пункций.

С осторожностью применять пациентам, у которых в анамнезе отмечались реакции гиперчувствительности к низкомолекулярным гепаринам.

Количество тромбоцитов следует определить перед началом лечения, в 1-й день лечения и через 3–4 дня в течение всего периода применения гепарина. Внезапное уменьшение количества тромбоцитов требует немедленной отмены препарата, а также дальнейшего исследования с целью уточнения этиологии тромбоцитопении. При подозрении на гепарин-индуцированную тромбоцитопению I или II типа лечение гепарином следует прекратить.

При переходе с терапии гепарином на прием непрямых антикоагулянтов гепарин отменить только тогда, когда антикоагулянты обеспечат увеличение протромбинового времени до терапевтических границ не менее 2 дней подряд.

С целью предотвращения значительной гипокоагуляции необходимо снизить дозу гепарина, не увеличивая интервалов между инъекциями.

При применении гепарина рекомендуется контролировать гематологические показатели, а также наблюдать за клиническим состоянием пациента, особенностями развития геморрагических осложнений.

У пациентов в возрасте старше 60 лет гепарин может вызвать геморрагию (особенно у женщин) и у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты, чувствительные к белкам животного происхождения, могут быть чувствительными и к гепарину.

При подозрении на реакцию гиперчувствительности за несколько минут до введения полной дозы следует в/в медленно ввести разведенную пробную дозу 1000 МЕ.

Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 ч после родов.

У больных АГ следует контролировать АД.

У пациентов с сахарным диабетом, почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в крови или у тех, кто применяет препараты калия, при применении препарата рекомендуется часто контролировать уровень калия в крови, учитывая возросшую опасность развития гиперкалиемии.

Применение в период беременности и кормления грудью. Гепарин не противопоказан в период беременности. Препарат не проникает через плаценту. Хотя гепарин не проникает в грудное молоко, назначение его кормящим грудью в отдельных случаях вызвало быстрое (в течение 2–4 нед) развитие остеопороза и повреждения позвоночника. Целесообразность применения препарата решается индивидуально с учетом соотношения польза для матери/риск для плода.

Дети. Препарат применяют у детей в соответствии с массой тела. Не применять у недоношенных или новорожденных! Возможно развитие аллергических реакций, в том числе токсичных, у детей в возрасте до 3 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нет данных.

антикоагулянты прямого и непрямого действия усиливают действие гепарина. Антигистаминные препараты и препараты наперстянки, тетрациклины, никотин, нитроглицерин, кортикотропин, тироксин ослабляют антикоагулянтное действие препарата. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота, декстрин, фенилбутазон, ибупрофен, метиндол, дипиридамол, гидроксихлорохин, фибринолитики, аскорбиновая кислота, алкалоиды спорыньи, индометацин, сульфинпиразон, пробенецид, цефалоспорины, кеторомолак, эпопростенол, клопидогрел, тиклопидин, стрептокиназа, в/в введение пенициллинов, этакриновой кислоты, цитостатиков), при одновременной терапии с гепарином могут вызывать кровоизлияния, поэтому их необходимо применять очень осторожно. Риск кровоизлияний также повышается при комбинированной терапии гепарина с препаратами, обладающими ульцерогенными свойствами, иммуносупрессантами и тромболитическими препаратами.

Гепарин может вытеснять фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин из мест связывания с белками плазмы крови. При одновременном применении щелочные лекарственные средства, энаприлат, трициклические антидепрессанты могут связываться с гепарином, что приводит к взаимному снижению эффективности.

Ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II: возможно развитие гиперкалиемии.

Алкоголь: одновременное употребление спиртных напитков может значительно повысить риск развития кровотечений.

при передозировке возможно возникновение кровотечений. При незначительных кровотечениях бывает достаточно снизить дозу препарата или временно прекратить его введение. При значительных кровотечениях требуется срочно отменить введение гепарина и назначить антидот — 1% р-р протамина сульфата (вводить в/в медленно) из расчета, что 1 мг протамина сульфата нейтрализует 85 МЕ гепарина.

при температуре от 2–8 °С, в защищенном от света месте.

Гепарин — самый старый антикоагулянт, используемый в клинической медицине. Как ни парадоксально, гепарин был выявлен Джеем Маклином в 1916 г. при попытке выделить тромбопластический фактор. Гепарин — это полисахарид природного происхождения, относящийся к группе гликозаминогликанов (мукополисахаридов). Дальнейшая работа по его изучению, в конечном итоге, привела к введению его в клиническое применение с 1935 г. С тех пор назначение гепарина было изучено для разных показаний к применению и в виде различных модификаций (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Гепарин является основным лекарственным средством и наиболее широко применяемым клиническим антикоагулянтом в мире. Более новые антикоагулянты, полученные для определенного специализированного применения в большинстве медицинских назначений, существенно не вытеснили гепарин и антикоагулянты на его основе. Тем не менее в последнее десятилетие растет озабоченность по поводу безопасности применения Гепарина. Международный гепариновый кризис (гепариновый скандал), который произошел в 2007–2008 гг., был связан с более чем 80 случаями летального исхода только в США. К сожалению, большую часть мировых поставок гепарина получают из одного вида животных — свиней и в одной стране, Китае.

Самый последний подтип гепарина был одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) в 2000-х годах.

Система гемостаза

Кровь у здорового человека свободно циркулирует по артериям и венам. Нормально функционирующий эндотелий сосудов действует как антитромботическая поверхность. При опасных для здоровья и жизни человека условиях происходит запуск системы гемостаза, она сразу же становится активной (каскад реакций). Когда стенка кровеносного сосуда оказывается поврежденной, тромбоциты и фибрин объединяются, чтобы предотвратить кровоизлияние. Хотя быстрый гемостаз необходим для предотвращения потери крови, чрезмерное количество тромбов может привести к серьезным тромботическим осложнениям.

Основным механизмом гемостаза являются агрегация тромбоцитов и адгезия (прилипание) к поврежденному сосуду. Вторичный гемостаз опосредуется плазменными факторами коагуляции, которые подвергаются биохимическому каскаду, приводящему к образованию тромбоцитарных фибриновых сгустков.

Первичный гемостаз — тромбоциты

После повреждения сосудов тромбоциты прилипают к эндотелиальному коллагену, образуя «пробку тромбоцитов», что приводит к первичному гемостазу. Фактор фон Виллебранда способствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Активированный тромбоцит дегранулирует биоактивные вещества, включая серотонин, аденозиндифосфат (АДФ) и тромбоксан А2 (TXA2). Серотонин и тромбоксан А2 обладают сосудосуживающим эффектом. Кроме того, активированные тромбоциты (их рецепторы) связываются с фибриногеном таким образом, что образуется пробка из тромбоцитов (тромбоцитарный тромб). Этот тромб позволяет активированным факторам свертывания крови собираться на его поверхности, а затем следует вторичный гемостаз, включающий плазменный коагуляционный каскад.

Вторичный гемостаз — биохимические каскадные реакции

Вторичный гемостаз включает каскад биохимических реакций. Этот каскад состоит из неактивных зимогенов (или проэнзимов), называемых факторами свертывания крови, которые активируются сериновыми протеазами (то есть фактор X превращается в фактор Xa), которые затем могут активировать последующие факторы свертывания (то есть фактор Xa активирует фактор II с образованием фактор IIa), который в конечном итоге превращает растворимый белок фибриноген в нерастворимый белок фибрин (содержащий сгусток). Существует два традиционных основных вторичных каскадных пути коагуляции: внутренний и внешний. Внутренний путь, который также называют контактным путем, запускается факторами XII и XI. Когда фактор XII контактирует с отрицательно заряженной поверхностью (фосфолипиды в месте повреждения сосудов), то происходит локальное повышение его (фактора) концентрации, который затем автоматически активируется до фактора XIIa. Фактор XIIa затем катализирует превращение прекалликреина в высокомолекулярный кининоген и фактора XI в XIa. Затем эти активации приводят к образованию фактора IXa.

Внешний путь, который также называют путем тканевого фактора, является начальным этапом гемостаза. Взаимодействие тканевого фактора (TF) с фактором VII (проконвертин) запускает внешний путь свертывания крови, образуя комплекс TF-VIIa. Альтернативно также может быть инициирован внешний путь, если моноциты и клетки гладких мышц подвергаются воздействию цитокинов или других медиаторов воспаления. Этот процесс также вызывает высвобождение тканевого фактора. Как только комплекс TF-VIIa сформируется, он преобразует фактор IX в фактор X; фактор IXa в фактор Xa соответственно.

Как только фактор IXa формируется внутренним или внешним путем, генерируется (формируется) комплекс теназы, состоящий из фактора IXa, фактора VIIIa, кальция и фосфолипидов. Этот теназный комплекс активирует фактор X. После образования теназного комплекса образуется протромбиназный комплекс, который состоит из фактора Ха, фактора Va, ионов кальция, анионных тромбоцитарных фосфолипидов. Хотя один фактор Ха может катализировать протромбин (фактор II) в тромбин (фактор IIа), эта активация значительно ускоряется фактором Va и протромбиназным комплексом в целом. Тромбин (фактор свертывания II) — сериновая протеаза, образующаяся в каскаде коагуляции, является важнейшим компонентом системы свертывания крови. Тромбин активирует различные компоненты пути коагуляции, такие как тромбоциты, факторы V, VIII и IX, С-реактивный белок, ингибиторы фибринолиза для усиления каскада коагуляции. И самое главное, тромбин превращает фибриноген в фибрин, в конечном итоге образуя сгусток.

Преобразование из растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин является конечной стадией процесса коагуляции. Фактор XIIIa катализирует сшивание мономеров фибрина, происходит процесс формирования стабилизированного фибринового сгустка. Параллельно активируется фибринолитическая система для контроля размера фибриновых сгустков. В процессе фибринолиза происходит растворение фибрина. Фибринолиз предотвращает закупорку кровеносных сосудов сгустками фибрина. Плазмин является ферментом, ответственным за фибринолиз.

Антитромбин (AT), ранее известный как антитромбин III, является ингибитором сериновых протеаз, который инактивирует различные активированные сериновые протеазы, включая факторы IXa, Xa, комплекс TF-VIIa и тромбин. AT ковалентно связывается с сериновым остатком сериновых протеаз, вызывая их инактивацию. Однако в присутствии Гепарина или гепарансульфата (ГС) способность АТ ингибировать сериновые протеазы заметно усиливается и в этом случае происходит образование комплекса гепарин — АТ — тромбин.

Внутренний и внешний путь ранее рассматривались как независимые пути активации фактора X. Однако в настоящее время считается, что внешний путь инициирует (вызывает) генерацию тромбина (фаза инициации), а внутренний путь усиливает генерацию тромбина (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Фармакодинамика

Гепарин — антикоагулянт прямого действия. Он связывается с антитромбином III и ингибирует процес свертывания крови путем инактивации факторов V, VII, ІХ, Х. При этом нейтрализуется целая цепь факторов, которые активируют свертываемость крови (каликреин, ІХа, Ха, ХІа, ХІІа), нарушается переход протромбина в тромбин. Соотношения анти-Ха активности к анти-IIа активности разных гепаринов различны. Более короткие гепариновые цепи, имеющие низкую молекулярную массу, демонстрируют более высокие отношения анти-Ха/анти-IIа. Молекулярная масса гепарина влияет на механизмы и пути клиренса и может препятствовать применению конкретного гепарина у пациентов с почечной недостаточностью (Onishi A. et al., 2016).

Фармакокинетика

В организме Гепарин хорошо связывается с глобулинами, фибриногеном, липопротеинами низкой плотности. Печень и ретикуло-эндотелиальная система являются местом биотрансформации гепарина, однако его метаболизм не изучен должным образом. Небольшая часть неизмененного гепарина выводится с мочой. Гепарин не подвергается гемодиализу. T_½ — 1,5 ч.

T_½ гепарина из плазмы крови увеличивается с 60 мин (при введении дозы 100 МЕ/кг) до 150 мин (при введении дозы 400 МЕ/кг).

Показания

Гепарин показан для профилактики и лечения венозных тромбозов и дальнейшего их распространения, профилактики послеоперационных глубоких венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии, а также для предотвращения свертывания крови в артериальной и сердечной хирургии. В кардиологии он используется для предотвращения эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и в качестве дополнительной антитромбиновой терапии у пациентов с нестабильной стенокардией и/или инфарктом миокарда без зубца Q (то есть синдром острой коронарной артерии без подъема сегмента ST), у пациентов, которые получают гликопротеин (IIb/IIIa) — мембранный белок, играющий важную роль в агрегации тромбоцитов, являющийся мишенью антитромботических препаратов. Кроме этого, гепарин применяется для предотвращения свертывания крови во время диализа и хирургических процедур, способствуя предотвращению коагуляции при переливании крови in vitro и в образцах крови, взятых для лабораторных исследований.

Помимо использования его в качестве антикоагулянта, с годами повышается интерес к потенциальному применению Гепарина для других медицинских целей. Эти области применения варьируют от противовоспалительного и противоопухолевого лечения до профилактики инфекционных заболеваний и применения в качестве наноносителей для доставки лекарств (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Пути введения

Гепарин необходимо вводить парентерально, так как он не всасывается через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Обычно его вводят внутривенно или глубоко подкожно. Действие его наступает сразу после внутривенной инъекции, но после подкожной инъекции — через 20–60 мин.

Сравнение антикоагулянтов

При выборе антикоагулянтных препаратов важными факторами являются их стоимость, доступность антидотов, путь введения, безопасность и эффективность. Двумя другими критическими факторами являются их терапевтические показания к применению и противопоказания.

Гепарины намного дешевле, чем прямые ингибиторы. Гепарины остаются препаратами выбора. Путь введения — еще один важный фактор, который следует учитывать при выборе антикоагулянта. Гепарины обычно используются в терапии венозной тромбоэмболии в ее острой фазе.

Заключение

В течение столетия с момента своего открытия Гепарин успешно применялся и продолжает оставаться одним из наиболее часто применяемых антикоагулянтов. На сегодня существует масса успешных открытий в понимании механизмов действия и спектра биологической активности гепарина. Учеными были продемонстрированы новые данные о потенциальных путях в биоинженерии и синтезе гепарина и гепариноподобных молекул. Все исследования были направлены на удовлетворение текущей потребности в безопасности и смягчение проблемы нехватки нынешних поставок гепарина. Несмотря на массу достижений в этой области, существует огромный спектр направлений для дальнейшего изучения. К некоторым из них относятся лучшее понимание структурно-функциональных связей самого соединения, потенциальная диверсификация соединения для включения его молекулы в структуру противоопухолевых, противовоспалительных лекарственных средств и/или внедрение Гепарина в терапию инфекционных заболеваний. Модификация поверхности наночастиц Гепарином может также применятся в диагностических и терапевтических целях в области онкологии. Наномедицина — новое направление в медицине, и здесь все еще необходимы дополнительные исследования в отношении безопасности и эффективности как на доклиническом, так и на клиническом уровнях (Eziafa I. Oduah et al., 2016).

Дата добавления: 15.01.2021 г.

Анфибра®

Дата вступления в силу: «12» ноября 2015 г.

Настоящие Условия онлайн-использования регламентируют Ваш доступ к веб-сайтам, контролируемым компанией «Верофарм», включая ее подразделения и филиалы (совместно именуемые «Верофарм»), которые ссылаются на настоящие Условия онлайн- использования (совместно именуемые «веб-сайтами компании «Верофарм»). Настоящие Условия онлайн-использования не применимы к веб-сайтам компании «Верофарм», которые не ссылаются на настоящие Условия онлайн-использования и к веб-сайтам третьих лиц, с которыми могут быть связаны веб-сайты компании «Верофарм». Использование Вами веб-сайтов компании «Верофарм» подпадает под действие настоящих Условий онлайн-использования и Политики в отношении обработки персональных данных на веб-сайтах компании «Верофарм».

В пределах, допустимых применимым законодательством, компания «Верофарм» сохраняет за собой право вносить поправки в данные Условия онлайн-использования с учетом технологического прогресса, юридических и правовых изменений, надлежащей бизнес-практики. Если компания «Верофарм» внесет изменения в настоящие Условия онлайн-использования, обновленная версия Условий онлайн-использования будет отражать соответствующие изменения, и мы уведомим Вас об их наличии, обновив дату вступления в силу Условий онлайн-использования, указанную выше.

Осуществляя доступ и используя веб-сайты компании «Верофарм», Вы соглашаетесь с тем, что прочитали, поняли и согласились соблюдать настоящие Условия онлайн-использования в их текущей версии, с которыми Вы имели возможность ознакомиться при доступе к веб-сайтам компании «Верофарм». Если Вы не согласны с данными Условиями онлайн-использования или не удовлетворены деятельностью веб-сайтов компании «Верофарм», Вашим единственным и исключительным способом правовой защиты, в пределах допустимых применимым законодательством, является прекращение использования данного веб-сайта компании «Верофарм».

Отказ от ответственности

Вы признаете и соглашаетесь с тем, что:

а. Несмотря на то что на веб-сайтах компании «Верофарм» мы всегда стремимся представить новейшие разработки, связанные с нашими продуктами и услугами, а также иную информацию о компании «Верофарм», информация представлена в формате «КАК ЕСТЬ» и может содержать технические неточности, типографские ошибки или являться неактуальной. Компания «Верофарм» сохраняет за собой право добавлять, удалять или изменять информацию, содержащуюся на веб-сайтах компании «Верофарм» в любое время без предварительного уведомления.

б. Компания «Верофарм» не предоставляет никаких заверений или гарантий какого-либо рода или характера относительно информации или данных, размещенных на веб-сайтах компании «Верофарм».

В пределах, допустимых действующим законодательством, настоящим компания «Верофарм» снимает с себя ответственность за любые утверждения или гарантии, высказанные или подразумеваемые, предписанные законом, контрактом или иным образом, ни в коем случае компания «Верофарм» не несет ответственности за любой ущерб любого рода или характера, в том числе, без ограничений, прямой, косвенный, особый (включая упущенную выгоду), явившийся следствием или случайным, ущерб, возникший в связи или на основе существования или использования веб-сайтов компании «Верофарм», и/или информации или сведений, размещенных на веб-сайтах компании «Верофарм» независимо от того, предполагала ли компания «Верофарм» возможность такого ущерба.

в. Компания «Верофарм» не несет ответственности и не предоставляет никаких гарантий относительно точности, эффективности, своевременности и приемлемости любой информации или сведений, полученных от третьих лиц, включая гиперссылки на или с сайтов третьих лиц. За исключением случаев, оговоренных на веб-сайтах компании «Верофарм», компания «Верофарм» не проводит редактирование, рецензирование или иной контроль информационного наполнения, представляемого третьими лицами на досках объявлений, в чатах и на других аналогичных форумах, размещаемых на веб-сайтах компании «Верофарм». В этой связи, такая информация должна рассматриваться как подозрительная и не является подтвержденной компанией «Верофарм».

г. Веб-сайты компании «Верофарм» могут содержать прогностические утверждения, которые отражают ожидания компании «Верофарм» в отношении предстоящих событий и развития бизнеса. Прогностические утверждения предполагают риски и неопределенность. Реальное развитие событий или результаты могут значительно отличаться от предполагаемых и зависят от множества факторов, включая (но не ограничиваясь этим) успешным завершением продолжающихся программ разработки, результатами текущих или будущих клинических исследований, продолжающимся коммерческим внедрением продукции, регуляторным одобрением фармацевтических препаратов, достоверностью и приведением в действие патентов, стабильностью коммерческих взаимоотношений и общими экономическими условия. Компания «Верофарм» намерена регулярно обновлять свои веб-сайты, однако не принимает на себя никаких обязательств по обновлению любого информационного наполнения веб-сайтов.

Ваше использование

Вы понимаете, принимаете к сведению и соглашаетесь, что:

а. Используя веб-сайты компании «Верофарм», Вы согласны не изменять и не разрушать нашу электронную информацию, размещенную на веб-сайтах компании «Верофарм» или на любых наших серверах. Кроме того, Вы также соглашаетесь не пытаться обойти меры безопасности веб-сайтов компании «Верофарм» и соблюдать требования всех действующих местных, государственных, федеральных и международных законов, правил и постановлений.

б. Вы предоставляете компании «Верофарм» право использовать любые материалы, которые Вы загружаете или иным образом передаете на веб-сайты компании «Верофарм», в соответствии с настоящими Условиями онлайн-использования и Политикой в отношении обработки персональных данных на веб-сайтах компании «Верофарм», любым способом, который компания «Верофарм» сочтет предпочтительным, включая, но не ограничиваясь копированием, показом, воспроизводством или публикацией в каком бы то ни было формате, с изменением материалов, включением в иные материалы или проведением основанных на этих материалах работ.

в. За исключением случаев, специально оговоренных и заранее согласованных компанией «Верофарм», отношения по конфиденциальности между компанией «Верофарм» и пользователем веб-сайтов компании «Верофарм» не будут возникать в том случае, если пользователь веб-сайтов компании «Верофарм» направит какое-либо устное, письменное или электронное сообщение компании «Верофарм» (обратная связь, вопросы, комментарии, предложения, идеи и т.д.).

Если какой-либо веб-сайт компании «Верофарм» требует или просит предоставить такую информацию, и эта информация содержит сведения, позволяющие идентифицировать личность (например, фамилию, адрес, номер телефона, электронный адрес), компания «Верофарм» намерена получить, использовать и сохранить эту информацию с согласия соответствующего пользователя в соответствии с положениями, указанными в Политике в отношении обработки персональных данных на веб-сайтах компании «Верофарм».

В ином случае такие сообщения и любая информация, предоставленная в их контексте, будет рассматриваться как не конфиденциальная, и компания «Верофарм» будет располагать правом воспроизводить, публиковать или иным образом использовать эту информацию для каких бы то ни было целей, включая, без ограничений, исследование, разработку, производство, использование или продажу продукции, предполагающие внедрение данной информации. Лицо, направившее какую-либо информацию в компанию «Верофарм», несет полную ответственность за ее содержание, включая ее достоверность, точность и тот факт, что она не несет в себе нарушения чьих-либо прав, в том числе, права собственности.

Маркировка продукции

Локальные веб-сайты компании «Верофарм» содержат общую информацию о компании «Верофарм» и ее продуктах, которые официально зарегистрированы на соответствующей территории и находятся в свободном обращении, рекламные материалы, строго соответствующие локальному законодательству, а также иную научную информацию, которую мы посчитали полезной для размещения на соответствующем веб-сайте для Вашего ознакомления с такой информации в личных некоммерческих целях или для повышения Вашего профессионального уровня, если Вы являетесь медицинским, фармацевтическим работником или иным работником системы здравоохранения.

Тем не менее, обращаем Ваше внимание на то, что на локальных веб-сайтах соответствующей страны могут иметься ссылки на зарубежные веб-сайты компании «Верофарм». В таком случае названия, описания и маркировки продуктов могут иметь более тесную связь или быть созданы в соответствии с законодательством иной страны, которая не является страной вашего постоянного места жительства. Некоторые продукты могут быть доступны не во всех странах или быть доступны под другими торговыми наименованиями, в другой дозировке или с иными показаниями к применению. Многие из перечисленных продуктов могут отпускаться только по назначению местного специалиста в области здравоохранения.

За исключением случаев, заранее согласованных компанией «Верофарм», директор, сотрудники, агенты или представители компании «Верофарм», ее дочерних компаний и филиалов, не принимают участия в проведении медицинских консультаций, диагностике, лечении или осуществлении иных медицинских услуг, которые могли бы создать какую бы то ни было взаимосвязь, как, например, «врач-пациент», посредством веб-сайтов компании «Верофарм». В любом случае никакая информация о наших продуктах, размещенная на наших веб-сайтах, не должна рассматриваться и пониматься как непосредственная консультация специалиста или замена такой консультации у соответствующего специалиста (врача).

Обращаем Ваше внимание на то, что у продуктов «Верофарм» имеются противопоказания к применению, поэтому перед их употреблением необходимо внимательно ознакомится с инструкцией по их применению и обратиться за консультацией врача.

Ни в коем случае информация, размещенная на веб-сайтах компании «Верофарм», не должна использоваться для самостоятельной диагностики Вашего здоровья и возможных заболеваний.

В соответствии с требованиями законодательства РФ, информация, расположенная в некоторых разделах веб-сайтов компании «Верофарм», может предназначаться исключительно для медицинских и фармацевтических работников, а также иных работников системы здравоохранения. В этом случае доступ к таким разделам может быть ограничен в соответствии с правилами, указанными в Правилах пользования разделом по рецептурным лекарственным средствам и медицинским изделиям, для использования которых требуется специальная подготовка.

Для входа в такие разделы компания «Верофарм» оставляет за собой право попросить Вас ответить на некоторые вопросы, связанные с медициной или фармацевтикой, и/или предоставить информацию путем осуществления дополнительной регистрации на веб-сайтах для целей подтверждения действительного статуса медицинского, фармацевтического работника или иного работника системы здравоохранения на момент посещения соответствующего веб-сайта.

Интеллектуальная собственность

Информация, документы и соответствующая графика, опубликованные на веб-сайтах компании «Верофарм» (далее — «Информация») являются исключительной собственностью компании «Верофарм», за исключением информации, предоставленной третьим лицом, связанным с компанией «Верофарм» контрактными взаимоотношениями. Разрешение на использование Информации предоставляется при условии, что (1) на всех копиях будет приведено ссылка на оригинальный источник и вышеупомянутое заявление об авторском праве; (2) Информация будет использоваться для информационных некоммерческих целей и только в рамках личного использования; (3) Информация не будет никаким образом изменяться; (4) графические изображения, представленные на данном веб-сайте компании «Верофарм», не будут использоваться отдельно от сопровождающего их текста.

Компания «Верофарм» не несет ответственности за информационное наполнение, предоставленное третьим лицом, и Вы не вправе использовать и распространять такие материалы без разрешения их правообладателей. За исключением описанных выше разрешенных случаев, никому не предоставляются никакие лицензии или права, явные и подразумеваемые, ни по каким патентам, торговым маркам или иным правам собственности компании «Верофарм».

Использование товарных знаков, торговых названий, фирменного стиля или продуктов компании «Верофарм» на веб-сайтах компании «ВЕРОФАРМ» не допускается без предварительного письменного разрешения компании «ВЕРОФАРМ».

КОНФИДЕНЦИАЛЬНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

Компания «Верофарм» обязуется сохранять конфиденциальность Вашей информации, переданной через настоящий веб-сайт. Мы осознаем важность конфиденциальности для наших потребителей и посетителей веб-сайтов компании «Верофарм». Использование нами персональных данных определяется нашей Политикой в отношении обработки персональных данных на веб-сайтах компании «Верофарм», свое согласие с которой Вы подтвердили, начав использовать веб-сайты компании «Верофарм».

Настоящим Вы признаете и согласны с тем, что при отправке Ваших персональных данных на веб-сайты компании «Верофарм», несмотря на то, что компания «Верофарм» располагает действенными мерами защиты для предотвращения неавторизованного доступа или вмешательства, абсолютная конфиденциальность Ваших персональных данных, предоставленных на веб-сайты компании «Верофарм», не может полностью зависеть от принятых компанией «Верофарм» мер.

В том маловероятном случае, если, несмотря на наши усилия, произойдет вмешательство или неавторизованный доступ, компания «Верофарм» не будет нести ответственности за подобное вмешательство или неавторизованный доступ в пределах, допустимых применимиым законодательством, а также за любой прямой, косвенный, особый, случайный или явившийся следствием ущерб (также упущенную выгоду), от которого пострадает потребитель или пользователь, даже в том случае, если ранее компания «Верофарм» была предупреждена о возможности такого ущерба, компания «Верофарм» не гарантирует прямо или косвенно, что информация, предоставленная пользователем, не подвергнется вмешательству или неавторизованному доступу, и не предоставляет никаких потенциальных гарантий относительно коммерческого качества и пригодности при применении для определенных целей.

Каждый пользователь несет самостоятельную ответственность за сохранение конфиденциальности своего пароля.

Ограничения ответственности

Компания «Верофарм» не принимает на себя никаких обязательств в отношении материалов, информации или мнений, представленных, направленных или иным путем попавших на веб-сайты компании «Верофарм». Вы можете полагаться на достоверность этих материалов, информации и мнений исключительно на свой риск. Компания «Верофарм» не несет ответственности за вред и/или ущерб, причиненный в результате использования веб-сайтов компании «Верофарм» или представленных на них материалов.

Веб-сайты компании «Верофарм», содержимое сайта, продукты и услуги, предоставляемые на сайтах или через веб-сайты компании «Верофарм» представлены в форме «как есть» и «по мере поступления», со всеми вытекающими последствиями. Ни в каком случае компания «Верофарм» или ее поставщики, или, соответственно, их руководители, сотрудники или агенты (именуемые ниже «лица, связанные с «Верофарм», не будут нести ответственность за какой-либо ущерб любого рода, возникший на основе или в связи с вашим использованием или неспособностью использовать веб-сайты компании «Верофарм».

А также материалов сайтов, услуги, предоставляемые на сайтах или через них, или на каких-либо связанных с ними сайтах, включая любой особый, косвенный, штрафной, случайный, присужденный в порядке наказания или явившийся следствием ущерб, в том числе (но не ограничиваясь этим) вред, потерю выгоды или ущерб, связанный с задержкой, временным прекращением услуг, вирусами, удалением файлов или электронных сообщений, ошибками, пропусками или другими неточностями на веб-сайтах компании «Верофарм» или в материалах сайтов, независимо от того, связано ли это с какими-либо упущениями со стороны компании «Верофарм» и была ли предупреждена компания «Верофарм» о возможности такого ущерба.

Помните, что к веб-сайтам компании «Верофарм» могут быть применены дополнительные официальные уведомления, заявления об отказе от ответственности и прочие правила и условия.

Общие положения

Настоящим Вы соглашаетесь, что настоящие Условия онлайн-использования и Политика в отношении обработки персональных данных на веб-сайтах компании «Верофарм» являются единым неделимым соглашением. Настоящим Вы соглашаетесь с тем, что, ознакомившись с настоящими Условиями онлайн-использования и Политикой в отношении обработки персональных данных на веб-сайтах компании «Верофарм». Вы подтверждаете свое согласие с ними, и уведомлены, что указанные Условия онлайн-использования, а также иные условия функционирования Веб-сайтов компании «Верофарм» регулируются в том числе законами штата Иллинойс и иными федеральными законами США.

Законы штата Иллинойс будут контролировать выполнение настоящих Условий онлайн-использования в той степени, в какой законы штата Иллинойс не противоречат императивным нормам законодательства Российской Федерации, в частности, законодательства о защите прав потребителя. В том случае, если компетентные судебные органы решат, что какое-либо положение настоящих Условий онлайн-использования недействительно или не имеет юридической силы, Вы соглашаетесь с тем, что остальные положения настоящих Условий онлайн-использования сохранят свою полную силу и действие.

В связи с вышеизложенным любыми Вашим действиями, направленными на использование Вами веб-сайтов компании «Верофарм» посредством Вашего доступа или иного использования веб-сайтов и содержащейся на них информации, Вы подтверждаете, что ознакомлены с настоящими Условиями онлайн-использования и полностью согласны с такими Условиями онлайн-использования. Таким образом, Вы автоматически принимаете на себя обязательства по их безусловному соблюдению и обеспечению их выполнения с Вашей стороны без каких-либо ограничений или оговорок в процессе Вашего посещения и использования веб-сайтов компании «Верофарм», а также любой информации, содержащейся на них.

Гепарин 5000ме/мл 5мл р-р д/ин.в/в.,п/к. №5 Белмедпрепараты руп в Самаре

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Гепарин

Раствор для инъекций	1 мл	1 амп.
гепарин натрия	5 тыс. МЕ	25 тыс. МЕ

Фармакологическое действие

Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов. В плазме крови активирует антитромбин III, ускоряя его противосвертывающее действие. Нарушает переход протромбина в тромбин, угнетает активность тромбина и активированного фактора X, в некоторой степени уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Для нефракционированного стандартного гепарина соотношение антиагрегантной активности (антифактора Xa) и антикоагулянтной активности (АЧТВ) составляет 1:1.

Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием. Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.

Имеются данные о наличии у гепарина иммунодепрессивной активности.

У больных с ИБС (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда. В высоких дозах эффективен при тромбоэмболиях легочной артерии и венозном тромбозе, в малых — для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций.

При в/в введении свертывание крови замедляется почти сразу, при в/м — через 15-30 мин, при п/к — через 20-60 мин, после ингаляции максимум эффекта — через сутки; продолжительность антикоагулянтного действия соответственно — 4-5, 6, 8 ч и 1-2 нед., терапевтический эффект — предотвращение тромбообразования — сохраняется значительно дольше. Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина.

Фармакокинетика

После п/к введения C_max активного вещества в плазме наблюдается через 3-4 ч. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса. Не выделяется с грудным молоком.

T_1/2 из плазмы составляет 30-60 мин.

Показания активных веществ препарата Гепарин

Профилактика и терапия: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий, тромбофлебиты, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболией), ДВС-синдром, профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции, тромбоз почечных вен, гемолитикоуремический синдром, митральный порок сердца (профилактика тромбообразования), бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, волчаночный нефрит.

Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа, цитафереза, форсированного диуреза, при промывании венозных катетеров.

Приготовление образцов несвертывающейся крови для лабораторных целей и переливания крови

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного

препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный

режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие

используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к

применению и режиму дозирования.

Индивидуальный, в зависимости от применяемой лекарственной формы, показаний, клинической ситуации и возраста пациента.

Побочное действие

Со стороны свертывающей системы крови: возможны кровотечения ЖКТ и мочевых путей, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в других органах, гематурия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.

Со стороны свертывающей системы крови: тромбоцитопения (может быть тяжелой вплоть до летального исхода) с последующим развитием некроза кожи, артериального тромбоза, сопровождающегося развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.

Со стороны костно-мышечной системы: при длительном применении — остеопороз, спонтанные переломы, кальцификация мягких тканей.

Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения.

Прочие: преходящая алопеция, гипоальдостеронизм.

Противопоказания к применению

Кровотечения, заболевания, сопровождающиеся нарушением

процессов свертывания крови, подозрение на внутричерепное кровоизлияние,

аневризма сосудов головного мозга, геморрагический инсульт,

расслаивающая аневризма аорты, антифосфолипидный синдром,

злокачественная артериальная гипертензия, подострый бактериальный

эндокардит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, тяжелые поражения паренхимы

печени, цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода,

злокачественные новообразования в печени, шоковые состояния, недавно

проведенные хирургические вмешательства на глазах, мозге, предстательной

железе, печени и желчных путях, состояние после пункции спинного мозга,

менструация, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), повышенная

чувствительность к гепарину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности возможно только по строгим показаниям, под тщательным медицинским контролем.

Противопоказание: угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние).

Возможно применение в период грудного вскармливания по показаниям.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказания: тяжелые поражения паренхимы печени,

цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода, злокачественные

новообразования в печени.

Применение при нарушениях функции почек

Применяется по показаниям у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек.

Применение у детей

Возможно применение у детей по показаниям.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет, особенно у женщин).

Особые указания

C осторожностью применять у пациентов, страдающих поливалентной аллергией (в т.ч. при бронхиальной астме), при артериальной гипертензии, стоматологических манипуляциях, сахарном диабете, эндокардите, перикардите, при наличии внутриматочного контрацептива, при активном туберкулезе, лучевой терапии, печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет, особенно женщины).

Не рекомендуется в/м введение гепарина из-за возможности развития гематомы, а также в/м введение других препаратов на фоне лечения гепарином.

С осторожностью применяют наружно при кровотечениях и состояниях повышенной кровоточивости, тромбоцитопении.

Во время лечения гепарином необходим контроль показателей свертывания крови.

Для разведения гепарина используют только физиологический раствор.

При развитии тяжелой тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов в 2 раза от первоначального числа или ниже 100 000/мкл) необходимо срочно прекратить применение гепарина.

Риск кровотечения может быть сведен до минимума при тщательной оценке противопоказаний, регулярном лабораторном контроле свертывания крови и адекватном дозировании

Лекарственное взаимодействие

Противосвертывающее действие гепарина усиливается при одновременном применении антикоагулянтов, антиагрегантов и НПВС.

Алкалоиды спорыньи, тироксин, тетрациклин, антигистаминные средства, а также никотин уменьшают действие гепарина.

инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги

Гепарин получил свое название из греческого названия печени – «hepar», откуда впервые его получили. Лекарственный препарат принято использовать в практике лечения как коагулянт, снижающий процесс тромбообразования и свертывания крови. Итак, давайте сегодня поговорим про гепарин, инструкцию по его применению, средние цены на препарат, отзывы о нем и аналоги.

Особенности препарата

Применяется в профилактических целях при заболеваниях и последствиях образования тромбов и эмболов, во время проведения хирургических вмешательств в сосуды и сердце, при гемодиализе и искусственном кровотоке, предупреждения свертывания крови в период проведения лабораторных анализов.

Место образования в человеческом организме – печень, стенки кровеносных сосудов и легочные альвеолы. В перечисленных структурах находятся группы тучных клеток.

Состав

Вещество представлено остатками аминокислот глицина и серина, способными связываться с полисахаридными цепочками. Молекулы гепарина имеют несколько полюсов, зараженных отрицательно благодаря сульфатным и карбоксильным остаткам.

Такая химическая структура позволяет молекулам активно вступать в связующие комплексы с катионами. По этой причине действующее вещество лекарственного средства – гепарин натрия. Помимо действующего вещества, активную среду для него создают вспомогательные вещества: дистиллированная вода, хлористый натрий и фенилкарбинол.

Лекарственные формы Гепарина

Гепарин выпускается в виде ампул с раствором, который вводят внутривенно или подкожно. Картонные пачки могут содержать 10 или 50 ампул. Недавно фармацевтика стала выпускать упаковки с гепарином по 100 ампул.

Большие ампулы содержат по 5 мл раствора гепарина, маленькие – по 1 мл. Маленькие ампулы производят за рубежом на основе кальциевой соли гепарина.

Фармакологическое действие

Основой образующегося тромба является высокомолекулярный белок крови, находящийся в растворимом состоянии – фибрин. Главная роль гепарина заключается в торможении синтеза фибрина.

При помощи препарата гепарин увеличивается сопротивление мозговых сосудов, усиливается кровоток в почках, происходит активация фермента, расщепляющего липопротеины, снижается общее содержание в крови липидов за счет разрушения отдельных видов, увеличивается дезактивация гиалуронидазы – фермента мозговых структур. Гепарин нормализует секрецию гормона альдостерона в корковом слое надпочечников, тормозит активность легочного вещества сурфактанта, усиливает обмен кальция и фосфора за счет активации паратиреоидного гормона, тормозит активность катехоламинов и формирует реакцию яйцеклетки на воздействие гормонами.

Гепарин относится к средствам неотложной помощи при инфаркте миокарда, профилактике рецидивов инфарктов, коронарной тромбоэмболии, ишемической болезни сердца и предупреждает неожиданность инфаркта и летальный исход. После радикального способа лечения в целях предупреждения тромбоза легочной артерии и при наличии тромбов в венах гепарин применяется в небольшой дозировке.

О том, как происходит свертывание крови с гепарином, расскажет видео ниже:

Фармакодинамика

Экзогенный гепарин идентичен вырабатываемому веществу в организме естественным путем. Механизм воздействия связан с превращением в активную форму ингибитора свертывающего фактора тромбина – антитромбина.

Под воздействием гепарина усиливается синтез антилипидного фермента – липопротеинлипазы.

Фармакокинетика

Лечебное действие лекарственного средства начинается тем быстрее, чем выбран метод поступления его в организм человека. После внутривенной инъекции действие препарата начинается через 5 минут после окончания введения. От 15 до 20 минут требуется начать активное действие препарата после инъекции в мышцу.

Наиболее медленно захватывается кровотоком гепарин при подкожном введении – до 1 часа. Тормозящий эффект образования тромбов продолжается на протяжении 5 часов после введения гепарина.

При желаемом более длительном воздействии назначают внутримышечное введение гепарина натрия (кальция). Подкожные инъекции позволяют сохранять в крови угнетающий эффект тромбообразования в течение 8 часов.

Показания к применению

С целью профилактики или терапевтического лечения гепарин водится в организм при:

Противопоказания

Препарат не назначают при:

• заболеваниях с угнетением свертывания крови,
• кровотечениях всех типов,
• серьезных печеночных и почечных патологиях,
• геморрагическом инсульте,
• наследственном или приобретенном гематологическом синдроме с угрозой просачивания крови наружу или внутрь.

Побочные действия

Действие гепарина может оказать нежелательное воздействие на соматические системы:

• кожные аллергические реакции: крапивница, покраснение и зуд кожи;
• со стороны желудочно-кишечного тракта у некоторых пациентов отмечаются тошнота, рвота, угнетение аппетита, жидкий стул;
• длительное воздействие лекарственного средства является причиной внезапных переломов и остеопороза;
• передозировка гепарина увеличивает риск кровоизлияний во внутренних органах, внутренних кровотечений, длительного не свертывания крови при операциях и местах инъекции препарата.

Особые указания

Небольшие дозы гепарина вводят как в клинических условиях, так и амбулаторных. Большая доза может вводиться только в клинических условиях. После инъекции лекарственного средства пациент подлежит наблюдению и регулярному забору крови для анализа на концентрацию тромбоцитов.

Рекомендуется избегать инъекций внутримышечным способом. При наличии артериальной гипертензии после введения гепарина необходимо периодическое измерение систолического давления. Перед введением препарата он подлежит растворению только в изотоническом растворе хлористого натрия.

Отзывы

Пациенты, использующие гепарин для инъекций в ампулах и в виде мазей, положительно комментируют применение и пользу лекарственного средства. При правильно рассчитанной дозе врачом достигался желаемый лечебный эффект.

Главное — помнить: какая бы не была формы выпуска гепарина (мазь, уколы в ампулах, свечи, гель, таблетки) важно придерживаться инструкции по применению!

Аналоги

Препарат имеет множество аналогов, наименования которых включают в состав слово «Гепарин» (Гепарин – Рихтер, Гепарин Лечива и пр.). В перечень аналогов также причисляют Лиотон 1000, Тропарин и другие средства для угнетения тромбообразования.

Об использовании гепариновой мази при варикозе рассказывает следующее видео:

для чего делают уколы в живот

Гепарина уколы инструкция относит к препаратам-антикоагулянтам. Они используются для разжижения крови и препятствуют образованию тромбов. Кроме того, Гепарин замедляет процесс свертывания крови, притормаживает процесс образования фибрина и снижает активность тромбина. Как и любые другие лекарства, инъекции Гепарина имеют показания и противопоказания к применению, побочные эффекты и особенности использования. Владение такой информацией поможет сделать лечение максимально эффективным.

Общая информация

Как инъекции Гепарин выпускается во флаконах с разовой дозой. Каждый флакон содержит 25000 ЕД действующего вещества. Его молекулы имеют отрицательный заряд, благодаря чему могут взаимодействовать с белками, принимающими активное участие в процессе свертывания крови. И также Гепарин выпускается в виде мази (геля). В других формах данного препарата нет.

Как Гепарин действует на человека:

1. Кровь свертывается не так интенсивно.
2. Замедляет процесс склеивания тромбоцитов.
3. Расширяет кровеносные сосуды.
4. Тормозит процесс образования иммуноглобулинов.
5. Снижает уровень холестерина и липидов в крови.
6. Препятствует образованию фибринового комка.

Гепарин в уколах, согласно инструкции, начинает действовать сразу после введения. Эффект сохраняется примерно 5 часов. Если вводить его подкожно, улучшение состояния наблюдается через час, а эффект будет длиться до 12 часов.

Максимальный уровень действующего вещества наблюдается приблизительно через 2—4 часа. За его переработку отвечает печень, а за выведение почки.

Стоит отметить, что данное средство не обладает способностью проникать через плаценту к ребенку. Точно так же оно не попадает в грудное молоко.

Когда нужно и когда не нужно использовать препарат в лечении

Уколы Гепарина в живот показаны в нескольких случаях:

1. Острая стадия коронарного синдрома.
2. Тромбоз и эмболия, затрагивающие вены и артерии головного мозга, глаза.
3. Состояние мерцания предсердий, приводящее к последующей эмболии.
4. В качестве профилактической меры появления тромбов и эмболии в легких. Такие нарушения часто развиваются после операций.
5. Для снижения риска развития тромбоэмболии.
6. Для предотвращения свертывания крови в процессе проведения исследований крови в лабораториях, процедуры диализа или хирургических операций на сердце и кровеносных сосудах.
7. В процессе переливания крови напрямую от донора к пациенту.
8. Гломерулонефрит.
9. Нефрит.
10. Стенокардия в нестабильной форме.
11. Аритмия.
12. Нарушение кровообращения в области почек.
13. Ревматизм.
14. Астма.
15. Порок сердца.

Инъекции данного препарата помогают снять симптомы серьезных заболеваний и в некоторых ситуациях полностью излечить от них.

Но бывает и так, что делать их категорически запрещено:

1. Индивидуальная непереносимость основного действующего вещества.
2. Тромбоцитопения.
3. Энцефаломаляция. Это патология, при которой начинается влажный некроз тканей головного мозга.
4. Висцеральная карцинома (злокачественное новообразование).
5. Тяжелые заболевания поджелудочной железы.
6. Внутренние кровотечения. Исключением является геморрагия, возникающая вследствие высокой проницаемости сосудистых стенок
7. Гипертензия.
8. Инсульт.
9. Сбои в работе почек и печени.
10. Проблемы с вынашиванием беременности.
11. Чрезмерное употребление спиртных напитков.

И также Гепарин не стоит колоть:

• внутримышечно;
• при лейкозе;
• при анемиях;
• если есть острая аневризма аорты;
• в качестве средства для обезболивания во время родов.

Целесообразность использования Гепарина в лечении определяется лечащим врачом.

Дозировка и правила использования препарата

Введение Гепарина осуществляется несколькими способами:

• подкожно;
• струйно;
• в вену прерывисто.

Перед тем как будет сделана инъекция, необходимо выяснить:

• время сворачивания крови;
• тромбиновое время;
• уровень тромбоцитов.

Дозировка лекарства зависит от конкретной ситуации:

1. При острой форме тромбоза необходимо вводить по 1—2 мл средства 4—6 раз в сутки. При этом первая доза должна быть немного больше, чем все остальные, — 2—3 мл.
2. Для профилактики тромбоза необходимо делать уколы каждые 7 часов (по 1 мл). Если появилась первая фаза ДВС, препарат вводится подкожно в количестве 0,5—1 мл. С течением времени дозу уменьшают.
3. Во время оперативного вмешательства на сердце Гепарин вводится инъекционно по особой схеме. Сначала доза равна 1500 ЕД на 10 кг веса пациента. Чем дольше длится операция, тем больше должна быть доза. И также необходимо вводить 1 мл препарата примерно за 60 минут до начала операции и такое же количество трижды в день после нее.
4. Инструкция по применению говорит о том, что Гепарин можно использовать для лечения маленьких детей. Чтобы сделать внутривенную инъекцию, необходимо взять по 50 ЕД лекарства на 1 кг веса ребенка. Чтобы сохранить эффект, колют по 100 ЕД через каждые 4 часа. Стоит помнить, что максимально допустимая доза Гепарина для маленьких детей равна 300 ЕД на 1 кг их веса.
5. Когда происходит повторный инфаркт миокарда, струйно вводят 1 мл лекарства. После ставят капельницу. Ее скорость не должна быть больше 1000 ЕД Гепарина в час.

Правильная доза рассчитывается лечащим врачом (хирургом при операции). Ни в коем случае нельзя самостоятельно повышать или понижать ее.

Правила введения препарата и побочное действие

Чаще всего приходится колоть Гепарин в живот. Делать это несложно. Главное — соблюдать инструкцию по уколам «Гепарин»:

1. В первую очередь следует тщательно вымыть с мылом руки. Вытереть их полотенцем. Если инъекцию нужно сделать другому человеку, рекомендуется надеть стерильные резиновые перчатки.
2. Заранее приготовить все, что может пригодиться. Это ампула с Гепарином, шприц нужного объема, спирт или настойка календулы/боярышника для дезинфекции места укола и кусочек стерильной ваты.
3. Открыть ампулу с лекарством. Осторожно набрать его в шприц.
4. Смочить ватку спиртом и протереть ею кожу. Отмерить расстояние равное двум пальцам с одной стороны от пупка. Захватить пальцами кожу. Желательно, чтобы складка была потолще. Тогда легче вводить иглу.
5. Воткнуть иглу в кожу, одновременно вводя Гепарин. Скорость введения лекарства можно регулировать в зависимости от своих ощущений.
6. Вытащить иглу.
7. Протереть место укола ваткой, смоченной спиртом.

За один стоит вводить столько лекарства, сколько назначил врач. То же самое касается и длительности курса лечения.

Если использовать Гепарин бесконтрольно, могут развиться побочные эффекты:

1. Чаще всего появляется аллергия.
2. Растет уровень ферментов печени.
3. Развивается тромбоцитопения.
4. Некроз кожи в месте, куда был сделан укол.
5. Крапивница.
6. Аллергический насморк.
7. Спазмы в бронхах.
8. Кровотечения различной природы.
9. Гематомы. Чаще всего появляются при внутримышечном введении препарата.
10. Остеопороз.
11. Со стороны ЖКТ — тошнота и рвота.
12. Головная боль и даже мигрень.
13. Проблемы с пищеварением.
14. Расстройство желудка.
15. Лихорадочное состояние.
16. Гиперемия или покраснение кожи.

Если помнить, для чего применяется и как правильно используется Гепарин, риск развития перечисленных выше состояний сводится к минимуму.

Передозировка и взаимодействие с другими препаратами

Состояние передозировки — следствие введения слишком больших доз Гепарина или затянувшийся курс лечения. Его основной симптом — кровотечение. В большинстве случаев необходимо уменьшить дозировку или прекратить лечение Гепарином. В более сложных ситуациях следует действовать по-другому:

1. Полностью исключить препарат из назначений.
2. Начать введение антидота. В данном случае в его роли выступает раствор протамина сульфата. Чтобы нейтрализовать 85 ЕД Гепарина нужно ввести 1 мг вещества-антидота.

Правильная дозировка — это далеко не единственное, на что стоит обращать пристальное внимание.

А также важно изучить правила сочетания Гепарина с другими лекарственными средствами:

1. Все антикоагулянты увеличивают эффект от приема препарата.
2. Снижают эффективность Гепарина средства от аллергии, витамин C, Нитроглицерин и некоторые антибиотики.
3. Если делать инъекции Гепарина одновременно с приемом Аспирина, Тиклопидина, Ибупрофена, Кеторолака и других подобных лекарств, растет риск кровотечений.
4. Одновременное использование антидепрессантов тетрациклической группы и Гепарина сильно снижает эффективность и того, и другого.
5. При использовании Гепарина с ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензина 2 может развиться гиперкалиемия.

Кроме всего прочего, данный препарат нельзя принимать одновременно со спиртными напитками. И главное — его нельзя совмещать в шприце с другими средствами для инъекций.

Инъекции с Гепарином отлично разжижают кровь и препятствуют образованию тромбов. Обычно средство вводится подкожно (уколы в живот). Использовать его в лечении необходимо максимально осторожно. Почему? Оно имеет противопоказания к применению и побочные действия. К тому же при его использовании вместе с другими лекарствами может снижаться эффективность — как его самого, так и тех средств, с которыми его сочетают.

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Глюкозооксидаза запускает гелеобразование конъюгатов N-гидроксиимид-гепарин с образованием ферментно-чувствительных гидрогелей для доставки лекарств в клетки

Описана новая стратегия создания ферментно-чувствительных гидрогелей с использованием конъюгата N -гидроксиимид-гепарин, который действует как фермент-опосредованный радикальный инициатор и ферментно-чувствительный терапевтический носитель. Сообщается о новой ферментно-опосредованной окислительно-восстановительной системе инициации, включающей глюкозооксидазу (GOx), конъюгат N -гидроксиимид-гепарин и глюкозу.Опосредованная GOx реакция радикальной полимеризации позволяет быстро образовывать гидрогели в мягких условиях с превосходной гибкостью в изменении физических и химических характеристик. Гепарин-специфическая ферментативная реакция расщепления обеспечивает доставку груза из гидрогеля в количествах, которые контролируются уровнями гепараназы в окружающей среде, которая часто связана с ангиогенезом и метастазированием опухоли. Сформированные гидрогели могут осуществлять клеточно-специфичную доставку лекарств путем нацеливания на раковые клетки, для которых характерна сверхэкспрессия гепараназы, при этом проявляя небольшую токсичность в отношении нормальных клеток.

У вас есть доступ к этой статье

Подождите, пока мы загрузим ваш контент… Что-то пошло не так. Попробуйте еще раз?

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения | Центр гемофилии и тромбоза штата Индиана

При использовании гепарина могут образовываться антитела

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) возникает, когда пациент получает гепарин, разжижающее кровь лекарство, и впоследствии образует антитела против гепарина и комплекса тромбоцитарного фактора-4 (PF4).Иммунные комплексы гепарин-индуцированных антител к тромбоцитопении и фактор-4 тромбоцитов / гепарин связываются с поверхностью тромбоцитов и вызывают активацию тромбоцитов.

Эти активированные тромбоциты прикрепляются к слизистой оболочке кровеносных сосудов, способствуя свертыванию крови. Тромбоциты, активированные гепарин-индуцированными антителами к тромбоцитопении, увеличивают высвобождение и поверхностную экспрессию фактора-4 тромбоцитов. В результате происходит еще большая активация тромбоцитов. Когда это происходит, тромбоциты агрегируются или слипаются друг с другом, что приводит к их использованию и падению количества тромбоцитов у пациента (тромбоцитопения).

Повреждение стенки кровеносных сосудов и скопление тромбоцитов, связанное с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, может привести к образованию тромбов, несмотря на присутствие гепарина. Непонятно, почему у некоторых пациентов, получавших гепарин, развивается эта проблема.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения может возникать у 1–3% лиц, получающих гепарин в течение недели или более. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения чаще всего встречается в следующих группах:
— лица с сердечно-сосудистыми заболеваниями и вмешательствами
— пациенты, перенесшие ортопедические операции
— тяжелобольные госпитализированные пациенты

РАЗВИТИЕ ГЕПАРИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

Падение количества тромбоцитов при гепарин-индуцированной тромбоцитопении чаще всего развивается через пять-семь дней после первого приема гепарина.Однако гепарин-индуцированная тромбоцитопения может возникнуть в течение одного-трех дней у пациентов, которые ранее получали гепарин или были сенсибилизированы в недавнем прошлом, обычно в течение предыдущих трех месяцев.

ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ, ИНДУЦИРОВАННОЙ ГЕПАРИНОМ

Диагноз гепарин-индуцированной тромбоцитопении требует отмены всех форм гепарина, включая удаление катетеров, покрытых гепарином, или использование низкомолекулярных гепаринов. После прекращения приема гепарина количество тромбоцитов должно начать увеличиваться через два-пять дней.

Даже после прекращения приема гепарина у пациента сохраняется высокий риск гепарин-индуцированного свертывания крови, связанного с тромбоцитопенией, в течение следующих 30 дней. Из-за этого риска свертывания крови пациенту часто требуется альтернативная антикоагулянтная терапия, в зависимости от его или ее клинических обстоятельств. Пероральные антикоагулянты с варфарином не следует применять пациентам с этим заболеванием из-за высокого риска развития индуцированного варфарином некроза кожи и гангрены вен конечностей.

Контроль высвобождения фактора роста с использованием самоорганизующегося комплекса [поликатион-гепарин]

Abstract

Важность факторов роста признается уже более пяти десятилетий; однако их использование в медицине еще не полностью реализовано. Это связано с тем, что свободные факторы роста имеют короткий период полураспада в плазме, что делает прямую инъекцию неэффективной. Многие факторы роста закреплены и защищены сульфатированными гликозаминогликанами в организме.Мы намеревались изучить использование гепарина, хорошо охарактеризованного сульфатированного гликозаминогликана, для контролируемого высвобождения фактора роста фибробластов-2 (FGF-2). Гепарин связывает множество факторов роста и сохраняет их биоактивность в течение длительного периода времени. Мы использовали биосовместимый поликатион для осаждения комплекса [гепарин-FGF-2] из нейтрального буфера с образованием матрицы высвобождения. Мы можем контролировать скорость высвобождения FGF-2 из полученной матрицы, изменяя молекулярную массу поликатиона.FGF-2, высвобожденный из комплекса доставки, сохранял свою биологическую активность и инициировал клеточные ответы, которые были, по крайней мере, такими же мощными, как свежий болюсный FGF-2 и свежий стабилизированный гепарином FGF-2. Эта новая платформа доставки не ограничивается FGF-2, но применима к большому семейству гепарин-связывающих факторов роста.

Образец цитирования: Zern BJ, Chu H, Wang Y (2010) Контроль высвобождения фактора роста с помощью самоорганизующегося комплекса [поликатион-гепарин]. PLoS ONE 5 (6): e11017. https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0011017

Редактор: Шугуан Чжан,

Поступила: 11 января 2010 г .; Принята к печати: 17 мая 2010 г .; Опубликовано: 8 июня 2010 г.

Авторские права: © 2010 Zern et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Это исследование поддержано грантом NSF № DMR-1005766. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Факторы роста играют важную роль в регулировании клеточной активности и функций организма [1] — [3]. Короткий период полужизни свободных факторов роста в плазме и потенциальные побочные эффекты системной доставки указывают на то, что для достижения высокой терапевтической эффективности потребуется стратегия контролируемой доставки [4] — [10].Встречающиеся в природе гликозаминогликаны, такие как гепарин, связывают и стабилизируют многие факторы роста и, по крайней мере, в FGF-2, представляют его в более биологически активной форме ( Рис. 1 Левый ) [11] — [14]. Мы предположили, что биосовместимый и биоразлагаемый поликатион может поливалентно связывать гепарин и осаждать комплекс [фактор роста гепарина] путем нейтрализации заряда. Использование интактного гепарина вдохновлено тройной структурой [рецептора FGF-2 гепарина FGF-2] ( рис. 1, ).Поликатион на основе аргинина, поли (аргининатглицерилсукцинат) (PAGS), является минималистичным миметиком катионного домена рецептора FGF-2. Насколько нам известно, это первый отчет о контролируемом высвобождении факторов роста с использованием самособирающейся матрицы [поликатион-гепарин]. Мы обнаружили, что простой, самоорганизующийся матрикс, образованный PAGS, гепарином и FGF-2 в водном буфере, высвобождает биоактивный фактор роста со скоростью, контролируемой молекулярной массой PAGS. Эта матрица не только может контролировать кинетику высвобождения FGF-2, но и высвобожденный FGF-2 также обладает более высокой биологической активностью, чем свежий болюсный FGF-2, и равен таковой у свежего защищенного гепарином FGF-2.Поскольку гепарин связывает широкий спектр факторов роста, ожидается, что эта платформа доставки обеспечит контролируемое высвобождение многих факторов роста с сохранением биоактивности.

Рис. 1. Наша стратегия доставки основана на взаимодействии фактора роста, гепарина и рецептора фактора роста.

Слева , кристаллическая структура комплекса [FGF∶Heparin∶FGFR] любезно предоставлена ​​доктором Пеллегрини. Белки показаны в виде спиралей, а гепарин — в виде палочки. Гепарин-связывающие домены FGFR и FGF выделены розовым и желтым цветом соответственно.Оба анализа показали, что участки связывания гепарина содержат высокую плотность положительно заряженных аминокислотных остатков, таких как аргинин. Right , возможная модель матрицы, образованной ионными взаимодействиями между синтетическим поликатионом на основе аргинина и комплексом [фактор роста гепарина].

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011017.g001

Факторы роста обычно вводятся болюсными инъекциями. Хотя терапевтические эффекты могут наблюдаться на животных моделях [15], [16], многие простые схемы инъекций не показали значительного улучшения в клинических испытаниях фазы II [17], [18].Это побудило огромные усилия по контролируемой доставке факторов роста, которые обычно используют один из следующих подходов: 1. Гидрогели [19] — [22], 2. полимерные микрочастицы и пленки [23], [24] и 3. прямое вложение факторов роста в матрицу доставки [25], [26]. В качестве носителей для доставки использовалось большое количество разнообразных биоматериалов, включая гидрогели на основе альгината, хитозана, фибрина, гиалуронана и поли (этиленгликоля), коллаген, производные акриловой кислоты, поли (α-гидроксил кислоты) и неорганические соединения. соли, такие как фосфат кальция [27] — [30].Гепарин использовался в системах доставки фактора роста. Например, альгинатные гели, покрытые гепарином, были использованы для доставки FGF-2 [31]. Гепарин, сшитый с поли (лактид-гликолидом) (PLG) [32], и коллагеновый гель использовали для доставки VEGF и FGF-2 [33]. Относительно немного исследований использовали интактный гепарин в качестве неотъемлемого компонента средства доставки фактора роста, таким образом не используя в полной мере преимущества увеличения активности гепарина в отношении фактора роста. В существующих исследованиях с использованием интактного гепарина эпитопы гепарин-связывающего пептида использовали для получения носителя для доставки.В одном из них использовался поли (этиленгликоль), модифицированный гепарин-связывающими пептидами (от 12 до 17-мера) [34]. Насколько нам известно, о высвобождении фактора роста с использованием этого подхода еще не сообщалось. В другом недавнем сообщении описывается использование гепарин-связывающего пептида амфифила для доставки VEGF и FGF-2 [35]. Носитель для доставки требовал 15-мерных пептидов и высвобождал 50% факторов роста в течение 10 дней in vitro . Обе эти системы требовали дорогостоящих пептидов, и не сообщается, как будет контролироваться высвобождение фактора роста.Насколько нам известно, контроль высвобождения фактора роста путем варьирования поливалентности между простым поликатионом и гепарином еще не изучен.

Результаты

Самосборка матрицы доставки из ПАГС и гепарина происходила в водной среде с образованием белого осадка сразу после смешивания двух растворов ( рис. 2а, ). Комплекс [ПАГС-гепарин] представляет собой суспензию и может быть осажден центрифугированием. Заряд комплексов [ПАГС-гепарин] исследовали с помощью титрования дзета-потенциала путем добавления раствора ПАГС к раствору гепарина ( рис.2b ). Раствор одного гепарина был приблизительно -30 мВ. По мере добавления раствора PAGS дзета-потенциал увеличивался по сигмоидальной кривой. Молярное отношение ПАГС к гепарину приблизительно 6/1 (массовое соотношение 35/1) привело к почти нейтральному комплексу. Это соотношение использовалось для последующих экспериментов, поскольку мы ожидали, что оно обеспечит максимальную загрузку FGF-2. Сканирующая электронная микроскопия (SEM) использовалась для дальнейшей характеристики матрицы доставки. СЭМ выявила комплексы [ПАГС-гепарин] в виде матрицы, состоящей из волокон, листов и шариков ( рис.2c ). Диаметр волокна составлял приблизительно от 1 мкм до субмикрона, а размер листов составлял от 5 до 20 мкм. Исследование матрицы при увеличении 25000 раз ( Рис. 2d ) показало, что волокна больше походили на тонкие ленты, а шарики на самом деле были кольцами диаметром 0,5–1 мкм.

Рисунок 2. Взаимодействие между ПАГС и гепарином.

[A] Связывание ПАГС и гепарина привело к образованию белого осадка при объединении в водном растворе. [B] Титрование гепарина с использованием PAGS, контролируемое измерениями дзета-потенциала.Комплекс был почти нейтральным при массовом соотношении ПАГС / гепарин 35/1. [C] SEM-изображения показали, что комплексы [PAGS∶heparin] представляют собой матрицу, состоящую из волокон, листов и шариков (1000 ×). [D] Более высокое увеличение (25000 ×) показало, что многие волокна имеют субмикронный диаметр, а шарики на самом деле являются кольцами.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011017.g002

Нагрузочная способность и эффективность [ПАГС∶гепарин] по отношению к конъюгату FGF-2 были охарактеризованы с использованием ¹²⁵ I-меченного FGF-2 ( ¹²⁵ I-FGF-2, 1% загруженного фактора роста).Эффективность загрузки исследовали с использованием двух различных молекулярных масс PAGS. PAGS с высокой молекулярной массой (HMW, M _n : 73 947, M _w : 238 802) показал наивысшую эффективность загрузки 66% (соотношение PAGS / гепарин составляет 35) ( рис. 3a, ). Следует отметить, что включение FGF-2 рассчитывалось путем измерения количества радиоактивности, присутствующей в образце, а не путем вычитания остаточного количества FGF-2 в супернатанте, что дало бы эффективность загрузки на 10–20% выше, чем указано.Когда соотношение ПАГС / гепарин было снижено до 21/1 и 7/1 (отношения обозначают массовое соотношение, если не указано иное), эффективность загрузки снизилась примерно до 59%. При массовых соотношениях ниже 7/1 видимых осадков не образовывалось. Была предпринята попытка более высокого массового отношения 49/1, но эффективность загрузки не улучшилась (данные не показаны). Низкомолекулярная масса (LMW, M _n : 63 944, M _w : 182 023) PAGS давала эффективность загрузки 50% при соотношении 35/1 PAGS / гепарин. LMW PAGS с соотношением 21/1 и 7/1 привели к эффективности загрузки 43% и 40% соответственно.Частицы PAGS с более высокой молекулярной массой соответствовали примерно на 15% более высокой эффективности загрузки при всех соотношениях по сравнению с частицами с более низкой молекулярной массой. Нагрузочную способность комплексов [PAGS-гепарин] исследовали с использованием отношения LMW PAGS 35/1 ( фиг. 3b, ), и общее количество добавленного FGF-2 составляло 20, 200 и 2000 нг. Во всех случаях FGF-2 загружался с одинаковой эффективностью 50%. Это продемонстрировало, что комплекс, образованный 4 мг PAGS и 115 мкг гепарина, может включать по крайней мере 1 мкг FGF-2, чего было бы достаточно для большинства применений, если биоактивность фактора роста сохраняется.

Рис. 3. Эффективность загрузки и емкость комплекса были исследованы с использованием ¹²⁵ I-FGF-2.

[A] Эффективность загрузки PAGS с разной молекулярной массой была исследована для различных соотношений [PAGS∶heparin]. PAGS с более высокой молекулярной массой был более эффективным при включении FGF-2 при всех соотношениях [PAGS-гепарин], чем полимер с более низкой молекулярной массой. Отношение [35–1] было наиболее эффективным для включения FGF-2 для обоих видов молекулярной массы. [B] Нагрузочная способность комплексов была исследована для соотношения [35-1] низкомолекулярных ПАГС.Это соотношение продемонстрировало эффективность загрузки 50% для всех количеств FGF-2. Статистическая значимость между [35–1] и другими отношениями была отмечена как «*», p <0,05.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011017.g003

Высвобождение FGF-2 из комплексов [PAGS∶heparin∶FGF-2] отслеживали в течение 28 дней с использованием ¹²⁵ I-FGF- 2. Два вида PAGS с разной молекулярной массой использовали для проверки гипотезы о том, что повышенная поливалентность между PAGS и гепарином снизит сродство FGF-2 к гепарину и увеличит кинетику высвобождения.Кривые высвобождения в PBS (, фиг. 4a, ) показали, что FGF-2 может высвобождаться в течение по крайней мере 28 дней. Первоначальное высвобождение примерно 7–10% было одинаковым для обоих полимеров. Профиль высвобождения HMW PAGS приблизился к степенному закону, и 52% загруженного FGF-2 было высвобождено в течение 28 дней. Если модель выпуска продолжается, он должен выпускать FGF-2 на срок до 110 дней. Виды с более низкой молекулярной массой привели к высвобождению 19% загруженного FGF-2 в течение 28 дней. Релиз также приблизился к степенному закону, и, если тенденция сохранится, он должен выпустить FGF-2 на срок более года.Доставка в течение года может не быть клинически необходимой, но этот эксперимент продемонстрировал контроль, возможности и гибкость системы доставки. Чтобы более точно имитировать состояние in vivo , мы провели высвобождение в присутствии 0,1% бычьего альбумина (BSA) и 0,5% фетальной бычьей сыворотки (FBS) [24], [31] с использованием LMW PAGS. Добавление BSA оказало незначительное влияние на высвобождение FGF-2, вероятно, потому что BSA имел низкое сродство к гепарину ( K _d из 4.3 мкМ) [36]. Присутствие FBS значительно увеличивало размер гранул матрицы доставки и снижало скорость высвобождения FGF-2. Это, скорее всего, вызвано осаждением сывороточного белка в присутствии остаточных катионов в комплексе [PAGS∶heparin∶FGF-2], которые действуют как барьер для высвобождения.

Рисунок 4. Кинетика высвобождения FGF-2 в PBS и в присутствии белков сыворотки.

[A] Кинетика высвобождения, исследованная путем измерения количества ¹²⁵ I-FGF-2, высвобожденного из комплексов.Процент FGF-2, высвобожденного из комплексов, контролировали в течение 28 дней. Два вида PAGS с разной молекулярной массой использовали для характеристики возможности контроля кинетики высвобождения. LMW разновидности PAGS высвобождали почти 20% своего загруженного фактора роста, тогда как HMW разновидности PAGS высвобождали приблизительно 50% инкорпорированного фактора роста за тот же период времени. [B] Добавление BSA оказало незначительное влияние на высвобождение FGF-2, что согласуется с низким сродством BSA к гепарину.С другой стороны, отрицательно заряженные белки сыворотки в FBS образуют осадок, окружающий матрицу доставки, что снижает скорость высвобождения FGF-2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011017.g004

Биоактивность высвобожденного FGF-2 исследовали с помощью двух различных анализов: пролиферации эндотелиальных клеток и образования эндотелиальной трубки. Способность FGF-2 стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток хорошо известна. HUVEC инкубировали с различными группами сред в течение 48 часов, а количество клеток измеряли с помощью счетчика Коултера ( рис.5а ). Тестируемые среды включали: среду высвобождения [PAGS∶ гепарин∶FGF-2], отрицательный контроль без FGF-2, положительные контроли свежего FGF-2 и свежего [гепарин∶FGF-2]. HUVEC, инкубированные со средой высвобождения [PAGS∶heparin∶FGF-2] день 1 и свежей средой [FGF-2∶heparin], показали примерно 1,7-кратное увеличение (статистически значимое) по сравнению с отрицательным контролем через 48 часов. Напротив, количество клеток в болюсном FGF-2 и отрицательном контроле не показало статистической разницы. Хотя увеличение размера выборки может выявить разницу, это подразумевает нестабильную природу незащищенного FGF-2.Данные, полученные с использованием средств выпуска на третий день, показали ту же тенденцию. Таким образом, FGF-2, высвобождаемый из комплексов [PAGS∶heparin∶FGF-2], был таким же мощным, как свежий, защищенный гепарином FGF-2.

Рис. 5. Биоактивность FGF-2, высвобождаемого из матрикса [PAGSheparin] delviery, выше, чем у болюсного FGF-2, и соответствует биологической активности FGF-2, защищенного гепарином.

Обратите внимание, что фактор роста в высвобождающей среде был возрастом 1 и 3 дня, тогда как положительный контроль был свежим. [A] Митогенная активность высвобожденного FGF-2 с 1-го и 3-го дней, исследованная с использованием HUVEC, показала, что биологическая активность FGF-2 хорошо сохраняется и соответствует биологической активности свежего защищенного гепарином FGF-2.[B] Высвободившийся FGF-2 продемонстрировал способность стимулировать образование эндотелиальной трубки, а также свежий гепарин-защищенный FGF-2 и является единственной группой, которая была статистически значимо лучше, чем блузный FGF-2 в HAEC. Типичные фазово-контрастные микрофотографии HUVEC, инкубированных в: [C] без FGF-2, [D] в свежем болюсном FGF-2, [E] в свежем [гепарин∶FGF-2] и [F] [PAGS∶гепарин∶FGF-2 ] выпуск СМИ. Статистическая значимость между отрицательным контролем и другими экспериментальными группами была отмечена как «*», p <0.05. # обозначает статистическую значимость между экспериментальной группой и группой, получавшей болюсный FGF-2, p <0,05.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011017.g005

Биоактивность высвободившегося FGF-2 дополнительно анализировали по образованию эндотелиальной трубки в матригеле с истощенным фактором роста. И HUVEC, и HAEC культивировали с той же группой сред, что и анализ пролиферации, за исключением того, что клетки культивировали на Matrigel ( фиг. 5b, ). Анализ изображения по общей длине эндотелиальной трубки был измерен по репрезентативному изображению каждой лунки (n = 4) ( Рис.5c – f ) . HAEC, инкубированные с высвобождающей средой [PAGS∶heparin∶FGF-2], показали примерно 4,5-кратное увеличение длины пробирки по сравнению с отрицательным контролем. HUVEC показали рост в 1,2 раза для той же пары. Как наблюдали с помощью пролиферативного анализа, FGF-2, высвобожденный из комплексов [PAGS∶heparin∶FGF-2], вызывал аналогичные клеточные ответы на свежий стабилизированный гепарином FGF-2 ( Рис. 5b ), и статистическая значимость между болюсом отсутствует. FGF-2 и отрицательный контроль.Кроме того, HAEC, культивированные со средой [PAGS∶heparin∶FGF-2], были единственной группой, которая стимулировала образование статистически более длинных пробирок, чем среда с болюсным добавлением FGF-2, превосходя по эффективности свежий стабилизированный гепарином FGF-2, что указывает на потенциал поликатионов. система доставки. Высокая биоактивность высвобожденного FGF-2, вероятно, связана с использованием гепарина в его нативной форме.

Обсуждение

Средство доставки [PAGS∶heparin] использует способность гепарина связывать и защищать многочисленные факторы роста и имитирует закрепление факторов роста в ECM.Известно, что гепарин имеет высокое сродство к FGF-2 (K _d : 8,6 × 10 ⁻⁹ M) [15], что позволяет самосборку матрицы доставки в водном буфере для улучшенного сохранения фактора роста. биоактивность. Кроме того, матрица доставки представляет собой жидкую суспензию, которую можно вводить через иглу калибра 25, обеспечивая минимально инвазивную доставку. Поливалентные взаимодействия между PAGS и гепарином позволяют контролировать высвобождение FGF-2. PAGS с высоким молекулярным весом будет иметь более высокое поливалентное сродство к гепарину, более эффективно конкурируя с FGF-2 и приводя к более быстрому высвобождению фактора роста.Напротив, пониженная поливалентность между PAGS и гепарином приведет к более медленному высвобождению FGF-2. Молекулярная масса также влияет на эффективность загрузки FGF-2. HMW PAGS более эффективен при конъюгировании [гепаринFGF-2], чем LMW PAGS. Это предполагает, что самосборка комплекса [PAGS∶heparin∶FGF-2] является кинетически контролируемым процессом, и более крупные полимеры с большим переплетением цепей могут быстрее осаждать комплексы [гепарин∶FGF-2]. Уточнение процесса полимеризации и очистки приведет к более широкому диапазону молекулярных масс PAGS, таким образом расширяя диапазон кинетики высвобождения, чтобы потенциально соответствовать большому диапазону клинических применений.Ожидается, что эта система доставки будет применима к большому семейству гепарин-связывающих факторов роста, что будет полезно для многих физиологических процессов, требующих использования нескольких факторов роста.

Материалы и методы

Материалы

Янтарную кислоту (TCI, Токио, Япония), дигидрохлорид этилового эфира аргинина (Research Organics, Кливленд, Огайо) и другие реагенты (Alfa Aesar, Медфорд, Массачусетс) использовали без очистки. Мета-хлорпероксибензойную кислоту (Acros Organics, Morris Plains, NJ) лиофилизировали в течение ночи для удаления воды на Labconco FreeZone 2.5 (Канзас-Сити, Миссури). Флэш-хроматографию выполняли на сборщике фракций Buchi C-660, оборудованном УФ-фотометром C-635 (Flawil, Швейцария). FGF-2 (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота) представляет собой усеченную на N-конце форму человеческого FGF-2, содержащую аминокислотные остатки от пролина 10 до серина 155. Он не содержит носителя и восстановлен в PBS с 1 мМ дитиотреитолом. ¹²⁵ меченный I FGF-2 был приобретен у Perkin Elmer (Уолтем, Массачусетс). Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVECs) и эндотелиальные клетки аорты человека (HAECs) были подарены доктором.Лаборатория Нерема и доктора Бояна соответственно. Гель-проникающую хроматографию выполняли на GPCmax VE2001 с двойным детектором 270 (RALS и RI) с использованием колонки Viscogel I-MBMMW (Viscotek, Хьюстон, Техас). Молекулярная масса и полидисперсность полимера указаны относительно стандартов полиэтиленгликоля. Сканирующую электронную микроскопию (SEM) выполняли с помощью SEM Hitachi S-800 (15 кВ, размер пятна 3-5 нм) или Leo 1530 SEM (10 кВ, размер пятна 3 нм). Радиоактивные измерения были измерены на автоматическом гамма-счетчике Cobra II Series (Perkin Elmer, Waltham, MA).Подсчет клеток выполняли на счетчике клеток Multisizer II Coulter (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Фазово-контрастные изображения были получены на Nikon Eclipse TE2000-U (Мелвилл, штат Нью-Йорк), оснащенном цифровой камерой Diagnostics Spot Flex с разрешением 4 МП (Sterling Heights, MI).

Синтез ПАГС

Подробное исследование синтеза и биосовместимости будет опубликовано в другом месте. Вкратце, PAGS был синтезирован посредством реакции поликонденсации диглицидилсукцината и этилового эфира аргинина в безводном N, N-диметилфорамиде с молярным соотношением 1-1 в безводном N, N-диметилфорамиде под N ₂ при 60 ° C в течение 7 дней.Полученный полимер очищали и характеризовали с помощью FTNMR, FTIR, дифференциальной сканирующей калориметрии и гель-проникающей хроматографии. PAGS с высокой молекулярной массой: M _n : 73 947, M _w : 238 802, PDI: 3,22, PAGS с низкой молекулярной массой: 63 944, M _w : 182023, PDI: 2,84.

M _w : 182023, PDI: 2,84.

Получение комплексов [ПАГС∶гепарин∶FGF-2]

PAGS (8 мг / мл) и гепарин (10 мг / мл) растворяли в D-PBS с Ca ⁺² / Mg ⁺² .Раствор FGF-2 (100 мкг / мл) готовили согласно протоколу производителя. Гепарин и FGF-2 объединяли (114 мкг / 200 нг) и инкубировали при комнатной температуре (RT) в течение 15 мин при мягком встряхивании на орбитальном шейкере. К смеси по каплям добавляли раствор PAGS (0,5 мл) и оставляли инкубироваться при комнатной температуре в течение 30 мин при легком встряхивании. Образцы центрифугировали дважды по 10 мин при 12 100 × g. Супернатант удаляли и к осадку добавляли свежий D-PBS. Каждый образец содержал 4 мг PAGS, 114 мкг гепарина и 200 нг FGF-2 (молярное соотношение: 428/80/1, массовое соотношение: 17500/500/1).Другие соотношения [ПАГС Pгепарин∶FGF-2] также были использованы и отмечены как таковые.

Характеристика комплексов [ПАГС∶гепарин∶FGF-2]

комплексов [ПАГС-гепарин] получали, как описано, за исключением того, что использовали воду молекулярной чистоты. 750 мкл раствора разбавляли наполовину и анализировали с использованием измерений динамического рассеяния света и дзета-потенциала. Для исследования морфологии комплексы [ПАГС∶гепарин∶FGF-2] получали, как описано, за исключением того, что использовали воду молекулярной чистоты. В противном случае большое количество соли будет подавлять образец SEM.100 мкл комплекса лиофилизировали на алюминиевом стержне SEM и распыляли золотом перед исследованием SEM.

Эффективность загрузки FGF-2

комплексов [PAGS ∶ гепарин FGF-2] получали в PBS с 1% FGF-2, представляющим собой ¹²⁵ I-меченный FGF-2. После осаждения комплекса центрифугированием добавляли 5% раствор уксусной кислоты в PBS с Ca ^{+ 2} / Mg ^{+ 2} . Затем осадок перемешивали в течение ночи для высвобождения всего FGF-2 и считывали на гамма-счетчике на следующий день.Количество загруженного FGF-2 рассчитывали относительно контроля ¹²⁵ I-FGF-2, подвергнутого идентичной обработке. Массовые соотношения исследованных [ПАГС∶гепаринGFGF-2] включали 17500/500/1, 10500/500/1, 3500/500/1, 175000/5000/1 и 1750/50/1.

Кинетика высвобождения FGF-2

[ПАГС-гепарин-FGF-2] (массовое соотношение 17500/500/1) комплекс с 1% ¹²⁵ I-FGF-2 получали и осаждали. Супернатант заменяли 1 мл свежего PBS с Ca ^{+ 2} / Mg ^{+ 2} и инкубировали при 37 ° C.Комплекс центрифугировали в течение 10 мин при 12 100 × g, а супернатант анализировали на гамма-счетчике через 1, 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24 и 28 дней. Добавляли 1 мл свежего PBS для пополнения супернатанта в каждый момент времени. Кинетику высвобождения в присутствии белка проводили по тому же методу, за исключением того, что к раствору добавляли 0,1 об.% БСА или 0,5 об.% FBS, и данные собирали в дни 1, 3, 7, 10, 17. , 21, 24 и 28.

Митогенная активность высвобожденного FGF-2

Осадки [PAGS∶гепарин∶FGF-2] (массовое соотношение гепарин / FGF-2, 25/1 [32]) инкубировали в 1 мл среды M-199 при 37 ° C.Через 1 и 3 дня суспензию центрифугировали 10 мин при 12 100 × g. Супернатант удаляли и в пробирку добавляли 1 мл свежей среды М-199. HUVEC (P5-10) высевали в 24-луночные планшеты из полистирола, обработанного культурой ткани (TCPS), из расчета примерно 10 000 клеток / лунку с 1 мл питательной среды M-199. HUVEC инкубировали в течение ночи при 37 ° C, 5% CO ₂ , промывали PBS и инкубировали с супернатантами комплексов [PAGS∶heparin∶FGF-2], свежим FGF-2 той же концентрации (11 нг / мл на 1-й день и 7 нг / мл на 3-й день), свежий стабилизированный гепарином FGF-2 той же концентрации и базальная среда без FGF-2.Затем клетки инкубировали в течение еще 48 часов, прежде чем HUVEC были обработаны трипсином и подсчитаны на счетчике Коултера. Биоактивность FGF-2, высвобождаемого из комплексов [PAGS-гепарин], определяли путем сравнения пролиферации клеток с контрольными.

Образование эндотелиальной трубки

Осаждали

комплексов [PAGS∶гепарин∶FGF-2], супернатант заменяли 1 мл среды EGM-2 и инкубировали при 37 ° C. Через 1 день суспензию центрифугировали 10 мин при 12 100 × g. HAEC (P4-6) и HUVECS (P4-6) высевали на ECMatrix (Chemicon In Vitro Angiogenesis Assay Kit) в 96-луночный планшет TCPS из расчета 10000 клеток / лунку.К культуре HAEC добавляли 150 мкл супернатанта и инкубировали в течение 8 часов. Образование эндотелиальной трубки количественно оценивали путем измерения общей длины капиллярной трубки. Капиллярные трубки измеряли по репрезентативному изображению каждой лунки с помощью Image Pro. Эти значения были усреднены и проверены на значимость в отношении HAEC, инкубированных с базовой средой, средой EGM-2 с добавлением FGF-2 и [гепарин-FGF-2] в идентичных условиях. Эксперименты HUVEC проводили таким же образом, за исключением того, что использовали среду M-199.Каждая экспериментальная установка содержала 4 образца.

Статистика

Для каждой тестируемой группы переменных было не менее трех повторов для экспериментальной и контрольной выборок. Мультисравнение ANOVA, метод Тьюки, был использован для статистического сравнения различных экспериментальных значений; Статистически значимым считалось р <0,05. Результаты представлены как средние значения ± стандартное отклонение.

Благодарности

Мы благодарим лаборатории Барбары Боян и Роберта Нерема за предоставленные клетки.Мы особенно благодарны Эндрю Рейнсу за помощь в проведении анализов биоактивности. Мы благодарны за экспериментальную помощь Ан Нгуен и Шэрон Овино.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: YW. Проведены эксперименты: БЖ ХК. Проанализированы данные: БЖ ХК YW. Написал бумагу: БЖ Ю.В.

Ссылки

1. 1. Coultas L, Chawengsaksophak K, Rossant J (2005) Эндотелиальные клетки и VEGF в развитии сосудов.Природа 438: 937–945.
2. 2. Леви-Монтальчини Р. (1987) Фактор роста нервов 35 лет спустя. Наука 237: 1154–1162.
3. 3. Карпентер Г., Коэн С. (1990) Эпидермальный фактор роста. J Biol Chem 265: 7709–7712.
4. 4. Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К. и др., Редакторы. (2002) Молекулярная биология клетки. 4-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Наука о гирляндах. 1616 с.
5. 5. Guler HP, Zapf J, Schmid C, Froesch ER (1989) Инсулиноподобные факторы роста I и II у здорового человека.Оценка периодов полураспада и производительности. Acta Endocrinol (Copenh) 121: 753–758.
6. 6. Уэйкфилд Л.М., Винокур Т.С., Холландс Р.С., Кристоферсон К., Левинсон А.Д. и др. (1990) Рекомбинантный латентный трансформирующий фактор роста бета 1 имеет более длительный период полужизни в плазме у крыс, чем активный трансформирующий фактор роста бета 1, и другое распределение в тканях. Дж. Клин Инвест 86: 1976–1984.
7. 7. Sakiyama-Elbert SE, Hubbell JA (2000) Разработка производных фибрина для контролируемого высвобождения гепарин-связывающих факторов роста.J Control Release 65: 389–402.
8. 8. Ричардсон Т.П., Петерс М.К., Эннетт А.Б., Муни Д.Д. (2001) Полимерная система для доставки двойного фактора роста. Nat Biotechnol 19: 1029–1034.
9. 9. Hsieh PC, MacGillivray C, Gannon J, Cruz FU, Lee RT (2006) Локальная контролируемая внутримиокардиальная доставка фактора роста, полученного из тромбоцитов, улучшает постинфарктную функцию желудочков без легочной токсичности. Тираж 114: 637–644.
10. 10. Xian W, Schwertfeger KL, Vargo-Gogola T, Rosen JM (2005) Плейотропные эффекты FGFR1 на пролиферацию, выживание и миграцию клеток в трехмерной модели эпителиальных клеток молочной железы.J Cell Biol 171: 663–673.
11. 11. Faham S, Hileman RE, Fromm JR, Linhardt RJ, Rees DC (1996) Структура гепарина и взаимодействия с основным фактором роста фибробластов. Наука 271: 1116–1120.
12. 12. Спивак-Кройзман Т., Леммон М.А., Дикич И., Лэдбери Дж. Э., Пинчаси Д. и др. (1994) Индуцированная гепарином олигомеризация молекул FGF ответственна за димеризацию, активацию и клеточную пролиферацию рецептора FGF. Ячейка 79: 1015–1024.
13. 13. Pellegrini L, Burke DF, von Delft F, Mulloy B, Blundell TL (2000) Кристаллическая структура эктодомена рецептора фактора роста фибробластов, связанного с лигандом и гепарином.Nature 407: 1029–1034.
14. 14. Pellegrini L (2001) Роль гепарансульфата в передаче сигналов фактора роста фибробластов: структурный взгляд. Curr Opin Struct Biol 11: 629–634.
15. 15. Исихара М., Обара К., Исидзука Т., Фудзита М., Сато М. и др. (2003) Контролируемое высвобождение факторов роста фибробластов и гепарина из фотосшитых гидрогелей хитозана и последующее влияние на васкуляризацию in vivo. J Biomed Mater Res A 64: 551–559.
16. 16. Лопес Дж. Дж., Лахам Р. Дж., Карроцца Дж. П., Тофукудзи М., Селлке Ф. В. и др.(1997) Гемодинамические эффекты интракоронарной доставки VEGF: доказательства тахифилаксии и зависимости ответа от NO. Am J Physiol 273: h2317–1323.
17. 17. Генри Т.Д., Приложение BH, МакКендалл Г.Р., Азрин М.А., Лопес Дж. Дж. И др. (2003) Исследование VIVA: Фактор роста эндотелия сосудов при ишемии для сосудистого ангиогенеза. Тираж 107: 1359–1365.
18. 18. Генри Т.Д., Роча-Сингх К., Иснер Дж. М., Керейакес Д. Д., Джордано Ф. Дж. И др. (2001) Интракоронарное введение рекомбинантного фактора роста эндотелия сосудов человека пациентам с ишемической болезнью сердца.Am Heart J 142: 872–880.
19. 19. Sakiyama SE, Schense JC, Hubbell JA (1999) Включение гепарин-связывающих пептидов в фибриновые гели усиливает удлинение нейритов: пример дизайнерских матриц в тканевой инженерии. FASEB J 13: 2214–2224.
20. 20. Cai S, Liu Y, Zheng Shu X, Prestwich GD (2005) Инъекционные гликозаминогликановые гидрогели для контролируемого высвобождения основного фактора роста фибробластов человека. Биоматериалы 26: 6054–6067.
21. 21. Burdick JA, Ward M, Liang E, Young MJ, Langer R (2006) Стимуляция роста нейритов нейротрофинами, доставленными из разлагаемых гидрогелей.Биоматериалы 27: 452–459.
22. 22. Holland TA, Tabata Y, Mikos AG (2005) Двойная доставка факторов роста из разлагаемых олиго (поли (этиленгликоль) фумарат) гидрогелевых каркасов для инженерии хрящевой ткани. J Control Release 101: 111–125.
23. 23. Cleland JL, Duenas ET, Park A, Daugherty A, Kahn J и др. (2001) Разработка препаратов поли- (D, L-лактид-когликолид) микросфер, содержащих рекомбинантный фактор роста эндотелия сосудов человека, для стимулирования местного ангиогенеза.J Control Release 72: 13–24.
24. 24. Гуан Дж., Станкус Дж. Дж., Вагнер В. Р. (2007) Биоразлагаемые эластомерные каркасы с высвобождением основного фактора роста фибробластов. J Control Release 120: 70–78.
25. 25. Silva EA, Mooney DJ (2007) Пространственно-временной контроль доставки фактора роста эндотелия сосудов из инъекционных гидрогелей усиливает ангиогенез. J Thromb Haemost 5: 590–598.
26. 26. Takahashi Y, Yamamoto M, Yamada K, Kawakami O, Tabata Y (2007) Регенерация кости черепа у нечеловеческих приматов путем контролируемого высвобождения костного морфогенетического белка-2 из биоразлагаемого гидрогеля.Tissue Eng 13: 293–300.
27. 27. Nie T, Baldwin A, Yamaguchi N, Kiick KL (2007) Производство гидрогелей, функционализированных гепарином, для разработки реагирующих и контролируемых систем доставки факторов роста. J Control Release 122: 287–296.
28. 28. Benoit DS, Anseth KS (2005) Гели PEG, функционализированные гепарином, которые модулируют адсорбцию белка для адгезии и дифференцировки hMSC. Acta Biomater 1: 461–470.
29. 29. Хосака А., Кояма Х., Кусибики Т., Табата Ю., Нишияма Н. и др.(2004) Микросферы гидрогеля желатина позволяют точно доставить основной фактор роста фибробластов для развития функциональных коллатеральных сосудов. Тираж 110: 3322–3328.
30. 30. Ли К. В., Юн Дж. Дж., Ли Дж. Х., Ким СИ, Юнг Х. Дж. И др. (2004) Устойчивое высвобождение фактора роста эндотелия сосудов из индуцированных кальцием альгинатных гидрогелей, усиленных гепарином и хитозаном. Transplant Proc 36: 2464–2465.
31. 31. Tanihara M, Suzuki Y, Yamamoto E, Noguchi A, Mizushima Y (2001) Устойчивое высвобождение основного фактора роста фибробластов и ангиогенез в новом ковалентно сшитом геле гепарина и альгината.J Biomed Mater Res 56: 216–221.
32. 32. Jeon O, Kang SW, Lim HW, Hyung Chung J, Kim BS (2006) Долгосрочное и нулевое высвобождение основного фактора роста фибробластов из сопряженных с гепарином наносфер поли (L-лактид-гликолид) и фибринового геля. Биоматериалы 27: 1598–1607.
33. 33. Стеффенс Г.К., Яо С., Превел П., Маркович М., Шенк П. и др. (2004) Модуляция ангиогенного потенциала коллагеновых матриц путем ковалентного включения гепарина и нагрузки сосудистым эндотелиальным фактором роста.Tissue Eng 10: 1502–1509.
34. 34. Seal BL, Panitch A (2003) Физические полимерные матрицы, основанные на аффинных взаимодействиях между пептидами и полисахаридами. Биомакромолекулы 4: 1572–1582.
35. 35. Rajangam K, Behanna HA, Hui MJ, Han X, Hulvat JF и др. (2006) Наноструктуры, связывающие гепарин, способствующие росту кровеносных сосудов. Nano Lett 6: 2086–2090.
36. 36. Lee MK, Lander AD (1991) Анализ аффинности и структурной селективности связывания белков с гликозаминогликанами: разработка чувствительного электрофоретического подхода.Proc Natl Acad Sci U S A 88: 2768–2772.

Дизайн нового типа покрытия для контролируемого высвобождения гепарина — Исследовательская информация Университета Твенте

TY — JOUR

T1 — Дизайн нового типа покрытия для контролируемого высвобождения гепарина

AU — Hinrichs, W.L.J.

AU — ten Hoopen, H.W.M.

AU — Wissink, M.J.B.

AU — Engbers, G.H.M.

AU — Feijen, J.

PY — 1997

Y1 — 1997

N2 — Образование тромба на поверхности устройств, контактирующих с кровью, можно предотвратить путем местного выделения гепарина.Предпочтительно скорость высвобождения должна быть постоянной в течение продолжительных периодов времени. Минимальная скорость высвобождения гепарина для достижения тромборезистентности будет разной для разных применений и, следовательно, должна регулироваться. В этом исследовании представлен новый тип системы высвобождения гепарина, который может применяться в качестве покрытия для устройств, контактирующих с кровью. Система основана на ковалентной иммобилизации гепарина на пористых структурах за счет гидролизуемых связей. Этот подход был оценен путем иммобилизации гепарина на пористом целлюлозном субстрате через сложноэфирные связи.В качестве модельного субстрата использовали купрофан, а в качестве связующего агента — N, N¿-карбонилдиимидазол. Гепаринизированный купрофан, инкубированный в фосфатно-солевом буфере, показал высвобождение гепарина из-за гидролиза сложноэфирных связей между гепарином и купрофаном. Скорость высвобождения можно легко регулировать, варьируя количество связующего агента, используемого во время иммобилизации. Купрофан с довольно стабильным гепариновым покрытием (скорость высвобождения: 6,1 мЕд / см2 · ч) и купрофан, который показывает значительное высвобождение гепарина (скорость высвобождения до 23.0 мЕд / см2 · ч). За исключением случаев, когда высвобождение было относительно высоким, скорость высвобождения оставалась постоянной как минимум в течение 1 недели. Хранение системы выпуска в условиях окружающей среды до 6 месяцев или стерилизация паром, воздействием оксида этилена или гамма-облучением не повлияли на свойства выпуска. Был сделан вывод, что эта концепция системы высвобождения гепарина очень перспективна для подготовки тромборезистентных поверхностей для различных устройств, контактирующих с кровью.

AB — Образование тромба на поверхности устройств, контактирующих с кровью, можно предотвратить путем местного выделения гепарина.Предпочтительно скорость высвобождения должна быть постоянной в течение продолжительных периодов времени. Минимальная скорость высвобождения гепарина для достижения тромборезистентности будет разной для разных применений и, следовательно, должна регулироваться. В этом исследовании представлен новый тип системы высвобождения гепарина, который может применяться в качестве покрытия для устройств, контактирующих с кровью. Система основана на ковалентной иммобилизации гепарина на пористых структурах за счет гидролизуемых связей. Этот подход был оценен путем иммобилизации гепарина на пористом целлюлозном субстрате через сложноэфирные связи.В качестве модельного субстрата использовали купрофан, а в качестве связующего агента — N, N¿-карбонилдиимидазол. Гепаринизированный купрофан, инкубированный в фосфатно-солевом буфере, показал высвобождение гепарина из-за гидролиза сложноэфирных связей между гепарином и купрофаном. Скорость высвобождения можно легко регулировать, варьируя количество связующего агента, используемого во время иммобилизации. Купрофан с довольно стабильным гепариновым покрытием (скорость высвобождения: 6,1 мЕд / см2 · ч) и купрофан, который показывает значительное высвобождение гепарина (скорость высвобождения до 23.0 мЕд / см2 · ч). За исключением случаев, когда высвобождение было относительно высоким, скорость высвобождения оставалась постоянной как минимум в течение 1 недели. Хранение системы выпуска в условиях окружающей среды до 6 месяцев или стерилизация паром, воздействием оксида этилена или гамма-облучением не повлияли на свойства выпуска. Был сделан вывод, что эта концепция системы высвобождения гепарина очень перспективна для подготовки тромборезистентных поверхностей для различных устройств, контактирующих с кровью.

У2 — 10.1016 / S0168-3659 (96) 01571-4

DO — 10.1016 / S0168-3659 (96) 01571-4

M3 — Артикул

VL — 45

SP — 163

EP — 176

JO — Журнал контролируемого выпуска

JF — Журнал контролируемого выпуска

SN — 0168-3659

IS — 2

ER —

(PDF) Разработка подкожных наночастиц с замедленным высвобождением, инкапсулирующих низкомолекулярный гепарин

Jogala и др .: Подкожные наночастицы LMWH

64 Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research | Апрель 2015 г. | Том 6 | Проблема 2

представляла собой изменение термограмм чистого лекарственного средства и оптимизированного состава

, предполагающее изменение физического состояния

лекарственного средства после составления.ДСК физической смеси

использовали в качестве контроля. Поскольку ДСК физической смеси

очень похожа на ДСК оптимизированной рецептуры, можно сделать вывод, что

можно сделать вывод, что произошло изменение твердого состояния

лекарственного средства при включении в наноформулировку.

ВЫВОДЫ

Результаты этого исследования показали, что п.к. Разработанная здесь наночастица

будет подходящей формой для непрерывной доставки НМГ

.В настоящее время НМГ составляет

, вводимых подкожно или внутривенно дважды

или трижды в день в виде раствора. Этого можно было избежать с помощью составов

, которые мы разработали в нашем исследовании. Это определенно новое наблюдение, и

окажет огромное влияние на терапию всех болезней

, где полезны НМГ.

БЛАГОДАРНОСТИ

Работа финансируется Nanomission, DST правительства Индии.

Доктор Джитан Аукунуру — главный исследователь проекта

(SR / NM / NS ‑ 1118/2011). Авторы хотели бы поблагодарить Управление

Фармацевтического колледжа Матери Терезы, Хайдарабад

за предоставление необходимых помещений, используемых при проведении работ

. Авторы также хотели бы поблагодарить Synapse Life

Sciences, Warangal за предоставление оборудования, использованного при проведении

исследований на животных, и Университет Османии за предоставление оборудования

, используемого при проведении аналитических работ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Хирш Дж., Варкентин Т.Э., Шонесси С.Г., Ананд С.С., Гальперин Дж.Л.,

Рашке Р. и др. Гепарин и низкомолекулярный гепарин

механизмы действия, фармакокинетика, дозирование, мониторинг,

эффективность и безопасность. Сундук 2001; 119: 64С ‑ 94.

2. МакРэй С. Варианты лечения венозной тромбоэмболии: уроки

, извлеченные из клинических испытаний. Тромб Дж 2014; 12: 27.

3. Хван С.Р., Сео Д.Х., Аль-Хилал Т.А., Чон О.К., Кан Дж. Х., Ким Ш.,

и др.Перорально активный десульфатированный низкомолекулярный гепарин

и конъюгат дезоксихолевой кислоты, 6ODS ‑ LHbD, подавляет

неоваскуляризацию и деструкцию костей при артрите. J Control

, выпуск 2012 г .; 163: 374‑84.

4. Патель Б., Гупта Н., Ахсан Ф. Низкомолекулярная масса

, загруженные гепарином (НМГ) большие пористые частицы PEG ‑ PLGA для лечения астмы

. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2014; 27: 12‑20.

5. Хорнсби Л. Б., Сугер Д., Секстон К., Экли М., Дурхан С.Обзор

показал противораковые свойства варфарина, низкомолекулярного гепарина

и аспирина. Интернет-ресурс ClotCare. Доступно по телефону:

hp: //www.clotcare.com/anticancer_benets_warfarin_lmwh_

aspirin.aspx. [Последний доступ 22 января 2015 г.].

6. Паливал Р., Паливал С.Р., Агравал ГП, Вьяс СП. Последние достижения

в поисках пероральных препаратов гепарина. Med Res Rev 2012; 32: 388-409.

7. Lanke SS, Gayakwad SG, Strom JG, D’souza MJ.Пероральная доставка

микросфер низкомолекулярного гепарина, приготовленных

с использованием системы биоразлагаемой полимерной матрицы. Дж. Microencapsul

2009; 26: 493‑500.

8. Бай С., Томас К., Ахсан Ф. Дендримеры в качестве носителя для легочной доставки

эноксапарина, низкомолекулярного гепарина. J Pharm

Sci 2007; 96: 2090-106.

9. Choubey AK, Dora CP, Bha TD, Gill MS, Suresh S. Development

и оценка ПЭГилированного эноксапарина: новый подход для

повышенной активности анти-Ха.Bioorg Chem 2014; 54: 1-6.

10. Ким Т.Д., Сакон М., Кавасаки Т., Камбаяши Дж., Охширо Т.,

Мори Т. Исследования гепарина, инкапсулированного в липосомы. Thromb Res

1986; 43: 603-12.

11. Köse GT, Arica MY, Hasirci V. Низкомолекулярные липосомы

, конъюгированные с гепарином, с повышенной стабильностью и

гемосовместимостью. Наркоделив 1998; 5: 257-64.

12. Коландайвелу К., Сваминатан Р., Гибсон В.Дж., Колачалама В.Б.,

Нгуен-Эренрайх К.Л., Гиддингс В.Л. и др.Тромбогенность стента

на ранних этапах хирургического вмешательства с высоким риском обусловлена ​​конструкцией стента

, его развертыванием и защитой полимер-лекарственным покрытием.

Обращение 2011; 123: 1400‑9.

13. Bonepally CR, Gandey SJ, Bommineni K, Goumukkala KM,

Aukunuru J. Подготовка, характеристика и оценка in vivo

наночастиц силибина для лечения фиброза печени. Trop J

Pharm Res 2013; 12: 1‑6.

14.Элтури I, Bonepally CR, Kokkula S, Thadkapally R, Aukunuru J.

Получение и оптимизация катехина, нацеленного на клетки Купера,

загруженных сферических частиц. Turk J Pharm Sci 2013; 10: 35-7.

15. Баджпай А.К., Бхану С. Динамика контролируемого высвобождения гепарина из

набухающих сшитых микросфер крахмала. J Mater Sci Mater Med

2007; 18: 1613‑21.

16. Шридхар А., Джитан А.В., Малла Редди В. Сравнительная фармакокинетика

свободного и инкапсулированного в липосомы катехина после внутривенного и

внутрибрюшинного введения.Int J Pharm Sci Nanotechnol

2008; 1: 152‑9.

17. Konatham S, Nyathani HK, Bonepally CR, Yannamaneni PK,

Aukunuru J. Липосомная доставка куркумина в печень. Turk J Pharm

Sci 2010; 7: 89 ‑98.

18. Тадкала К., Нанам П.К., Рамбабу Б., Сайлу С., Аукунуру Дж.

Приготовление и характеристика аморфного эзетимиба

наносуспензий, предназначенных для повышения пероральной биодоступности.

Int J Pharm Investigation 2014; 4: 131-7.

19. Садат Табатабаи Миракабад Ф, Неджати-Кошки К., Акбарзаде А,

Ямчи М.Р., Милани М., Заргами Н. и др. Наночастицы на основе PLGA

в качестве систем доставки лекарств от рака. Азиатский Pac J Cancer Prev

2014; 15: 517‑35.

20. Пандей Р., Хуллер Г.К. Подкожная противотуберкулезная химиотерапия на основе наночастиц

в экспериментальной модели.

J Antimicrob Chemother 2004; 54: 266-8.

21. Xu XM, Wang YS, Chen RY, Feng CL, Yao F, Tong SS и др.

Состав и фармакокинетическая оценка нагруженных тетрациклином твердых липидных наночастиц

для подкожной инъекции мышам. Chem

Pharm Bull (Tokyo) 2011; 59: 260‑5.

22. Harivardhan Reddy L, Sharma RK, Chuttani K, Mishra AK,

Murthy RS. Влияние способа введения на поглощение опухолью

и биораспределение нагруженных этопозидом твердых липидных наночастиц

у мышей с опухолью лимфомы Далтона. J Control Release

2005; 105: 185‑98.

Как цитировать эту статью: Джогала С., Рачамалла С.С., Аукунуру Дж.

Разработка подкожных наночастиц с замедленным высвобождением

, инкапсулирующих низкомолекулярный гепарин. J Adv Pharm Technol

Res 2015; 6: 58‑64.

Источник поддержки: финансируется наномиссией, правительство DST

Индии, конфликт интересов: ноль.

[Загружено бесплатно с http://www.japtr.org в среду, 28 сентября 2016 г., IP: 112.207.241.186]

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: основы практики, патофизиология, этиология

Salter BS, Weiner , Трин М.А., Хеллер Дж., Эванс А.С., Адамс Д.Х. и др.Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: всесторонний клинический обзор. Джам Колл Кардиол . 2016 31 мая. 67 (21): 2519-32. [Медлайн].

[Рекомендации] Warkentin TE, Greinacher A. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: распознавание, лечение и профилактика: Седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии. Сундук . 2004 Сентябрь 126 (3 доп.): 311С-337С. [Медлайн]. [Полный текст].

Грайнахер А. КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА.Тромбоцитопения, индуцированная гепарином. N Engl J Med . 2015 16 июля. 373 (3): 252-61. [Медлайн].

Варкентин Т.Э., Робертс Р.С., Хирш Дж., Келтон Дж. Г.. Улучшенное определение иммунной гепарин-индуцированной тромбоцитопении у послеоперационных ортопедических пациентов. Арк Интерн Мед. . 10 ноября 2003 г. 163 (20): 2518-24. [Медлайн]. [Полный текст].

Visentin GP, ​​Ford SE, Scott JP, Aster RH. Антитела от пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией / тромбозом специфичны для фактора 4 тромбоцитов в комплексе с гепарином или связанного с эндотелиальными клетками. Дж Клин Инвест . 1994, январь 93 (1): 81-8. [Медлайн]. [Полный текст].

Rauova L, Poncz M, McKenzie SE и др. Сверхбольшие комплексы PF4 и гепарина играют центральную роль в патогенезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Кровь . 2005 г. 1. 105 (1): 131-8. [Медлайн]. [Полный текст].

Zheng Y, Wang AW, Yu M, Padmanabhan A, Tourdot BE, Newman DK, et al. Толерантность В-клеток регулирует выработку антител, вызывающих тромбоцитопению, индуцированную гепарином. Кровь . 2014 6 февраля. 123 (6): 931-4. [Медлайн]. [Полный текст].

Chong BH, Fawaz I, Chesterman CN, Berndt MC. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: механизм взаимодействия гепарин-зависимых антител с тромбоцитами. Br J Haematol . 1989 Октябрь 73 (2): 235-40. [Медлайн].

Келтон Дж. Г., Шеридан Д., Сантос А. и др. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: лабораторные исследования. Кровь . 1988 Сентябрь 72 (3): 925-30. [Медлайн].[Полный текст].

Arepally GM. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Кровь . 2017 г. 25 мая. 129 (21): 2864-2872. [Медлайн].

Newman PM, Chong BH. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: новые доказательства динамического связывания очищенных антител против PF4-гепарина с тромбоцитами и, как следствие, активации тромбоцитов. Кровь . 2000 г. 1. 96 (1): 182-7. [Медлайн].

Warkentin TE. Клиническая картина гепарин-индуцированной тромбоцитопении (HIT) и ее дифференциация от тромбоцитопении, не связанной с HIT. Тромб Хемост . 2016 22 сентября. 116 (5): [Medline].

Warkentin TE, Sheppard JA, Heels-Ansdell D, Marshall JC, McIntyre L, Rocha MG, et al. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения при критических хирургических заболеваниях. Сундук . 2013 Сентябрь 144 (3): 848-58. [Медлайн].

Кадидал В.В., Мэйо DJ, Хорн МК. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) из-за приливов гепарина: сообщение о трех случаях. Дж. Стажер Мед. . 1999 сен.246 (3): 325-9. [Медлайн]. [Полный текст].

Heeger PS, Backstrom JT. Приливы гепарина и тромбоцитопения. Энн Интерн Мед. 1986 Июль 105 (1): 143. [Медлайн].

Доти-младший, Алвинг BM, МакДоннелл, Делавэр, Ондра, SL. Гепарин-ассоциированная тромбоцитопения у нейрохирургического пациента. Нейрохирургия . 19 июля 1986 г. (1): 69-72. [Медлайн].

Риццони В.Е., Миллер К., Рик М., Лотце М.Т. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения и тромбоэмболия в послеоперационном периоде. Хирургия . 1988 апр. 103 (4): 470-6. [Медлайн].

Ling E, Warkentin TE. Интраоперационная промывка гепарином и последующая острая гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Анестезиология . 1998 декабрь 89 (6): 1567-9. [Медлайн].

Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, Sheppard JA, Moore JC, Eriksson BI, et al. Антитела к фактору 4 / гепарину у ортопедических пациентов, получающих антитромботическую профилактику фондапаринуксом или эноксапарином. Кровь . 2005 декабрь 1. 106 (12): 3791-6. [Медлайн]. [Полный текст].

Смайт Массачусетс, Кербер Дж. М., Мэттсон Дж. Частота признанной гепарин-индуцированной тромбоцитопении в большой клинической больнице третичного уровня. Сундук . 2007 июн.131 (6): 1644-9. [Медлайн]. [Полный текст].

Шмитт Б.П., Адельман Б. Гепарин-ассоциированная тромбоцитопения: критический обзор и объединенный анализ. Am J Med Sci . 1993 апр. 305 (4): 208-15.[Медлайн].

Arepally G, Cines DB. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения и тромбоз. Clin Rev Allergy Immunol . Осень 1998 г. 16 (3): 237-47. [Медлайн].

Warkentin TE. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: десятилетняя ретроспектива. Анну Рев Мед . 1999. 50: 129-47. [Медлайн].

Warkentin TE, Eikelboom JW. Кто (все еще) получает ВИТ ?. Сундук . 2007 июн.131 (6): 1620-2. [Медлайн].

Warkentin TE, Kelton JG. 14-летнее исследование гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Am J Med . 1996 ноябрь 101 (5): 502-7. [Медлайн].

Nand S, Wong W, Yuen B и др. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения с тромбозом: частота, анализ факторов риска и клинические исходы у 108 последовательных пациентов, лечившихся в одном учреждении. Ам Дж. Гематол . 1997 Сентябрь 56 (1): 12-6. [Медлайн]. [Полный текст].

Бошков Л.К., Варкентин Т.Э., Хейворд С.П., Эндрю М., Келтон Дж.Гепарин-индуцированная тромбоцитопения и тромбоз: клинические и лабораторные исследования. Br J Haematol . 1993 июнь 84 (2): 322-8. [Медлайн].

King DJ, Kelton JG. Гепарин-ассоциированная тромбоцитопения. Энн Интерн Мед. 1984 апр. 100 (4): 535-40. [Медлайн].

Пишко А.М., Лефлер Д.С., Гимотти П., Пайдары К., Фардин С., Арепалли Г.М. и др. Риск большого кровотечения у пациентов с подозрением на гепарин-индуцированную тромбоцитопению. Дж. Тромб Хемост . 2019 17 (11) ноября: 1956-1965. [Медлайн].

Льюис Б.Е., Уоллис Д.Е., Херстинг М.Дж., Левин Р.Л., Лея Ф. Эффекты терапии аргатробаном, демографические переменные и количество тромбоцитов на тромботические риски при гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Сундук . 2006 июн. 129 (6): 1407-16. [Медлайн]. [Полный текст].

Warkentin TE, Sheppard JA, Sigouin CS, Kohlmann T., Eichler P, Greinacher A. Гендерный дисбаланс и взаимодействие факторов риска при гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Кровь . 2006 г. 1. 108 (9): 2937-41. [Медлайн]. [Полный текст].

Greinacher A, Farner B, Kroll H, Kohlmann T, Warkentin TE, Eichler P. Клинические особенности гепарин-индуцированной тромбоцитопении, включая факторы риска тромбоза. Ретроспективный анализ 408 пациентов. Тромб Хемост . 2005 июль 94 (1): 132-5. [Медлайн].

Обенг Э.А., Харни К.М., Мониц Т., Арнольд А., Нойфельд Э.Д., Тренор С.К., 3-й. Детская гепарин-индуцированная тромбоцитопения: распространенность, тромботический риск и применение балльной системы 4Ts. J Педиатр . 2015 Январь 166 (1): 144-50. [Медлайн].

Грейнахер А., Любенов Н. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Арноут Дж., Де Гаэтано Дж., Хойлаертс М. и др., Ред. Тромбоз: фундаментальные и клинические аспекты . Левен, Бельгия: Издательство Левенского университета; 2003.

Warkentin TE. Клиническая картина гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Семин Гематол . 1998 окт. 35 (4 доп. 5): 9–16; обсуждение 35-6. [Медлайн].

Warkentin TE, Kelton JG. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения и тромбоз с отсроченным началом. Энн Интерн Мед. 2 октября 2001 г. 135 (7): 502-6. [Медлайн].

Greinacher A, Warkentin TE. Распознавание, лечение и профилактика гепарин-индуцированной тромбоцитопении: обзор и обновление. Тромб Рес . 2006. 118 (2): 165-76. [Медлайн].

Warkentin TE. Обзор синдрома тромбоцитопении, индуцированного гепарином. Семенной тромб гемост . 2004 июн.30 (3): 273-83. [Медлайн].

Cuker A, Gimotty PA, Crowther MA, Warkentin TE. Прогностическая ценность балльной системы 4Ts для гепарин-индуцированной тромбоцитопении: систематический обзор и метаанализ. Кровь . 2012 15 ноября. 120 (20): 4160-7. [Медлайн]. [Полный текст].

Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, Sigouin CS, Eichler P, Greinacher A. Оценка предварительной клинической оценки (4 Т) для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении в двух клинических условиях. Дж. Тромб Хемост . 2006 г., 4 (4): 759-65. [Медлайн].

Cuker A, Arepally G, Crowther MA, Rice L, Datko F, ​​Hook K и др. Оценка экспертной вероятности HIT (HEP): новая предварительная модель вероятности гепарин-индуцированной тромбоцитопении, основанная на широком мнении экспертов. Дж. Тромб Хемост . 2010 декабря 8 (12): 2642-50. [Медлайн].

Harada MY, Hoang DM, Zaw AA, Murry JS, Volod O, Sun BJ, et al. Избыточное лечение гепарин-индуцированной тромбоцитопении в хирургическом отделении интенсивной терапии. Crit Care Med . 2016 4 августа [Medline].

Берри С., Черниантчук О., Лей Э. Дж. И др. Гипердиагностика гепарин-индуцированной тромбоцитопении у хирургических пациентов интенсивной терапии. J Am Coll Surg . 2011 июл. 213 (1): 10-7; обсуждение 17-8. [Медлайн].

[Рекомендации] Linkins LA, Dans AL, Moores LK, Bona R, Davidson BL, Schulman S, et al. Лечение и профилактика гепарин-индуцированной тромбоцитопении: Антитромботическая терапия и предотвращение тромбоза, 9-е изд: Руководства по клинической практике Американского колледжа грудных врачей. Сундук . 2012, февраль 141 (2 доп.): E495S-530S. [Медлайн]. [Полный текст].

Ли GM, Arepally GM. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Hematology Am Soc Hematol Educ Program . 2013. 2013: 668–74. [Медлайн].

Мейер О., Салама А., Питтет Н., Швинд П. Быстрое обнаружение гепарин-индуцированных антител к тромбоцитам с помощью иммуноанализа на геле с частицами (ID-HPF4). Ланцет . 1999 30 октября. 354 (9189): 1525-6. [Медлайн].

Baroletti S, Hurwitz S, Conti NA и др.Тромбоз при подозрении на гепарин-индуцированную тромбоцитопению чаще возникает при высоком уровне антител. Am J Med . 2012 января 125 (1): 44-9. [Медлайн].

Whitlatch NL, Kong DF, Metjian AD, Arepally GM, Ortel TL. Валидация подтверждающего шага высоких доз гепарина для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Кровь . 2010 сентября 9. 116 (10): 1761-6. [Медлайн].

Шеридан Д., Картер С., Келтон Дж. Дж. Диагностический тест на гепарин-индуцированную тромбоцитопению. Кровь . 1986, январь, 67 (1): 27-30. [Медлайн]. [Полный текст].

Эйхлер П., Рашке Р., Любенов Н. и др. Новый тест на антитела ID-гепарин / PF4 для быстрого обнаружения антител, индуцированных гепарином, по сравнению с функциональными и антигенными анализами. Br J Haematol . 2002 г., 116 (4): 887-91. [Медлайн].

Arepally G, Reynolds C, Tomaski A, et al. Сравнение анализа ELISA PF4 / гепарина с анализом высвобождения 14C-серотонина в диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Ам Дж. Клин Патол . 1995 Декабрь 104 (6): 648-54. [Медлайн].

Chong BH, Burgess J, Ismail F. Клиническая полезность теста агрегации тромбоцитов для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Тромб Хемост . 1993 г., 1. 69 (4): 344-50. [Медлайн].

Look KA, Sahud M, Flaherty S, Zehnder JL. Гепарин-индуцированная агрегация тромбоцитов в сравнении с иммуноферментным анализом фактора 4 тромбоцитов в диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении-тромбоза. Ам Дж. Клин Патол . 1997 июл.108 ​​(1): 78-82. [Медлайн].

[Рекомендации] Cuker A, Arepally GM, Chong BH, Cines DB, Greinacher A, Gruel Y, et al. Рекомендации Американского общества гематологов по лечению венозной тромбоэмболии: гепарин-индуцированная тромбоцитопения, 2018 г. Кровавый Совет . 2018 27 ноября, 2 (22): 3360-3392. [Медлайн]. [Полный текст].

Хайн П.А., Лембке А., Рогалла П. Изображения в сердечно-сосудистой медицине. Множественный тромбоз с окклюзией аорты после гепарин-индуцированной тромбоцитопении, продемонстрированный мультиспиральной компьютерной томографией. Тираж . 2006 14 февраля. 113 (6): e80-3. [Медлайн]. [Полный текст].

Warkentin TE, Greinacher A. Управление гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Курр Опин Гематол . 2016 Сентябрь 23 (5): 462-70. [Медлайн].

Cuker A, Cines DB. Как я лечу тромбоцитопению, вызванную гепарином. Кровь . 2012 8 марта. 119 (10): 2209-18. [Медлайн].

Schindewolf M. Fondaparinux при гепарин-индуцированной тромбоцитопении: десятилетний клинический опыт. Res Pract Thromb Haemost . 2019 января 3 (1): 9-11. [Медлайн]. [Полный текст].

Ho PJ, Siordia JA. Дабигатран приближается к сфере гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Кровь Рес . 2016 Июнь 51 (2): 77-87. [Медлайн].

Casan JM, Grigoriadis G, Chan N, Chunilal S. Ривароксабан в лечении резистентной гепарин-индуцированной тромбоцитопении. BMJ Case Rep . 2016 12 августа 2016: [Medline].

Скелли Дж. У., Кайл Дж. А., Робертс РА.Новые пероральные антикоагулянты при гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Дж. Тромб Тромболизис . 2016 42 августа (2): 172-8. [Медлайн].

Миярес М.А., Дэвис К.А. Пероральные антикоагулянты прямого действия как новые варианты лечения гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Энн Фармакотер . 2015 июн. 49 (6): 735-9. [Медлайн].

Warkentin TE. Высокие дозы внутривенного иммуноглобулина для лечения и профилактики гепарин-индуцированной тромбоцитопении: обзор. Эксперт Рев Гематол . 2019 12 августа (8): 685-698. [Медлайн].

Swan SK, Hursting MJ. Фармакокинетика и фармакодинамика аргатробана: влияние возраста, пола и дисфункции печени или почек. Фармакотерапия . 2000 марта, 20 (3): 318-29. [Медлайн].

Junqueira DR, Perini E, Penholati RR, Carvalho MG. Сравнение нефракционированного гепарина и низкомолекулярного гепарина для предотвращения гепарин-индуцированной тромбоцитопении у послеоперационных пациентов. Кокрановская база данных Syst Rev . 2012 сентября, 12 сентября: CD007557. [Медлайн].

Левин Р.Л., Макколлум Д., Херстинг М.Дж. Насколько часто венозная тромбоэмболия у пациентов, принимающих гепарин, связана с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией? Сундук . 2006 Сентябрь 130 (3): 681-7. [Медлайн]. [Полный текст].

Маллик А, Карлсон КБ, ДеСанчо МТ. Пациент со «спонтанной» гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и тромбозом после замены коленного сустава. Фибринолиз свертывания крови . Январь 2011. (22) 1: 73-5. [Медлайн].

Pongas G, Dasgupta SK, Thiagarajan P. Антитромбоцитарный фактор 4 / антитела к гепарину у пациентов с грамотрицательной бактериемией. Тромб Рес . Август 2013. 132 (2): 217-20. [Медлайн].

Смайт М.А., Варкентин Т.Э., Стивенс Дж.Л., Закалик Д., Маттсон Дж. Гангрена венозных конечностей при одновременной терапии варфарином и прямым ингибитором тромбина при иммунной гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Ам Дж. Гематол . 2002 Сентябрь 71 (1): 50-2. [Медлайн]. [Полный текст].

Cosmi B. Текущее лечение гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Эксперт Рев Гематол . 2015 14 сентября. 1-13. [Медлайн].

Audette MD, Глимф, округ Колумбия. Бивалирудин в обходном шунте коронарной артерии без помпы у пациента с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией: отчет о его применении. AANA J . 2015 апр. 83 (2): 116-22. [Медлайн].

Kunk PR, Brown J, McShane M, Palkimas S, Gail Macik B.Прямые пероральные антикоагулянты при гиперкоагуляции. Дж. Тромб Тромболизис . 2016 8 сентября [Medline].

.