Капли в нос противовоспалительные для детей: Капли в нос противоаллергические и противовоспалительные для детей. Список

IL1 тесно связаны с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями.Таким образом, были разработаны и изучаются методы лечения, противодействующие эффекту этого цитокина. В частности, лечение антагонистом IL1R (IL1Ra), известным под общим названием анакинра, было одобрено для облегчения симптомов и боли у пациентов с РА, и это стандартная терапия аутоиммунных синдромов в целом (96, 100).

Несколько исследований показывают, что IL1β играет важную роль в повреждении тканей в нескольких моделях воспаления на мышах, включая индукцию системного воспаления с помощью скипидара или перитонита, вызванного зимозаном (101).Есть также данные, указывающие на чрезмерную активацию инфламмасомы при патологии легких, которая активируется белком PB1-F2 вируса гриппа (102), вероятно, как следствие последующей активации NF-κB. Интересно, что другое исследование показало положительный эффект на выживаемость после введения IL1Ra мышам, инфицированным вирусом гриппа (103). Однако в другой модели заражения вирусом гриппа, в то время как мыши, инфицированные IL1β, демонстрировали пониженную температуру тела, смертность была выше у мышей с нокаутом IL1β (104).В соответствии с этим более поздние исследования показали, что инфламмасома, в которой IL1β играет важную роль, важна для опосредования заживления и уменьшения повреждения легких, в то время как она не нужна для выведения вируса или гуморальных адаптивных иммунных ответов (105). Действительно, появляется все больше доказательств того, что IL1β играет важную роль в восстановлении эпителия у пациентов с ARDS (106–108), и этот эффект, по-видимому, опосредован путём эпидермального фактора роста (EGF) / трансформирующего фактора роста-α (TGF-α). (109).Совсем недавно было показано, что IL1β активирует экспрессию фактора транскрипции ответа раннего роста (Egr) 1 посредством активации рецептора EGF (EGFR) (110).

Следовательно, избыточные ответы IL1β могут способствовать повреждению легких во время тяжелых случаев гриппа, но его роль в восстановлении тканей, по-видимому, необходима для обеспечения выздоровления. Терапевтические стратегии, направленные на этот аспект патогенеза, сложны, учитывая двойную роль передачи сигналов IL1β в воспалении и в восстановлении тканей, и необходимо лучшее понимание механизмов действия IL1β и последствий изменения его функций.

Тип I и тип III IFN

Наиболее важной функцией IFN типа I и типа III является индукция активации антивирусного состояния в инфицированных и соседних клетках. По этой причине эти цитокины очень важны для защиты от острых вирусных инфекций. Кроме того, IFN типа I также играют важную роль в стимуляции адаптивного иммунитета (111, 112).

Наиболее изученными интерферонами типа I являются IFNβ, экспрессируемый практически всеми клетками, и IFNα, продуцируемый преимущественно кроветворными клетками.И IFNα, и β взаимодействуют с рецептором IFNα / β (IFNAR), что приводит к активации связанных с рецептором протеинтирозинкиназ (JAK1) и тирозинкиназы 2 (TYK2). Затем факторы транскрипции, STAT1 и STAT2, фосфорилируются, димеризуются и перемещаются в ядро ​​(113), где они собираются с IFN-регуляторным фактором 9 (IRF9) с образованием сложного IFN-стимулированного генного фактора 3 (ISGF3). Этот комплекс связывает определенные последовательности в ДНК и способствует транскрипции сотен ISG, что приводит к многочисленным изменениям транскриптома клетки, активируя противовирусный ответ (114, 115).Кроме того, при определенных условиях IFN типа I способны индуцировать образование и фосфорилирование гомодимеров STAT1, которые могут связывать гамма-активируемые последовательности (GAS) и индуцировать экспрессию другого набора генов (116). Этот GAS-стимулированный генный ответ в основном активируется IFN типа II, как описано ниже, и состоит в основном из провоспалительных генов. Интересно, что передача сигналов IFN типа I также приводит к фосфорилированию STAT3, которое подавляет опосредованную IFN индукцию типа I медиаторов воспаления (таких как MIG и IP10), одновременно поддерживая ISGF3-зависимую индукцию противовирусных генов (117).

IFN типа III или IFN-λ — это недавно открытый противовирусный IFN, который запускает активацию STAT1 через взаимодействие с независимым гетеродимерным рецептором, комплексом рецептора IL-28 α / рецептора IL-10 β (IL28Rα / IL10Rβ) (118, 119), обнаруженного в основном на эпителиальных клетках дыхательного и желудочно-кишечного тракта. Существует три белка IFNλ, IFNλ-1, -2 и -3 (также известные как IL29, IL28A и IL28B, соответственно), все из которых передают сигнал через один и тот же рецептор. Передача сигналов через комплекс рецептора IFN типа III приводит к каскаду сигналов, аналогичных тому, который вырабатывается при лигировании рецептора IFN типа I, которые опосредуются JAK1 и TYK2, что приводит к образованию комплекса факторов транскрипции ISGF3.Следовательно, биологические ответы, индуцированные IFN типа I и типа III, очень похожи и в основном характеризуются индукцией противовирусных ответов, основное различие между которыми заключается в экспрессии рецептора в разных типах клеток (120).

Хотя известно, что IFN типа I является ключевым медиатором выведения вируса во время инфицирования вирусом гриппа (121), чрезмерная передача сигналов IFN оказывает пагубное влияние на тяжесть заболевания, в основном в результате общего усиления воспаления (провоспалительные цитокины и инфильтрация легких клетки), гибель клеток и окислительный стресс, которые могут иметь повреждающее действие на хозяина (122, 123).Продукция IFN типа I и его патологические эффекты подтверждаются его ролью при других иммунных заболеваниях. В частности, генетический и транскриптомный анализ крови пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) показал, что IFN типа I играет центральную роль в патогенезе этого заболевания (124). IFN типа I также участвует в патогенезе RA (125), а сигнатура IFN I типа была зарегистрирована у пациентов с синдромом Aicardi-Goutieres (126). Было показано, что рецептор IFN типа I сенсибилизирует макрофаги к гибели, вызываемой L.monocytogenes (127). Интересно, что IFN типа I также связан с эндотелиальной дисфункцией за счет индукции эндотелиальной синтазы оксида азота (128). Однако механизмы регуляции окислительного стресса, опосредованной IFN I типа, детально не анализировались.

Хотя повреждающий потенциал IFN типа I очевиден, главная особенность этого семейства цитокинов состоит в том, что они являются важными индукторами противовирусного ответа и, следовательно, абсолютно необходимы для борьбы с инфекцией IAV.Исследования, проведенные на мышах, ясно показывают, что репликация вируса и тяжесть заболевания увеличиваются в отсутствие IFN, указывая на то, что IFN типа I и типа III играют защитную роль (129). Учитывая важность индукции IFN типа I в борьбе с вирусной инфекцией на клеточном уровне, желательные противовоспалительные методы лечения IAV или других вирусных инфекций не должны полностью подавлять этот тип ответа.

IFN типа II

Интерферон-γ является единственным членом семейства IFN типа II и в основном продуцируется Т-клетками и NK-клетками.Продукция IFNγ контролируется IL12 и IL18, высвобождаемыми антигенпрезентирующими клетками, такими как DC и макрофаги. IFN типа II играет важную роль в стимуляции презентации антигена макрофагами, в активации клеточных Th2-ответов при инфицировании внутриклеточными патогенами и в регуляции функций B-клеток (130).

Рецептор IFNγ (IFNGR) состоит из двух разных субъединиц, IFNGR1 и IFNGR2. Активация приводит к передаче сигнала через JAK1 и JAK2 и последующему фосфорилированию и гомодимеризации факторов транскрипции STAT1.Димеры STAT1 впоследствии перемещаются в ядро ​​и активируют элементы GAS (131), что приводит к экспрессии генов, связанных с IFNγ. Интересно, что некоторые из этих генов являются факторами транскрипции (например, IRF1), которые могут приводить к активации второй волны генов (таких как IFNβ) (130), и, таким образом, существует значительное перекрытие между IFNα / β- и IFNγ-регулируемыми. гены.

Одна из наиболее важных функций IFNγ заключается в том, что он стимулирует презентацию антигена с помощью нескольких механизмов.Таким образом, IFNγ усиливает экспрессию главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I (132) и MHC класса II (133). Интересно, что IFNγ также облегчает процессинг антигена, стимулируя экспрессию нескольких молекул, связанных с этой функцией, таких как субъединицы протеасомы, включая LMP2 и LMP7 (134, 135) или регулятора активатора протеасомы иммунопротеосомы (PA) 28 (136). На клеточном уровне активация передачи сигналов IFNγ способствует росту и пролиферации клеток, но также было показано, что она важна для усиления проапоптотических молекул [таких как протеинкиназа R (PKR), белки, ассоциированные со смертью (DAP), катепсин D и поверхностная экспрессия рецептора TNFα].Очень важным последствием активации макрофагов и нейтрофилов интерфероном является усиление процессов уничтожения микробов, в основном опосредованное индукцией НАДФН-зависимой системы фагоцитарной оксидазы или респираторным взрывом (высвобождение АФК), стимуляцией продукции NO и усилением регуляции лизосомальные ферменты (137, 138). Однако этот защитный механизм также повреждает инфицированные ткани и, как было показано, усиливает патогенез во время инфекций IAV (41, 139). IFNγ также участвует в патологии заболеваний, таких как системная красная волчанка (140) или рассеянный склероз (141).

Хемокины

Хемокины — это небольшие хемотаксические цитокины, которые играют важную роль в управлении многими компонентами воспаления, наиболее важным из которых является миграция лейкоцитов. Рецепторы хемокинов на поверхности клетки представляют собой трансмембранные рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), и их активация приводит к трансдукции внутриклеточных сигнальных путей, которые способствуют миграции к источнику хемокинов. Другие функции, опосредованные хемокинами, включают регуляцию жизнеспособности, пролиферации, дифференцировки и миграции клеток (142).Система хемокинов очень беспорядочная в обеспечении гибкости и специфичности в перемещении иммунных клеток, и определенный хемокин может действовать на несколько популяций лейкоцитов, чтобы координировать набор клеток со связанными функциями.

RANTES

RANTES, также известный как хемокиновый (мотив C – C) лиганд 5 (CCL5), играет активную роль в привлечении лейкоцитов к участкам воспаления. В частности, было показано, что он индуцирует миграцию и рекрутмент Т-клеток, ДК, макрофагов, моноцитов, эозинофилов, NK-клеток, тучных клеток и базофилов (143–146).Кроме того, он вызывает пролиферацию и активацию определенных NK-клеток. RANTES продуцируется макрофагами, DC, Т-лимфоцитами, тромбоцитами, эозинофилами, фибробластами, эндотелиальными и эпителиальными клетками. В целом, производство RANTES связано с вирусными инфекциями. Интересно, что RANTES является корецептором для ВИЧ (147), и по этой причине существует область интенсивных исследований для разработки фармакологических ингибиторов этого рецептора с конечной целью создания терапевтического агента (148, 149).Высокие уровни RANTES также были связаны с обширным воспалением легких в случаях птичьего гриппа (150) и других вирусных инфекций. Дефицит рецептора для этого хемокина, CCR5, который также является рецептором для MIP1α и MIP1β, привел к повышенной смертности у мышей, инфицированных IAV, что позволяет предположить, что функция этих хемокинов важна для выведения вируса, и, следовательно, они не являются многообещающими. цели для уменьшения воспаления (151).

IP10

IP10 или лиганд (мотив C – X – C) (CXCL) 10 представляет собой белок, в высокой степени связанный с наличием вирусной инфекции.Некоторые типы клеток выделяют IP10, включая Т-лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, DC, эндотелиальные и эпителиальные клетки и фибробласты. Экспрессия IP10 индуцируется IFN-γ, и этот ген имеет сайты связывания ISRE и NF-κB в промоторе (152), что обеспечивает прямую активацию при вирусной инфекции (153). IP10 взаимодействует с рецептором C – X – C (CXCR) 3 для активации основных клеток-мишеней, которые включают T- и B-лимфоциты, NK-клетки, DC и макрофаги. Как следствие этого взаимодействия, передача сигнала приводит к хемотаксису в направлении воспаленных или инфицированных областей, апоптозу и ингибированию пролиферации или роста клеток (154).Известно, что IP10 вносит вклад в патогенез некоторых инфекционных заболеваний (154) и многих аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1 типа, РА, псориатический артрит или СКВ (155). Эксперименты на мышах показали, что отсутствие IP10 или его рецептора снижает тяжесть ОРДС во время инфицирования вирусом гриппа, что предполагает потенциал этого сигнального пути в качестве терапевтической мишени для лечения ОРДС (156).

ИЛ8

IL8 или CXCL8 является мощным аттрактантом и активатором нейтрофилов, но также действует на моноциты и тучные клетки, которые экспрессируют рецепторы IL8, CXCR1 и CXCR2.Этот хемокин в основном продуцируется макрофагами, эпителиальными клетками и эндотелиальными клетками (157). Интересно, что моноциты и макрофаги продуцируют низкие количества IL8 во время инфицирования вирусом гриппа (158), тогда как эпителиальные клетки продуцируют высокие уровни IL8 in vitro (159). Было показано, что несколько факторов транскрипции, активируемых при распознавании вирусом, связывают промотор IL8 и стимулируют продукцию IL8. К ним относятся NF-κB, белок-активатор 1 (AP-1), CCAAT-энхансер-связывающий белок (C / EBP) -β, IRF1 и IRF3 (160, 161).IL8 играет важную роль в ОРДС, который характеризуется большим притоком нейтрофилов в легкие во время тяжелого гриппа (162). Нейтрофилы защищают от микробной инфекции за счет высвобождения множества факторов, таких как АФК, протеиназы и внеклеточные ловушки нейтрофилов, молекул, которые при избытке продуцируются также могут иметь разрушительные эффекты (163). Помимо вклада IL8 в патогенез через усиление воспаления за счет рекрутирования нейтрофилов, у пациентов с ARDS также было показано наличие ауто-IL8-антител, которые образуют комплекс с IL8.Эти комплексы также способны вызывать хемоаттракцию нейтрофилов, но, что интересно, они запускают высвобождение супероксида и миелопероксидазы (респираторный взрыв нейтрофилов и дегрануляция) из нейтрофилов человека в зависимости от FcγRIIa (164).

MCP1

MCP1 или CCL2 регулирует миграцию и инфильтрацию клеток, экспрессирующих рецептор CCR2, который включает моноциты, Т-лимфоциты памяти и NK-клетки, и продуцируется либо конститутивно, либо после индукции окислительным стрессом или провоспалительными медиаторами.Он также участвует в фенотипической поляризации Т-клеток памяти по направлению к фенотипу Th3 (165, 166). MCP1 продуцируется несколькими различными типами клеток, включая эндотелиальные, фибробластные, эпителиальные, гладкомышечные и моноцитарные клетки, среди прочего, моноциты и макрофаги, являющиеся основными источниками (167). Этот хемокин участвует в патогенезе нескольких заболеваний, таких как астма (168), РА, сердечно-сосудистые заболевания, рак (169) и некоторые невропатологии (170). Передача сигналов CCR2 приводит к активации PI3K, MAPK и протеинкиназы C и, следовательно, вызывает широкий спектр клеточных ответов (171, 172).В контексте инфекции IAV сообщалось о противоречивых результатах относительно функции MCP1. С одной стороны, одно исследование показало, что нейтрализация MCP1 in vivo снижает иммунопатологию на мышиной модели (173). Однако другой отчет показал усиление повреждения альвеолярного эпителия и апоптоза при аналогичном лечении (174). Отдельный отчет показал, что мыши CCR2 ^{— / —} , инфицированные IAV, демонстрировали снижение патологических признаков, но более высокие титры в легких сразу после заражения (151).Таким образом, необходима дальнейшая характеристика роли этого хемокина для определения его потенциала в качестве мишени для противовоспалительной терапии.

MIP1β

Макрофагальный воспалительный белок-1β или CCL4 также участвует в рекрутировании множества иммунных клеток, таких как моноциты, Т-лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы, DC и NK-клетки (175). Он также вызывает активацию этих клеток и усиление адгезии (176). Низкие уровни конститутивно экспрессируются, но его продукция активируется множеством индукторов (таких как PAMP и цитокины) в различных типах клеток, включая моноциты, макрофаги, нейтрофилы, DC, эпителиальные клетки, фибробласты и множественные клетки нервной системы (175).Рецептором для MIP1β является CCR5, хотя известно, что естественная усеченная форма MIP1β, в которой отсутствуют две N-концевые аминокислоты, также связывается и передает сигналы через CCR1 и CCR2B (177). Связь с аутоиммунными заболеваниями, такими как СКВ, также описана для MIP1β (178).

Модуляция врожденного иммунного ответа во время тяжелой инфекции IAV

Как описано выше, текущая литература указывает на четкую роль гиперцитокинемии во время тяжелой инфекции IAV. Первоначально продукция цитокинов индуцируется после обнаружения вируса клеточными PRR (рис. 1).Следовательно, первичным лечением инфекции IAV должны быть противовирусные соединения, такие как ингибиторы нейраминидазы, которые будут ограничивать репликацию и распространение вируса и, следовательно, сводить к минимуму продукцию провоспалительных цитокинов. Воспаление приводит к индукции множественных клеточных процессов, которые приводят к усилению окислительного стресса, апоптозу, некрозу, изменению адгезии и миграции иммунных клеток в легкие. Кроме того, эти процессы приводят к высвобождению дополнительных вторичных медиаторов и индукции цитокинов, что приводит к усилению воспаления, ведущему к увеличению повреждений (рис. 1).Следовательно, стоит рассмотреть методы лечения, которые модулируют эти пагубные процессы в сочетании с противовирусными средствами. Нацеливание на некоторые из наиболее распространенных цитокинов или связанных сигнальных путей при тяжелом гриппе на моделях мышей с использованием либо нокаутированных животных, либо блокирующих агентов, как было показано в нескольких исследованиях, снижает повреждение легких и смертность, как указано в предыдущем разделе, подтверждая идею о том, что противовоспалительные агенты, ингибирующие те же пути, могут быть полезными для людей.Одним из наиболее важных параметров, которые следует оценивать среди этих противовоспалительных агентов, является то, что лечение должно уменьшать негативные эффекты воспаления, но не врожденные и адаптивные иммунные звенья, которые несут ответственность за ограничение репликации и распространения вируса. Однако пути, инициированные наиболее распространенными цитокинами, очень избыточны, и анализ этих сложных ответов является очень сложной задачей. В частности, блокада TNFα и IL1β продемонстрировала потенциальную пользу на модели мышей при блокировании других цитокинов, таких как IFN типа I или III, или ухудшение исхода заболевания, вызванного IL6.Возможными стратегиями также являются ингибирование специфических хемокинов или их рецепторов. Сообщалось о нескольких сообщениях, оценивающих последствия блокировки их функции, которые указывали на то, что IP10 и MCP1 могут оказывать положительное влияние на снижение заболеваемости из-за воспаления, в то время как недостаточность экспрессии RANTES кажется пагубной. Необходимо провести дальнейшие исследования на животных моделях, чтобы лучше понять, какие из этих путей могут быть нацелены в качестве противовоспалительной терапии во время тяжелого гриппа.В дополнение к цитокинам и хемокинам с этой целью рассматриваются другие элементы воспалительного ответа. В этом разделе мы рассмотрим те методы лечения, которые были оценены в клинике или которые показали многообещающие результаты в доклинических исследованиях, например, методы лечения широкого спектра действия, другие сигнальные медиаторы или их рецепторы, или молекулы, участвующие в генерации окислительного стресса.

Рис. 1. Активация врожденных иммунных процессов с помощью IAV и терапевтические возможности для модуляции иммунного ответа .Когда IAV вторгается в нового хозяина, он инфицируется и размножается в клетках дыхательных путей. Клеточные сенсоры, такие как TLR, RLR, NLR и CLR, распознают вирусные PAMP и инициируют иммунные ответы, ведущие к активации защитных механизмов для противодействия вирусной инфекции. Развитие воспалительного ответа сопровождается множественными изменениями экспрессии генов, которые также приводят к повреждению инфицированной ткани. Противовирусное лечение — это первая возможность снизить вирусную нагрузку и воспаление (обозначено зеленым на левой панели).Использование противовоспалительных препаратов для уменьшения повреждений, вызванных цитокинами и хемокинами, которые можно было бы использовать в сочетании с противовирусной терапией, находится на стадии изучения (обозначено зеленым цветом на правой панели).

Кортикостероиды

Было доказано, что лечение кортикостероидами безопасно для пациентов с ОРДС и связано с уменьшением воспаления и улучшением клинического статуса (179). По этой причине использование этих препаратов было рассмотрено для лечения тяжелого гриппа и фактически использовалось в нескольких случаях инфицирования вирусом птичьего гриппа (H5N1) (180).Кроме того, кортикостероиды регулярно используются для длительного лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Таким образом, понимание действия этих препаратов во время инфицирования вирусом гриппа очень важно не только для их противовоспалительного применения в случаях инфекции IAV, но и для определения лучших методов лечения этих пациентов с высоким риском в клинических условиях.

В нескольких исследованиях оценивались последствия использования кортикостероидов у людей, больных гриппом, с разными результатами.В исследовании Quispe-Laime сообщается о снижении травматизма легких и полиорганных нарушений у инфицированных вирусом гриппа h2N1 пациентов, получавших кортикостероиды (181). Однако, как недавно сделали обзор Хуи и Ли, несколько клинических испытаний показывают, что введение этих стероидов во время инфицирования вирусом гриппа, в присутствии или в отсутствие ингибиторов нейраминидазы, либо не оказывает эффекта, либо даже оказывает отрицательное воздействие (182). Ретроспективное исследование Kudo и его коллег оценило эффект от введения кортикостероидов у пациентов с инфекцией h2N1 IAV 2009 года с пневмонией и не обнаружило отрицательного эффекта от лечения стероидами (183).С другой стороны, Lee et al. В проспективном исследовании взрослых пациентов, инфицированных h4N2 IAV, показали, что введение системных кортикостероидов для уменьшения обострения астмы или у пациентов с ХОБЛ коррелировало с задержкой выведения вируса (184). Соответственно, другое ретроспективное исследование взрослых, инфицированных вирусом гриппа h2N1 2009, показало связь лечения кортикостероидами с повышенной смертностью (185). Интересное исследование Thomas et al. показали, что лечение глюкокортикостероидами перед инфекцией IAV подавляет противовирусные реакции и высвобождение цитокинов при тестировании на культивируемых первичных клетках дыхательных путей человека, что приводит к усилению репликации вируса (186).Точно так же эксперимент in vivo в том же исследовании показал более высокую репликацию на модели мышей после лечения, что привело к усилению воспаления. Это согласуется с недавним метаанализом литературы, проведенным Zhang et al., Где они пришли к выводу, что кортикостероиды могут увеличивать смертность и заболеваемость вирусом гриппа 2009 h2N1 (187).

Следовательно, текущая литература предполагает, что лечение кортикостероидами не является хорошим выбором для лечения острого воспаления при инфицировании вирусом гриппа, вероятно, из-за повышенной репликации вируса как следствия сниженного противовирусного ответа (188).Соответственно, ВОЗ не рекомендует использовать кортикостероидные препараты в качестве рутинного лечения тяжелого гриппа из-за нехватки данных о положительных эффектах (189). Необходимо провести дальнейшие исследования в этой области, учитывая регулярное применение хронических кортикостероидов при некоторых других медицинских состояниях, таких как астма и ХОБЛ, которые считаются группами высокого риска по гриппу.

Статины

Статины также являются классом препаратов, широко используемых в клинике, учитывая их способность снижать уровень холестерина, тем самым снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний.Эти препараты являются ингибиторами фермента редуктазы гидроксилметилглутарил-коэнзим A (HMG-CoA), действующего в пути синтеза холестерина. Интересно, что эти препараты также обладают противовоспалительными свойствами (190), которые были проанализированы в контексте инфекции гриппа (191). Изменяя путь синтеза холестерина, статины также снижают синтез промежуточных липидов, необходимых для изопренилирования множества белков. Следовательно, также затрагиваются множественные внутриклеточные сигнальные пути, активируемые во время развития воспалительной реакции (192).

Наблюдательное исследование, в котором приняли участие более 3000 пациентов, госпитализированных с гриппом в США, выявило связь использования статинов со снижением смертности (193). Другие клинические исследования также показали, что использование статинов может быть полезным при лечении гриппа (194, 195), в то время как другие исследования не нашли подтверждающих доказательств в пользу использования этого типа лекарств (196, 197). Однако эти ретроспективные исследования имеют ограничение, заключающееся в том, что пациенты, которым назначают статины, относятся к тем, кто уже находится в группе повышенного риска развития тяжелого заболевания (из-за ранее существовавшего сердечно-сосудистого заболевания), а время, продолжительность и дозы лечения статинами являются трудно контролировать.Интересный обзор Mehrbod et al. (198) предоставляет более подробную информацию о клинических испытаниях, оценивающих использование статинов при инфекциях IAV.

Хотя литература по этой теме показывает разные результаты, появляется все больше доказательств возможного положительного эффекта от использования статинов во время лечения гриппа, и необходимо провести дальнейшие эксперименты для подтверждения положительного эффекта. Это подтверждается несколькими исследованиями in vitro, и in vivo, , которые показали, что, помимо снижения продукции цитокинов при инфицировании вирусом гриппа, статины, по-видимому, также приводят к снижению уровней репликации вируса (198–200).

N -ацетилцистеин

N -ацетилцистеин также является широко используемым соединением, которое в основном известно своими муколитическими, а также антиоксидантными свойствами. Интересно, что этой молекуле также приписываются противовоспалительные свойства, которые, вероятно, связаны с ее антиоксидантной функцией за счет уменьшения окислительного стресса во время воспаления. В связи с этим, животные модели системного эндотоксин-индуцированного шока или острого повреждения легких показали снижение продукции цитокинов и повреждение тканей при лечении N-ацетилцистеином (201–203).

Хотя действие этой молекулы в контексте лечения гриппа широко не изучалось, есть несколько сообщений, указывающих на возможный положительный эффект. Одно исследование Geiler et al. показали снижение репликации вируса и провоспалительных цитокинов в эпителиальных клеточных линиях легких человека при инфицировании вирусом гриппа H5N1 (204). Механизм ингибирования, по-видимому, связан со снижением активации NF-κB и MAPK p38. Эти данные были подтверждены аналогичным исследованием, в котором оценивались IAV h4N2 и штамм вируса гриппа B (205).Данные исследований in vivo также, по-видимому, указывают на то, что N -ацетилцистеин может помочь защитить от патологии, вызванной IAV (206). Важно отметить, что в этом случае также были опубликованы противоречивые отчеты, такие как исследование Garigliany и Desmecht, в котором не было обнаружено эффекта лечения на мышиной модели (207). У людей de Flora et al. (208) продемонстрировали долгосрочное положительное влияние введения N -ацетилцистеина на развитие гриппа или гриппоподобных симптомов.Таким образом, хотя количество представленных данных скудно, похоже, есть доказательства возможного безопасного и полезного эффекта от использования N -ацетилцистеина для лечения воспаления, вызванного гриппом, без усиления репликации вируса. Однако исследования по оценке этой молекулы на людях очень ограничены, и для получения окончательной информации требуется более обширная работа.

Макролиды

Макролиды, которые обычно используются из-за их антибактериальной активности, также обладают иммуномодулирующими свойствами.Было показано, что они снижают экспрессию нескольких цитокинов и хемокинов, таких как IL6, IL8 и TNFα, во время различных воспалительных процессов. Эти иммуномодулирующие свойства объясняются способностью макролидов вмешиваться во множественные сигнальные пути. Например, некоторые макролиды подавляют передачу сигналов NF-κB и AP-1 (209, 210), влияют на внутриклеточную динамику Ca ²⁺ (211) и ингибируют путь ERK1 / 2 (212).

Исследования in vitro показали, что кларитромицин явно снижает репликацию вируса в эпителиальных клеточных линиях примерно через 4-7 часов после вирусной адсорбции (213).Следовательно, этот эффект также не зависит от противовоспалительной активности и может быть опосредован изменением клеточных сигнальных путей. Исследования in vivo также подтверждают потенциальную роль макролидов в улучшении выздоровления после инфицирования IAV (214).

В клинике макролиды иногда назначают при гриппе для лечения вторичных бактериальных инфекций и из-за их противовоспалительного действия, причем кларитромицин является наиболее часто назначаемым препаратом первой линии (215).Хигаши и др. (216) проанализировали преимущества лечения кларитромицином в сочетании с ингибиторами нейраминидазы у пациентов с гриппозной инфекцией. Их данные указали на возможный эффект снижения температуры, но они не наблюдали никаких различий в уровнях IL6 в сыворотке. Однако другое исследование не смогло найти никакой связи между значительным улучшением симптомов и применением макролидов.

В целом, количество исследований по оценке макролидов при инфекции IAV очень ограничено.Хотя данные in vitro, и in vivo, показали многообещающие результаты, о чем свидетельствует уменьшение провоспалительных молекул наряду со снижением репликации вируса, небольшое количество клинических исследований не свидетельствует о значительном преимуществе. Кроме того, использование антибиотиков следует ограничить случаями вторичных бактериальных инфекций, учитывая риск возникновения резистентности. Кроме того, исследования на мышах показали, что лечение комбинацией нескольких антибиотиков приводит к нарушению врожденных и адаптивных иммунных ответов и замедлению клиренса вируса как следствие изменений в респираторной микробиоте (217, 218) и, следовательно, его использования при инфицировании вирусом гриппа у люди должны быть дополнительно проанализированы и с осторожностью использоваться при тяжелых инфекциях.

Ингибиторы ЦОГ-2

Ферменты циклооксигеназы катализируют превращение арахидоновой кислоты в простагландины, которые играют важную роль в модуляции иммунных реакций и воспаления. Хотя изоформа ЦОГ-1 экспрессируется конститутивно, ЦОГ-2 индуцируется несколькими стимулами, такими как ЛПС, провоспалительные цитокины и факторы роста (219). Важно отметить, что ферменты ЦОГ являются основными мишенями для нестероидных противовоспалительных препаратов, включая аспирин, ибупрофен, диклофенак, напроксен, и селективных ингибиторов ЦОГ-2, таких как целекоксиб и нимесулид, и поэтому они очень доступны и часто используются для лечения других заболеваний. условия.

Учитывая хорошо описанную провоспалительную роль ЦОГ-2, были проведены исследования для понимания его функции в патогенезе гриппа. Мыши с нокаутом COX-2, инфицированные IAV, показали снижение уровней провоспалительных цитокинов и смертность, но также увеличили уровни репликации (220). Интересно, что аблация ЦОГ-1 показала противоположные результаты с усилением и более ранними воспалительными реакциями. Экспрессия ЦОГ-2 была увеличена в образцах тканей аутопсии пациентов, инфицированных H5N1 IAV (182, 221). Эксперименты in vitro показали, что ингибиторы ЦОГ-2 играют регулирующую роль в опосредовании провоспалительных реакций после инфекции H5N1 (221, 222) и, как было показано, оказывают прямое противовирусное действие на макрофаги человека, инфицированные вирусом гриппа H5N1 (223 ). Однако другое исследование in vivo не обнаружило положительного эффекта от лечения целекоксибом у мышей, инфицированных вирусом h4N2. Поэтому данные об ингибиторах ЦОГ-2 также противоречивы. В другом исследовании in vivo, , действительно наблюдался положительный эффект от введения целекоксиба при использовании в сочетании с месалазином или 5-аминосалициловой кислотой (другим противовоспалительным препаратом) в дополнение к ингибитору нейраминидазы у мышей, зараженных H5N1 IAV (224), что подтверждает идея о том, что комбинированное лечение может быть более эффективным.

На сегодняшний день нет систематических исследований на людях, посвященных оценке ингибиторов ЦОГ-2 для лечения гриппа. Если эти исследования продвигаются вперед, важно учитывать избирательность ингибиторов ЦОГ-2, поскольку ингибиторы ЦОГ-1 будут иметь противоположный эффект, усиливая воспаление и патогенез. Действительно, согласно метаанализу литературы, повышенный риск смертности при инфицировании вирусом гриппа был связан с применением аспирина, парацетамола и диклофенака на животных моделях (225).

Агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), представляют собой ядерные рецепторы и факторы транскрипции, активируемые лигандами, которые контролируют ряд генов-мишеней при сборке транскрипционного комплекса. Существует несколько PPAR, но в целом они являются регуляторами энергетического баланса, включая гомеостаз глюкозы, окисление жирных кислот и метаболизм липидов, и часто используются при лечении диабета (226).

Несколько исследований in vivo указывают на возможную пользу использования этих препаратов при лечении гриппа.Мозли и др. показали снижение заболеваемости и смертности у мышей, инфицированных двумя разными штаммами h2N1 и получавших агонисты PPAR (227). Точно так же обработка агонистами PPAR мышей, зараженных H5N1 или h3N2 IAV, приводила к снижению воспаления и заболеваемости, а также к увеличению выживаемости (228–230) с использованием простагландина циклопентенона (простаноид 15-дезокси-Δ12,14-простагландин-j2). наблюдали снижение уровней цитокинов и хемокинов на мышиной модели гриппа в дополнение к снижению вирусных титров, и было показано, что этот эффект опосредуется PPARγ (230).

Хотя эти препараты не были тщательно изучены для лечения гриппа и пока не проводились исследования на людях, изучение их потенциала будет представлять большой интерес, учитывая их текущее использование в клинике и доступность, что облегчит их изучение в клинических испытаниях (231 ).

Агонисты рецепторов сфингозин-1-фосфат-1

Сфингозин-1-фосфат (S1P) — это липидный сигнальный медиатор, синтезируемый из церамидов. Лаборатория доктора Олдстоуна в Исследовательском институте Скриппса (Ла-Хойя, Калифорния, США) сосредоточила внимание на использовании агонистов S1PR в качестве возможного терапевтического средства для облегчения воспалительной реакции, возникающей во время инфекции IAV, обеспечивая очень интересную информацию о механизмах иммунопатогенеза. .Впервые они смогли продемонстрировать, что введение беспорядочного агониста рецептора S1P привело к значительному снижению цитокинов и хемокинов при заражении гриппом на модели мышей (232–234). Это уменьшение воспалительной реакции коррелировало с уменьшением повреждения легких и улучшением выживаемости после инфекции (235). Важно отметить, что уменьшение воспаления не сопровождалось отсроченным клиренсом вируса, что указывает на возможность использования этих препаратов в качестве терапевтического средства (234).Дальнейшая работа с агонистами S1PR привела их к описанию центральной роли эндотелиальных клеток в генерации цитокинового шторма (236). Далее они исследовали пути передачи сигналов, которые агонисты S1PR могут использовать для реализации этих противовоспалительных защитных функций во время инфекции IAV, и обнаружили, что наблюдаемый эффект не зависит от TLR3, TLR7 или цитозольных сигнальных путей (237). Кроме того, они обнаружили важную роль передачи сигналов IL1R и MyD88 / TRIF в амплификации цитокинов (237).Таким образом, хотя агонисты S1PR исследуются на мышах и хорьках для лечения гриппа (238), результаты этих исследований многообещающи в качестве возможного будущего лечения гиперцитокинемии в тяжелых случаях гриппа. Один агонист S1PR был одобрен в клинике FDA для лечения ремиттирующего рассеянного склероза. Однако при использовании этого препарата были отмечены побочные эффекты, и профиль безопасности этого и других агонистов S1PR требует дальнейшего изучения (239).

Антагонисты рецепторов фактора активации тромбоцитов

Фактор активации тромбоцитов (PAF) представляет собой фосфолипидный медиатор, участвующий во многих клеточных процессах, включая подвижность клеток и синтез цитокинов и других медиаторов передачи сигналов (240). Передача сигналов PAF происходит через рецептор PAF (PAFR), который представляет собой единственный GPCR, экспрессируемый в плазматической и ядерной мембранах лейкоцитов, эндотелиальных клеток, эпителиальных клеток, гладкомышечных клеток и тромбоцитов (240). Известно, что экспрессия PAFR в дыхательных путях активируется инфекцией IAV, и считается, что это облегчает прикрепление бактерий и, следовательно, восприимчивость к Streptococcus pneumonia (241).

Использование антагонистов PAFR было предложено при различных патологических условиях, включая грипп, в основном из-за их противовоспалительных свойств (242). Используя PAFR , мышей и антагонистов нокаутировали, Garcia et al. продемонстрировали, что устранение или противодействие этим рецепторам снижает повреждение легких, инфильтрацию мононуклеарных клеток и нейтрофилов, а также экспрессию IL12, RANTES и IFNγ, не влияя при этом на уровни IL6 и увеличивая продукцию IL1β (243).Этот общий сниженный иммунный ответ не привел к повышению уровня репликации вируса. Механистический анализ показал, что активация TLR7 / 8 во время инфекции зависела от PAFR. Хотя согласно этим данным, антагонисты PAFR могут быть кандидатами для лечения воспаления во время гриппа, следует провести дополнительную характеристику действия этих препаратов.

Другие кандидаты

Другие противовоспалительные методы лечения были протестированы на животных моделях, что привело к снижению воспаления, заболеваемости и смертности.Хотя эти исследования подтверждают потенциальный положительный эффект иммуномодулирующей терапии при тяжелом гриппе, научные данные в этой области носят предварительный характер, и необходимы обширные исследования для разработки этих методов лечения для людей. Здесь мы обсудим некоторые из этих методов лечения.

НАДФН-оксидазы, ферменты, которые участвуют в производстве АФК, также были предложены в качестве мишеней для уменьшения воспаления, вызванного IAV. Имеются данные, свидетельствующие о том, что активация NOX2 способствует окислительному стрессу легких, воспалению, травмам и дисфункции, возникающим в результате инфекции IAV, в диапазоне от низкой до высокой патогенности (244).Апоцинин, ингибитор NOX2, подавлял индуцированную гриппом гиперцитокинемию и продукцию ROS в эпителиальных и иммунных клетках дыхательных путей in vitro , не влияя при этом на репликацию вируса (41).

Исследование Sharma et al. проанализировали действие двух других перорально доступных и одобренных противовоспалительных препаратов, ингибитора фосфодистеразы-4 и селективного ингибитора обратного захвата серотонина. Это исследование показало явное снижение уровней цитокинов и хемокинов, инфильтрации легких, альвеолита и общей более низкой смертности у мышей, инфицированных h2N1, при этом не влияя на уровни репликации вируса (245).

Другая исследовательская группа дополнительно изучила комбинацию противовирусной и противовоспалительной терапии и создала новое соединение с этими двумя свойствами путем конъюгирования двух препаратов: занамивира (ингибитор нейраминидазы) и кофейной кислоты (супрессор цитокинов) (246). Этот инновационный метод обеспечил улучшенную защиту мышей от IAV h2N1 и H5N1.

Заключительные замечания

В литературе имеется обширная информация, подтверждающая связь патогенеза гриппа с высокими уровнями воспаления и выработкой цитокинов и хемокинов, что подчеркивает возможность определения иммуномодулирующих препаратов, которые могут уменьшить связанное с воспалением повреждение легких, наблюдаемое в тяжелых случаях гриппа. .Эти методы лечения следует оценивать в сочетании с противовирусными препаратами, которые контролируют репликацию и распространение вируса. Снижение вирусной нагрузки с помощью противовирусных препаратов также способствует уменьшению воспаления за счет снижения присутствия PAMP, которые обнаруживаются клеточными PRR. Кроме того, один важный аспект, который необходимо оценить при тестировании этих препаратов, — убедиться, что лечение не создает условий для усиленной репликации из-за общего отключения врожденного и адаптивного иммунитета.

На сегодняшний день в терапии, изученной на людях, обычно используются противовоспалительные препараты широкого спектра действия, которые часто используются при других заболеваниях.Кортикостероиды являются хорошим примером тех методов лечения, которые часто используются у пациентов с астмой и ХОБЛ, и были оценены в нескольких исследованиях с противоречивыми результатами. Некоторые из этих исследований указывают на возможную пагубную роль лечения кортикостероидами, и их следует избегать, если возможно, до тех пор, пока их эффект не будет лучше понят. Другими противовоспалительными препаратами широкого спектра действия, которые могут быть полезными, являются статины, N, -ацетилцистеин и ингибиторы ЦОГ-2.Однако в современной литературе нет достаточных данных, чтобы оправдать их использование. Более специфические методы лечения, которые были исследованы на животных моделях, включают блокирование цитокинов, таких как TNFα или IL1β, снижение окислительного стресса с помощью ингибиторов NADPH или использование ингибиторов рецепторов вторичных медиаторов воспаления, таких как PAFR или S1PR. Что касается последних примеров, нацеливание на рецепторы клеточной поверхности в иммунных клетках является привлекательным подходом, поскольку это облегчило бы доступность лекарства для клеток.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы приблизить эти методы лечения к клинике в контексте инфекции IAV, а также для идентификации новых иммуномодулирующих агентов.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим Энтони К. Фредерикса за любезное рецензирование рукописи.Мы также благодарим Национальные институты здравоохранения (контракт HHSN272201400008C и 5R01AI073450-07) за финансирование AF-S, а также рецензентов этой рукописи за полезные предложения.

Список литературы

3. CDC. Оценки смертей, связанных с сезонным гриппом — США, 1976-2007 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep (2010) 59 : 1057–62.

PubMed Аннотация | Google Scholar

6.Ван Керхове MD. Краткий обзор литературы по глобальной программе исследований ВОЗ по гриппу — риск высокопатогенного птичьего гриппа H5N1 для людей. Другие респирные вирусы гриппа (2013) 7 (Дополнение 2): 26–33. DOI: 10.1111 / irv.12077

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Short KR, Kroeze EJ, Fouchier RA, Kuiken T. Патогенез острого респираторного дистресс-синдрома, вызванного гриппом. Lancet Infect Dis (2014) 14 : 57–69. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (13) 70286-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Имаи Ю., Куба К., Нили Г.Г., Ягубиан-Малхами Р., Перкманн Т., Ван Лоо Г. и др. Идентификация окислительного стресса и передачи сигналов толл-подобного рецептора 4 как ключевого пути острого повреждения легких. Cell (2008) 133 : 235–49. DOI: 10.1016 / j.cell.2008.02.043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.Уипрасерткул М., Китфати Р., Путхаватана П., Кривонг Р., Конгчанагул А., Унгчусак К. и др. Апоптоз и патогенез вируса птичьего гриппа A (H5N1) у человека. Emerg Infect Dis (2007) 13 : 708–12. DOI: 10.3201 / eid1305.060572

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Джеймисон AM, Пашман Л., Ю С., Гамрад П., Гомер Р. Дж., Деккер Т. и др. Роль защиты тканей при летальной респираторной вирусно-бактериальной коинфекции. Наука (2013) 340 : 1230–4. DOI: 10.1126 / science.1233632

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Гулдинг Дж., Годли А., Векария С., Хилти М., Снелгроув Р., Хассел Т. Снижение порога активации клеток врожденного иммунитета легких изменяет восприимчивость к вторичной бактериальной суперинфекции. J Infect Dis (2011) 204 : 1086–94. DOI: 10.1093 / infdis / jir467

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Cohen M, Zhang XQ, Senaati HP, Chen HW, Varki NM, Schooley RT и др. Грипп A проникает в слизь хозяина, расщепляя сиаловые кислоты нейраминидазой. Вирол J (2013) 10 : 321. DOI: 10.1186 / 1743-422X-10-321

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Такеучи О., Акира С. Рецепторы распознавания образов и воспаление. Cell (2010) 140 : 805–20. DOI: 10.1016 / j.ячейка.2010.01.022

CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Потлише Дж., Менье И., Дэвис Б. К., Тинг Дж. П., Скамене Е., Фон Месслинг В. и др. IFN типа I запускает RIG-I / TLR3 / NLRP3-зависимую активацию инфламмасом в клетках, инфицированных вирусом гриппа А. PLoS Pathog (2013) 9 : e1003256. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1003256

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22.Аллен И.К., Скалл М.А., Мур С.Б., Холл Е.К., Макелвания-Текиппе Е., Таксман Д.И. и др. Инфламмасома NLRP3 опосредует in vivo врожденный иммунитет к вирусу гриппа A посредством распознавания вирусной РНК. Иммунитет (2009) 30 : 556–65. DOI: 10.1016 / j.immuni.2009.02.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Сеговия Дж., Саббах А., Мгбемена В., Цай С.Ю., Чанг Т.Х., Бертон М.Т. и др. Путь TLR2 / MyD88 / NF-kappaB, активные формы кислорода, отток калия активирует инфламмасому NLRP3 / ASC во время респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. PLoS One (2012) 7 : e29695. DOI: 10.1371 / journal.pone.0029695

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Кулькарни Р., Бехбуди С., Шариф С. Понимание роли толл-подобных рецепторов в модуляции Т-клеточных ответов. Cell Tissue Res (2011) 343 : 141–52. DOI: 10.1007 / s00441-010-1017-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Ван С.Ф., Хуанг Дж.С., Ли Ю.М., Лю С.Дж., Чан Ю.Дж., Чау Ю.П. и др. DC-SIGN опосредует инфицирование вирусом птичьего гриппа H5N1 цис- и транс-вирусом. Biochem Biophys Res Commun (2008) 373 : 561–6. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2008.06.078

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Лондриган С.Л., Турвилл С.Г., Тейт М.Д., Дэн Ю.М., Брукс А.Г., Ридинг П.С. N-связанное гликозилирование облегчает независимое от сиаловой кислоты прикрепление и проникновение вирусов гриппа A в клетки, экспрессирующие DC-SIGN или L-SIGN. J Virol (2011) 85 : 2990–3000. DOI: 10.1128 / JVI.01705-10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Braciale TJ, Sun J, Kim TS. Регулирование адаптивного иммунного ответа на респираторную вирусную инфекцию. Nat Rev Immunol (2012) 12 : 295–305. DOI: 10.1038 / nri3166

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Гонсалес С.Ф., Лукач-Корнек В., Кулиговски М.П., ​​Питчер Л.А., Дегн С.Е., Терли С.Дж. и др. Комплемент-зависимый транспорт антигена в фолликулы В-клеток. J Immunol (2010) 185 : 2659–64. DOI: 10.4049 / jimmunol.1000522

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Piwpankaew Y, Monteerarat Y, Suptawiwat O, Puthavathana P, Uipresertkul M, Auewarakul P. Распределение вирусной РНК, рецептора сиаловой кислоты и патология у пациентов с птичьим гриппом H5N1. APMIS (2010) 118 : 895–902. DOI: 10.1111 / j.1600-0463.2010.02676.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Shieh WJ, Blau DM, Denison AM, Deleon-Carnes M, Adem P, Bhatnagar J, et al. Пандемия гриппа A (h2N1) 2009 г .: патология и патогенез 100 смертельных случаев в США. Am J Pathol (2010) 177 : 166–75. DOI: 10.2353 / ajpath.2010.100115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Вайнхаймер В.К., Бехер А., Тонни М., Холланд Дж., Неппер Дж., Бауэр Т.Т. и др. Вирусы гриппа А нацелены на пневмоциты типа II в легких человека. J Infect Dis (2012) 206 : 1685–94. DOI: 10.1093 / infdis / jis455

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Рамос И., Фернандес-Сесма А. Врожденный иммунитет к вирусам гриппа H5N1 у людей. Вирусы (2012) 4 : 3363–88. DOI: 10.3390 / v4123363

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст |

Медицинская марихуана для лечения воспалений

Обновлено 13 апреля 2020 г. Медицинское содержание рассмотрено доктором Джозефом Росадо, доктором медицины, MBA, главным врачом

Люди наслаждались марихуаной и ценили ее в течение многих лет из-за ее опьяняющих свойств, но теперь они хвалят ее и за ее лечебные свойства.Несмотря на пристальное внимание, которое было сосредоточено на этом растении в течение многих лет, удивительные новые свойства травы продолжают возникать. Например, теперь люди признают ее за ее противовоспалительные свойства, что делает медицинскую марихуану от воспалений захватывающей альтернативой лечения.

Медицинская марихуана от воспаления

Когда белые кровяные тельца в вашем теле обнаруживают инородное вещество, такое как вирус, ваша иммунная система начинает работать, чтобы защитить ваше тело от дальнейших осложнений.Однако иногда ваша иммунная система вызывает воспалительную реакцию, даже если в организме нет посторонних угроз. В результате ваши собственные клетки атакуют ваше тело, часто вызывая воспаление, которое вы замечаете

Медицинская марихуана от воспалений эффективна при уменьшении боли, связанной с воспалением, и хронического воспаления благодаря двум основным каннабиноидам, CBD (каннабидиол) и THC (тетрагидроканнабинол).

Найдите врача Найдите аптеку

Как марихуана является эффективным средством от воспаления?

И CBD, и THC помогают уменьшить воспаление, связанное с несколькими заболеваниями.Однако бета-кариофиллен, еще одно соединение, обнаруженное в марихуане, влияет на ваш рецептор CB2. В ходе исследования в 2008 году исследователи проанализировали мышей с опухшими лапами. Исследователи дали мышам пероральные дозы бета-кариофиллена, которые привели к снижению воспаления на 70 процентов. Мыши, у которых не было рецепторов CB2, не показали никаких улучшений.

И CBD, и THC не только работают для лечения и предотвращения воспаления, но также демонстрируют эффективность в снижении как продукции, так и высвобождения провоспалительных цитокинов.Они также снижают активацию фактора транскрипции STAT 1, вызванного LPS, который способствует определенным воспалительным процессам. Поскольку исследователи обнаружили, что CBD наиболее эффективен в борьбе с воспалением, штаммы марихуаны, богатые CBD, могут быть полезны людям с сильным воспалением.

Какие симптомы воспаления можно лечить с помощью медицинской марихуаны?

CBD помогает поддерживать концентрацию эндогенных каннабиноидов, которые дают вашему организму способность предотвращать болезни и самоисцеление.

Эндоканнабиноиды помогают контролировать:

• Мышечный тонус
• Боль
• Аппетит
• Состояние настроения
• Воспаление

В марихуане содержится более 100 различных каннабиноидов, что дает ей способность к онемению и обезболиванию за счет нейромодуляции нисходящих и восходящих болевых путей, противовоспалительных и нейрозащитных механизмов.

Как получить медицинскую марихуану от воспаления

Не все штаты разрешают пациентам принимать медицинскую марихуану при воспалениях.Поговорите с лицензированным врачом по марихуане в вашем штате, чтобы узнать, имеете ли вы право. Врач ответит на ваши вопросы и поможет получить необходимое лечение.

Лучшие методы лечения марихуаной для лечения воспаления

В наши дни каннабис является отличной альтернативой лекарствам, отпускаемым по рецепту, которые могут иметь серьезные вызывающие привыкание свойства и побочные эффекты. Во многих случаях медицинский каннабис от воспаления также может обеспечить лучшее качество жизни, чем традиционные лекарства.

Методы применения каннабиса и лечения воспалений включают:

1. Вдыхание

Вапорайзеры — это последняя новинка для пациентов, которые хотят получить свою медицинскую марихуану путем ингаляции.

2. Устный

Фармакокинетика лекарственных трав при пероральном приеме отличается от фармакокинетики при вдыхании. При пероральном введении титрование доз несколько сложнее, и начало действия задерживается.Это также относительно недорогая и удобная система доставки марихуаны и лечения воспалений.

3. Трансдермальный

Каннабиноиды CBD и THC растворимы в спирте и жирах. Составы, содержащие каннабиноиды, попадают из пластыря на кожу и в кровоток.

4. Актуальные

Для местного применения используются лосьоны, масла, кремы и пластыри. Актуальные аппликации действуют особенно в области повреждения.Они долговечные, непсихоактивные, неинвазивные и простые в использовании.

5. Суппозитории

Если вам нужна помощь в тяжелых условиях, возможно, вам подойдут суппозитории. Хотя это необычный метод родоразрешения, он может оказаться полезным, если вы ищете терапию «в дороге». Заранее охладите лекарство. Этот метод быстр, долговечен и эффективен.

6. Сублингвально

Подъязычные бывают в виде настоек и эфирных масел.Они быстро и легко контролируют дозу. Они удобны и предпочтительны для детей.

Когда вы будете готовы начать терапию марихуаной от воспаления, при оценке поставщиков медицинской марихуаны вам следует принять во внимание некоторые факторы:

• Доступен выбор каннабиса
• Качество марихуаны
• Внимание к покупателям
• Цена травки
• Правила техники безопасности и гигиены труда
• Службы доставки и местонахождения
• Прозрачность

Лучшие штаммы марихуаны от воспаления

Медицинские штаммы каннабиса, богатые CBD, обращаются к пациентам, которые ищут обезболивающие, противовоспалительные и противоспазматические эффекты, связанные с воспалением.Предлагаемые ниже штаммы могут помочь в лечении воспалительных заболеваний и связанных с ними симптомов. Они также лечат симптомы, связанные с лечением таких заболеваний, как боль, воспаление, спазмы, депрессия, беспокойство и многое другое.

• Каннатонический (гибридный): Лечит депрессию, беспокойство, мигрень и воспаление.
• Avi-Dekel (гибрид): Лечит депрессию, потерю аппетита, усталость, колит, расстройства пищеварения, болезни сердца, диабет, ревматоидный артрит, воспаление и воспаление печени.
• Rafael (Sativa): Лечит хроническую боль, беспокойство, болезнь Крона, колит, артрит и воспаление.
• God Bud (Indica): Лечит депрессию, стресс, воспаление, боль и бессонницу.
• Purple Urkle (Indica): Лечит бессонницу, боль, воспаление и депрессию.
• Большая белая акула (Sativa): Снимает боль, воспаление, стресс, мигрень и тошноту.
• ACDC (Sativa): Лечит воспаления, невропатию, опухоли, тремор, тошноту и судороги.
• Паутина Шарлотты (Sativa): Снимает боль, мышечные спазмы, тремор и судороги.

Это лишь краткий список доступных штаммов. Существуют тысячи сортов каннабиса, и постоянно создаются новые. Поработайте со своим помощником в диспансере и поэкспериментируйте, чтобы найти сорт, который лучше всего подходит вам. Знайте, что каждый сорт действует на каждого человека по-своему.

Побочные эффекты марихуаны при воспалении

По сравнению с другими способами лечения воспаления и потенциальных побочных эффектов традиционных противовоспалительных препаратов, марихуана является безопасной и естественной альтернативой с небольшим риском.Хотя марихуана может оказывать различное воздействие на организм, побочные эффекты обычно незначительны и проходят, когда вы не употребляете каннабис.

Некоторые из распространенных побочных эффектов марихуаны включают:

• Высокие ощущения : Марихуана может вызвать у потребителей «приподнятое» чувство, особенно при использовании сортов с высоким содержанием ТГК. Многим людям нравится это чувство эйфории, но важно знать и спланировать тот факт, что этот кайф может мешать определенным действиям, таким как вождение автомобиля или работа.
• Сонливость : Когда вы используете марихуану для лечения воспалений или других симптомов, вы можете почувствовать сонливость. Это ощущение может мешать многим дневным занятиям. Тем не менее, это может быть преимуществом в ночное время, когда вы пытаетесь заснуть. Вы можете запросить сорт с преобладанием сативы, когда знаете, что вам нужно сохранять бдительность.
• Повышенный аппетит : Некоторые пациенты, употребляющие медицинскую марихуану, сообщают об увеличении аппетита.Это может быть как положительный, так и отрицательный побочный эффект, в зависимости от человека. Это часто бывает положительным побочным эффектом, если у пациента обычно низкий аппетит или ему необходимо набрать вес по медицинским показаниям.

Воспаление может вызвать значительный дискомфорт и осложнения. Многие пациенты считают, что различные потенциальные побочные эффекты медицинской марихуаны оправдывают себя при лечении воспаления. Марихуана — доступный и естественный вариант по сравнению с традиционными противовоспалительными препаратами и другими формами лечения.

Дополнительная информация о марихуане и воспалении

Следующая статистика для конкретных хронических воспалительных заболеваний показывает:

• По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), около 66 процентов взрослых борются с ожирением.
• Исследование Медицинской школы Университета Джона Хопкинса пришло к выводу, что к 2048 году все взрослые люди в США будут страдать ожирением или избыточным весом, если мы будем продолжать работу с нынешними темпами.
• Согласно статистике за 2008 год, почти 8 процентов населения (24 миллиона американцев) страдают диабетом.

Кроме того, одно исследование с участием 276 здоровых участников показало, что длительных стрессовых ситуаций способствуют неспособности иммунных клеток реагировать на гормональные сигналы, которые обычно регулируют воспаление.

Как показывают цифры, воспаление является серьезной проблемой для значительного количества людей. Медицинская марихуана оказалась эффективным средством лечения симптомов воспаления, и более глубокое понимание того, что такое воспаление, может показать нам, почему марихуана является таким отличным вариантом лечения.

Что такое воспаление?

Воспаление — это реакция человеческого организма на инфекцию или травму. Воспаление часто способствует заживлению ран, но оно также играет роль в различных хронических заболеваниях. В широком смысле воспаление — это способ организма сигнализировать иммунной системе о том, что ей необходимо лечить поврежденные клетки или защищаться от чужеродных захватчиков, таких как бактерии и другие инфекции. Однако воспаление может влиять на организм по-разному.

Виды воспалений

Острое воспаление и хроническое воспаление — два основных типа воспаления.

1. Острый

Острое воспаление возникает после царапины или пореза на коже. Это также может произойти с:

• Растяжение голеностопного сустава
• Инфицированный вросший ноготь
• Боль в горле
• Острый бронхит
• Аппендицит
• Тонзиллит

Острое воспаление является кратковременным, его последствия проходят через несколько дней. Вы можете воспринимать острое воспаление как «хорошее», поскольку это попытка вашего тела исцелить себя после травмы.Это способ вашего тела реагировать на проблему, о которой вы иначе бы не подозревали.

2. Хроническая токсичность

Хроническое воспаление является длительным и протекает в условиях «износа». Вы можете найти его при следующих аутоиммунных заболеваниях:

• Ревматоидный артрит
• Волчанка
• Астма
• Болезнь Крона
• Воспалительное заболевание кишечника
• И более

Факторы окружающей среды или привычки также могут привести к хроническому воспалению, например:

• Плохое питание
• курение
• Напряжение
• Ожирение
• Воздействие загрязнения
• Плохое состояние полости рта

Что вызывает воспаление?

Воспаление возникает, когда химические вещества и белые кровяные тельца в вашем теле защищают вас от посторонних веществ, таких как вирусы, бактерии и инфекции.

Однако при некоторых заболеваниях ваша иммунная система неправильно вызывает воспалительную реакцию, когда отсутствуют посторонние вещества, с которыми можно было бы бороться. Эти расстройства известны как аутоиммунные заболевания. Они возникают, когда ваша обычно защитная иммунная система вызывает повреждение своих тканей. Затем ваше тело реагирует так, как если бы здоровые ткани были каким-то образом аномальными или инфицированными.

Хорошим примером могут служить некоторые типы артрита, возникающие в результате неправильно направленного воспаления. Некоторые типы артрита, связанные с воспалением, включают:

• Подагрический артрит
• Ревматоидный артрит
• Полимиалгия ревматический артрит
• Плечевой бурсит или тендинит

Различные причины воспаления включают следующие наиболее распространенные причины:

• Посторонние предметы, такие как шипы или осколки, царапины или другие внешние повреждения
• Микробы, такие как вирусы, грибки или бактерии
• Воздействие радиации или химических веществ

Состояния или заболевания, вызывающие воспаление, как правило, имеют в конце названия «-ит», например:

• Бронхит : Воспаление бронхов
• Цистит : Воспаление мочевого пузыря
• Дерматит : Воспаление кожи
• Средний отит : Инфекция среднего уха

Это лишь несколько примеров из множества возможных причин воспаления.

История воспаления

В далеком прошлом врачи начали разработку большей части терминологии, которую мы все еще используем сегодня для классификации видимых признаков воспаления.

В течение 18-19 веков подробные и тщательные микроскопические и морфологические исследования заложили основу для понимания исследователями физического воспалительного процесса сегодня. Поскольку в то время исследователи были ограничены в инструментах, которые у них были для изучения причинно-следственных связей, им оставалось только воображение, чтобы предоставить недостающую информацию между явлениями, которые они внимательно изучили.

Римский писатель, живший между 30 г. до н. Э. и 45 г. н.э., Авл Цельс, описал основных четырех признаков воспаления как:

• Вздутие
• Покраснение
• Боль
• Тепло

В 20 веке врачи и исследователи быстро продвинулись в понимании основных механизмов и природы воспалительных реакций микрососудов.

В последние годы исследователи иммунологии и молекулярной биологии внесли существенные дополнения в арсенал понимания воспалительного процесса.

Симптомы и побочные эффекты воспаления

Симптомы воспаления включают:

• Боль в суставах
• Покраснение
• Жесткость сустава
• Припухшие суставы, иногда теплые на ощупь
• Утрата функции суставов

В большинстве случаев проявляются лишь некоторые из этих симптомов.

Иногда воспаление также проявляется симптомами гриппа, такими как:

• Охлаждение
• Лихорадка
• Головные боли
• Потеря энергии или усталость
• Жесткость мышц
• Потеря аппетита

Есть также психические эффекты, связанные с воспалением.

Психические эффекты

Тревога и депрессия связаны с изменениями в химических веществах в вашем мозгу, известных как нейротрансмиттеры. Эти нейротрансмиттеры включают дофамин, серотонин и норадреналин. Антидепрессанты часто могут изменять уровень нейротрансмиттеров в вашем мозгу. Воспаление является важной причиной низкого уровня нейротрансмиттеров, особенно серотонина.

Хроническое воспаление вызывает психические заболевания по-разному. Исследования в основном сосредоточены на цитокинах — белках иммунной системы, которые запускают и организуют воспалительную атаку на бактериальных или вирусных захватчиков.Цитокины также являются основными возбудителями «болезненного поведения», такого как усталость, потеря аппетита, депрессия и нарушения сна, связанные с хроническим воспалением.

Исследователи также провели исследования, изучавшие этот процесс. Новое исследование показывает, что воспаление тела может вызывать беспокойство, депрессию и другие проблемы с психическим здоровьем, такие как обсессивно-компульсивное расстройство и шизофрения.

Связь между депрессивным настроением и активацией иммунной системы поможет объяснить отчеты многих наблюдательных исследований.Эти исследования показали, что депрессия чаще встречается у пациентов с состояниями, связанными с хроническим воспалением, такими как ревматоидный артрит, диабет 2 типа и ишемическая болезнь сердца.

Многочисленные исследования связывают депрессию и воспаление, два из которых включали исследования в 2010 г., и , 2012 г., , в которых вместе рассматривались данные, полученные из 53 исследований и нескольких патологоанатомических исследований. Обширные исследования подтверждают связь между психиатрическими симптомами и воспалительной и аутоиммунной активностью мозга.

Однако исследователи продолжают изучать, как чрезвычайно агрессивная иммунная активность, инфекции и другие причины воспаления могут способствовать психическим заболеваниям, таким как депрессия. Они также выясняют, не вызвана ли депрессия причиной воспаления.

Современные методы лечения воспалений и их побочных эффектов

Несколько возможных методов лечения воспалительных заболеваний включают лекарства, хирургическое вмешательство, упражнения и диету. Вид воспалительной терапии, которую может назначить ваш врач, зависит от вашего возраста, типа заболевания, вашего общего состояния здоровья, принимаемых лекарств, тяжести ваших симптомов и вашей истории болезни.

Цели лечения:

• Измените или избегайте занятий, которые вызывают или усугубляют боль.
• Примите анальгетики и противовоспалительные препараты для облегчения боли.
• При необходимости используйте шины, скобы или трости, чтобы уменьшить нагрузку на суставы.
• Примите участие в физиотерапии для поддержания мышечной силы.
• Подобрать лекарства для лечения воспалительного заболевания.

1. Лекарства

Существует множество лекарств, которые помогают уменьшить воспаление и отек, боль в суставах и минимизировать или предотвратить прогрессирование воспалительного заболевания.Некоторые лекарства могут включать:

• Кортикостероиды, такие как преднизон
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен, аспирин и напроксен
• Противомалярийные препараты, такие как гидроксихлорохин

Побочные эффекты противовоспалительных препаратов могут включать:

• Язва желудка
• Изжога и боли в животе
• Головокружение и головные боли
• Аллергические реакции, такие как хрипы, сыпь и отек горла
• Звон в ушах
• Высокое кровяное давление
• Проблемы с почками или печенью

2. Упражнение

Исследования, как клинические, так и эпидемиологические, показывают, что вы можете уменьшить маркеры воспаления с помощью длительных упражнений в долгосрочной перспективе.Например:

3. Диета

Хотя хроническое воспаление неизлечимо, так как это изнашивающееся состояние, его вызывают различные факторы, и есть способы избежать его. Один из методов профилактики — употребление правильной пищи.

Некоторые продукты и напитки обладают противовоспалительным действием. Выбрав правильную пищу, вы уменьшите свои шансы на болезнь. Однако, если вы постоянно выбираете неправильное меню, вы можете ускорить воспалительный процесс.

Определенные продукты, которые могут помочь вам в борьбе с воспалением, включают:

• Оливковое масло
• Помидоры
• Орехи, особенно грецкие и миндаль
• Зеленые листовые овощи, такие как капуста, капуста и шпинат
• Фрукты, такие как черника, апельсины, клубника и вишня
• Жирная рыба, особенно скумбрия, лосось, сардины и тунец

Другие продукты и напитки могут снизить риск или полностью предотвратить воспаление.Яблоки, черника и листовая зелень содержат защитные соединения, поскольку содержат много полифенолов и антиоксидантов.

Исследования показали, что орехи уменьшают маркеры воспаления и снижают риск диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Пейте и свой кофе. Ява содержит противовоспалительные соединения и полифенолы, защищающие от воспалений.

Лечить воспаление медицинской марихуаной

Несмотря на то, что существует множество возможных форм облегчения воспаления, пациенты часто используют медицинскую марихуану для лечения воспаления, поскольку она обеспечивает более быстрое облегчение боли, чем изменение диеты и физические упражнения в одиночку.Хотя эти изменения образа жизни, безусловно, поощряются наряду с лечением, пациентам может быть трудно справляться с повседневными задачами, когда изменения образа жизни оказываются недостаточными для облегчения определенных повседневных болей.

Когда это происходит, пациенты без медицинской марихуаны могут принимать лекарства, такие как преднизон или ибупрофен, для достижения их противовоспалительного и болеутоляющего действия. Однако эти лекарства часто не рекомендуется принимать в течение длительного времени, и они могут вызвать множество возможных негативных побочных эффектов.

Медицинская марихуана — это полностью натуральная альтернатива традиционным обезболивающим. Он служит отличным дополнением к здоровому питанию и образу жизни, и было показано, что в сочетании эти методы дают исключительные результаты для многих пациентов, страдающих воспалениями.

Наш медицинский диспансер каннабиса Список включает диспансеры по всей стране и включает всю необходимую информацию, включая местоположение, часы работы, информацию о доставке, отзывы и многое другое.Вы также можете найти врача по марихуане в вашем районе сегодня, чтобы найти знающего и проверенного врача, который соблюдает законы штата и может работать с вами над лекарством от каннабиса и воспалений.

Найдите врача Найдите аптеку

Ресурсов:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53379/
2. http://www.